Ertugliflozina, renoproteção e potencial confusão por perda muscular. Resposta a Groothof D, Post A, Gans ROB et Al [carta]

Abreviações

DRCDoença renal crônica

IC Insuficiência cardíaca

SGLT2 Cotransportador Sódio-Glicose 2

Avaliação VERTIS CV da eficácia da ERTugliflozina e resultados cardiovasculares de segurança

ERVA ORGÂNICA PARA FUNÇÃO RENAL

Ao Editor: Gostaríamos de agradecer a Groothof et al pela sua carta atenciosa sobre a relação entre massa muscular e proteção renal, especialmente alterações naTFGeao longo do tempo com o uso de inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) [1]. Como indicam os autores, os inibidores do SGLT2, incluindo a ertugliflozina, induzem uma perda de peso corporal de aproximadamente 2–3 kg na maioria dos ensaios em pessoas comdiabetes tipo 2melito comfunção renal preservada. Na sua carta, Groothof et al levantam a hipótese de que esta redução de peso corporal é, pelo menos em parte, explicada por uma “perda substancial de massa muscular”, e que isto pode imitar parcialmente a protecção renal, mediando um declínio na creatinina sérica através da diminuição da produção de creatinina. . Nesse cenário, a proteção renal é, em parte, um epifenômeno bioquímico relacionado à diminuição da produção de creatinina, e não à preservação da função renal e da depuração de solutos.

Uma consideração importante contra a hipótese avançada por Groothof et al é apadrão de função renalmudança em comparação com a mudança do peso corporal ao longo do tempo após o uso do inibidor de SGLT2. Os inibidores do SGLT2 induzem um efeito hemodinâmico agudo inicial, caracterizado por uma queda na TFGe, que normalmente é máxima em 4–8 semanas, seguida por um retorno aos valores basais em 12–16 semanas [2]. A perda de peso corporal com inibidores do SGLT2 é bastante rápida, com efeitos máximos observados nas primeiras 4–8 semanas, que depois persistem ao longo do tempo; essas mudanças iniciais são, em grande parte, explicadas pela redução do volume de água corporal [3]. Consequentemente, a sequência temporal da TFGe e as alterações do peso corporal são dissíncronas e, portanto, é improvável que estejam fisiologicamente relacionadas.

Uma consideração importante contra a hipótese avançada por Groothof et al é o padrão de alteração da função renal em comparação com a alteração do peso corporal ao longo do tempo após o uso do inibidor de SGLT2. Os inibidores do SGLT2 induzem um efeito hemodinâmico agudo inicial, caracterizado por uma queda na TFGe, que normalmente é máxima em 4–8 semanas, seguida por um retorno aos valores basais em 12–16 semanas [2]. A perda de peso corporal com inibidores do SGLT2 é bastante rápida, com efeitos máximos observados nas primeiras 4–8 semanas, que depois persistem ao longo do tempo; essas mudanças iniciais são, em grande parte, explicadas pela redução do volume de água corporal [3]. Consequentemente, a sequência temporal da TFGe e as alterações do peso corporal são dissíncronas e, portanto, é improvável que estejam fisiologicamente relacionadas.

Além desta dissociação cronológica, os dados existentes não mostraram uma mudança consistente na massa muscular em resposta à inibição do SGLT2 em qualquer direção. Na verdade, em quatro [4–7] dos seis ensaios [4–9] com dapagliflozina (que é farmacologicamente semelhante à ertugliflozina) citados pelos autores, não houve efeito nas medidas de massa magra [10], enquanto um ensaio recente com comparador ativo (glibenclamida) mostrou um aumento na proporção de massa corporal magra: total com o uso de dapagliflozina [11]. Além dos efeitos direcionais inconsistentes nas medidas de massa corporal magra, também gostaríamos de enfatizar que, mesmo que ocorressem alterações na massa corporal magra, esta variável é composta por vários fatores, incluindo conteúdo muscular e hídrico. Assim, no cenário improvável de que a massa magra tenha sido afetada pelas quantidades sugeridas em vários ensaios [10], pelo menos 50% de uma perda de massa magra geralmente<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Um terceiro conjunto de observações que torna improvável que as alterações no peso corporal (como substituto da massa muscular) e a proteção renal estejam relacionadas vem de outras coortes de ensaios [13–15]. Sabemos agora, através de ensaios específicos em pacientes com doença renal, que os inibidores do SGLT2 reduzem substancialmente o risco de progressão da doença renal crônica (DRC), mesmo em pacientes com níveis basais de TFGe tão baixos quanto 25 ml min-1 [1,73 m]-2, incluindo aqueles sem diabetes tipo 2 [13, 14]. É importante ressaltar que em pacientes sem diabetes e naqueles com TFGe<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Em relação ao ponto dos autores de que a “perda muscular relacionada com a terapia” pode ocultar a necessidade de iniciar a diálise, as alterações no peso corporal e na massa muscular relacionada, se presentes, ocorreriam muito cedo após o início da terapia com inibidores do SGLT2, e há nenhuma indicação de que o peso corporal atue como um substituto para mudanças na massa muscular ao longo do tempo durante ensaios com duração de 3 a 4 anos [17]. Especificamente, a perda de peso corporal estabiliza logo após o início da terapia com inibidor de SGLT2 e não continua a diminuir com o tratamento crônico [17]. Consequentemente, a perda anterior de peso corporal que não seja progressiva não altera as tendências da TFGe e, portanto, não teria impacto na tomada de decisão relacionada ao início da diálise

Além disso, a decisão de iniciar a diálise não é tomada com base apenas em fatores bioquímicos (ou seja, TFGe) e seria tomada em conjunto com outros parâmetros clínicos, como níveis de eletrólitos e sinais e/ou sintomas de sobrecarga de volume [19]. Portanto, a sugestão do autor de que os inibidores do SGLT2 podem atrasar o início da diálise ao atenuar a hipervolemia é plausível, uma vez que estas terapias reduzem o risco de hospitalização por IC em todos os ensaios, incluindo VERTIS CV [17], e evitar a hipervolemia pode ser um benefício adicional em prática de nefrologia. Outros métodos para melhorar as características operacionais das equações da TFGe (incluindo aqueles que utilizam cistatina C) são bem-vindos para melhor identificar a DRC e decidir sobre o seu manejo, embora os dados existentes tenham mostrado que os efeitos dos inibidores do SGLT2 na função renal são consistentes, independentemente da depuração método usado [20–22].

Agradecimentos Os autores gostariam de agradecer aos participantes, suas famílias e todos os investigadores envolvidos no estudo VERTIS CV; a lista de investigadores pode ser encontrada na publicação primária [11]. A redação médica e/ou assistência editorial foi fornecida por M. Hammad e I. Norton, ambos da Scion (Londres, Reino Unido). Esta assistência foi financiada pela Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, EUA) e Pfizer Inc. Disponibilidade de dados A política de compartilhamento de dados, incluindo restrições, da Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, EUA), está disponível em http://engagezone.msd.com/ ds_ documentação.php. Solicitações de acesso aos dados do estudo clínico podem ser enviadas