Óleos essenciais como potencial remédio neuroprotetor para doenças neurodegenerativas relacionadas à idade: uma revisãoⅡ

4. Discussão

Os OEs contêm a essência de diferentes aromas e as propriedades de suas plantas de origem. Esses óleos voláteis exibem várias atividades biológicas [154]. Eles são usados ​​principalmente nas indústrias de bebidas, frutas, cosméticos e fragrâncias [155]. Os OEs derivados do processo de destilação a vapor são utilizados principalmente em atividades farmacológicas e produtos alimentícios, enquanto os extratos de solventes lipofílicos são utilizados na indústria de fragrâncias [156]. Vários OEs são bem conhecidos por seu uso em fragrâncias e sabores há centenas de anos. O uso de EO na indústria de fragrâncias se deve principalmente ao seu odor atraente. Os amplos benefícios oferecidos pelas OEs significam a demanda contínua que está aumentando constantemente.

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4.1. A fonte de EOs

Como mencionado anteriormente, os OEs podem ser extraídos e obtidos de várias partes das plantas. O óleo essencial de cravo derivado dos botões de flores aromáticas da árvore Syzygium aromaticum com origem em Maluku, na Indonésia, contém o aroma poderoso usado em alimentos condimentados [154,155]. O óleo de Eucalyptus globulus é semelhante à menta, com propriedades como descongestionante, analgésico, agente antimicrobiano, imunoestimulante, gripe e tratamento de resfriado/tosse, bem como para clareza mental na aromaterapia [157,158]. Um dos OE mais influentes é o da Lavandula angustifolia, também conhecida como lavanda inglesa. O óleo de lavanda possui fortes propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antibacterianas e antimicrobianas e pode ser usado para tratar várias doenças de pele (por exemplo, eczema, micose, acne), melhorar o sistema digestivo, minimizar o inchaço muscular dolorido e, além disso, aliviar a dor [157,158]. Citrus limon OEs são usados ​​como agentes antimicrobianos e antifúngicos, analgésicos ajudam na perda de peso e para reduzir náuseas extremas, bem como para uso como sabonetes, shampoo para cabelos, lustra-móveis e purificadores [157,158].

Os óleos essenciais de orégano (Origanum vulgare) são frequentemente usados ​​para cuidados com a pele, problemas menstruais, problemas estomacais e para controlar gripes e resfriados [157,158]. O óleo essencial de alecrim é originário do arbusto perene Rosmarinus officinalis com características de um odor amadeirado, herbal e balsâmico, semelhante à cânfora. O uso do óleo de alecrim varia de vários tratamentos para cuidados com a pele, caspa e saúde do couro cabeludo, bem como para prevenção de resfriados e fortalecimento do sistema imunológico [157,158]. O OE de Mentha piperita é chamado de óleo de hortelã-pimenta, que é usado principalmente na prevenção de gripes e resfriados, reduz os sintomas de dor de cabeça e também no alívio de dores musculares e articulares [157,158]. Além do uso geral de OEs, seus amplos benefícios também foram notados e relatados em relevância para distúrbios neurodegenerativos relacionados à idade. Com base nos estudos disponíveis, os óleos essenciais têm sido propostos como uma abordagem preventiva e de tratamento eficaz para distúrbios antienvelhecimento e neurodegenerativos. Assim, procuramos descrever e destacar os vários OEs e a eficácia de seus componentes em relação às quatro doenças neurodegenerativas comuns (DA, DP, DH e ELA), conforme mencionado acima.

Os diferentes parâmetros que são comumente usados ​​para a avaliação de cada doença são explicados de acordo. Com base na Tabela 1, um total de sessenta e nove tipos de OEs de diferentes gêneros de plantas foram avaliados quanto à eficácia contra doenças neurodegenerativas entre os estudos realizados entre 2010 e 2020. Sobre toda a literatura compilada, observamos que os resultados do IC50 foram apresentados em diversos formatos, em particular às unidades de medida. Entre as unidades relatadas estão mg equivalentes de ácido gálico/g [64,76], a porcentagem [65,74], mg/mL ou mg/L [26,67,68,73,75], µm [69] , e µg/mL [18,70–72]. Essa diversidade, no entanto, foi considerada problemática porque a comparação direta entre estudos com diferentes unidades de medida não é possível sem conversão.

4.2. Major Comcomponente de EOs

As estruturas químicas de vários componentes principais comumente encontrados em OEs que foram relatados como tendo propriedades antineurodegenerativas são apresentadas na Figura 3. Com base em nossa análise, 1,8-o cineol foi identificado como um dos principais componentes encontrados em vários tipos de OE. O composto 1,8-cineol é um monoterpeno saturado que pode ser originário de várias espécies de plantas (por exemplo, Eucalyptus, Rosmarinus e Salvia), com folhas de eucalipto reconhecidas como a principal fonte [159]. Às vezes chamado de eucaliptol devido à sua fonte natural, 1,8-o cineol não deve ser confundido com óleo de eucalipto, uma combinação de muitos outros componentes [160]. Devido ao seu excelente aroma e sabor, 1,8-o cineol é usado principalmente em frutas, fragrâncias e cosméticos.

Além disso, o monoterpeno 1,8-cineol puro é usado como um remédio alternativo para sinusite para infecções do trato respiratório, como resfriado comum ou bronquite [161]. Foi indicado como um dos sequestradores de radicais livres mais potentes que podem influenciar a atividade anticolinesterásica com base em um estudo relatado por El Euch e colegas [88] A atividade antioxidante foi medida usando o radical livre 1,1-difenil{{6 }}teste picrilhidrazil (DPPH). A concentração de óleo essencial fornecendo 50% de inibição (IC50) da concentração inicial de DPPH foi calculada usando a relação linear entre a concentração do composto e a porcentagem de inibição de DPPH. O ácido ascórbico foi utilizado como padrão. No estudo de Abuhamdah et al. [66], OE extraído das folhas de Aloysia citrodora Palau mostrou atividade neuroprotetora, e uma maior presença de 1,8-cineol foi relatada (23,66 por cento).

Em outro estudo realizado por Cutillas e sua equipe [97] sobre EO de Thymus masti china L., foi afirmado que entre todos os quatro compostos (-pineno, -pineno, limoneno e 1,8-cineol), 1 ,8-cineol foi o melhor inibidor de AChE com um IC50 de 35,2 ± 1,5 µg/mL. Eles testaram a atividade antioxidante usando cinco métodos diferentes, como o ensaio da capacidade de absorção de radicais de oxigênio (ORAC), o 2,20 -azino-bis (3-etilbenzotiazolina-6-ácido sulfônico) (ABTS) método antioxidante, o método 2,2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH), o método de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e o método de poder quelante (ChP). Todos os métodos registraram que 1,8-cineol era um dos compostos com maior capacidade antioxidante. Esse achado foi semelhante a vários outros tipos de pesquisa, que sugeriram a eficácia de 1,8-cineol como o agente anticolinesterásico dominante de OEs de diferentes fontes [8,21,25,152].

4.3. Atividade da colinesterase em OEs

O critério mais comumente utilizado na determinação da DA está relacionado à atividade anticolinesterásica. As colinesterases (ChEs) são hidrolases de éster carboxílico especializadas que catalisam a hidrólise de ésteres de colina. Dois tipos de atividade de ChE foram identificados no sangue e tecidos de mamíferos, que se distinguem de acordo com sua especificidade de substrato e sensibilidade a inibidores seletivos. A primeira é a acetilcolinesterase (AChE), que é sistematicamente conhecida como acetilcolina acetilhidrolase [172]. A segunda é a butirilcolinesterase (BChE), que é sistematicamente referida como acetilcolina acil hidrolase [173-176]. O substrato preferencial para AChE é acetilcolina (ACh), enquanto butirilcolina (BCh) e propionilcolina (PCh) são ideais para BChE [175-177]. A atividade da AChE é conhecida por ser inibida por vários compostos, com toxinas e drogas como os principais inibidores [178].

A atividade da AChE é usada para verificar os efeitos do tratamento, especialmente na DA [177]. Ambos AChE e BChE possuem locais ativos no fundo de desfiladeiros de 20 Å de profundidade com 50% de sequência de aminoácidos idêntica, enquanto a entrada do desfiladeiro localiza-se no local periférico [179]. O sítio ativo para ambas as enzimas compreende uma tríade catalítica, bolso de ligação acil e sítio de ligação de colina [180]. Um total de 14 aminoácidos aromáticos são encontrados no sítio ativo da AChE, enquanto seis deles são substituídos por aminoácidos alifáticos para BChE [181]. Os processos de ligação e hidrólise de ligantes volumosos são restritos na AChE devido à presença de resíduos de fenilalanina no bolso de ligação acil. Em contraste, esses resíduos são substituídos por dois aminoácidos flexíveis que são seletivos para BChE e permitem a ligação de ligantes mais volumosos [182]. Os diferentes mecanismos envolvidos na relevância para o local de desfiladeiro ativo específico para cada enzima foram investigados por meio de modelagem molecular, triagem virtual baseada em estrutura ou mesmo estudos cristalográficos [181-184].

Geralmente, o ensaio de Ellman tradicional é usado com algumas modificações, aplicado para a determinação de atividades anticolinesterásicas [185,186]. Esta técnica é um método simples, preciso e rápido de medir a atividade da ChE, que se baseia na reação entre a tiocolina com o grupo sulfidrila de um cromogênio como o 5,50 -ditiobis-(2-ácido nitrobenzóico ) (DTNB ou reagente de Ellman). A mudança de elétrons para átomos de enxofre produz uma substância amarela chamada 5-tio-2-ácido nitrobenzóico (TNB), que é medido monitorando a absorbância a 410 nm [187–190]. O DTNB é um composto solúvel em água e é útil por sua reação rápida com tiocolina e efeitos colaterais menores em pH neutro [185,187-191]. Essa técnica, no entanto, também está sujeita a certas limitações; restringe-se a testar antídotos contra inibidores organofosforados da AChE ou medir a atividade da AChE em amostras desses indivíduos tratados [190]. Além do ensaio de Ellman, outro método que também pode ser usado para medir as atividades da ChE é o método eletrométrico de Michel [192]. Esta técnica é aplicada com base nas mudanças de pH que surgem da síntese de H+ via hidrólise da colinesterase [175,176,193].

4.4. ExDepósitos de Placa Tracelular

Depósitos de placas extracelulares do peptídeo A e emaranhados neurofibrilares em forma de chama da proteína de ligação aos microtúbulos tau são as duas patologias características necessárias para pacientes com DA. As formas familiares de início precoce da DA estão associadas a mutações na proteína precursora de A (APP) ou na presenilina-1 (PS1) ou presenilina-2 (PS2). As vias de geração de peptídeos sintetizam a -secretase com PS1 ou PS2 como a subunidade catalítica. A APP é clivada sequencialmente, onde a -secretase primeiro cliva a APP para liberar um grande derivado secretado, sAPP , seguido pela -secretase que cliva um fragmento de 99 aminoácidos (CTF ) para gerar A . O processo de clivagem da -secretase pode ser impreciso, levando à heterogeneidade C-terminal da população de peptídeos resultante que gera numerosas espécies A, com A 1—40 da maior abundância seguida por A 42. As formas ligeiramente mais longas de A , particularmente A 1–42, são as principais espécies depositadas no cérebro que são mais hidrofóbicas e fibrilogênicas [193].

Dado o seu papel vital na síntese de A, tanto - quanto -secretase são considerados componentes-chave em desenvolvimentos farmacêuticos anti-AD [193,194]. Os testes de patologia normais referem-se à densidade nas regiões cerebrais afetadas de placas amiloides neuríticas e emaranhados neurofibrilares de proteína tau. O diagnóstico de DA envolve a presença de grandes porções de placas neuríticas, consistindo de A altamente insolúvel no parênquima cerebral. Há também depósitos de proteína tau, embora ocorram entre os distúrbios neurodegenerativos menos comuns, especialmente na ausência de placas neuríticas. Existem algumas características morfológicas distintas dos emaranhados neurofibrilares em várias doenças e podem exibir uma composição distinta de isoformas de tau que variam da DA [195].

Não são apenas os humanos que têm beta amilóide; primatas não humanos (NHPs) têm as mesmas sequências A que os humanos, uma sequência APP quase idêntica, e eles se sobrepõem com vias bioquímicas humanas relacionadas em muitos aspectos, porém surpreendentemente com o envelhecimento, eles desenvolvem relativamente poucas neuropatologias semelhantes à DA. Caninos idosos também desenvolvem deposição amiloide severa; os caninos tendem a demonstrar extensa deposição de amiloide a partir dos dez anos de idade, ao contrário dos NHPs idosos, onde pode levar várias décadas [196]. A deposição de amiloide em caninos também está inter-relacionada com a disfunção cognitiva relacionada à idade [197], embora pouca perda neuronal seja detectada. Devido a uma má compreensão da DA e da complexidade do cérebro humano, deduziu-se que não existe um modelo animal natural da doença [198]. Nos últimos 25 anos, modelos farmacológicos e genéticos da DA, bem como várias espécies animais (primatas, cães, roedores, etc.), têm sido usados ​​em atividades de pesquisa da DA [199,200]. O ressurgimento do interesse em ratos como modelo animal apropriado para DA levou ao uso de vários tipos de modelos de ratos. Na prática atual, camundongos transgênicos têm sido extensivamente usados ​​em estudos sobre DA. Em quaisquer modelos selecionados, todos precisam da introdução de alguma mutação combinada de AD familiar em APP ou PS1, ou mesmo em ambos [200].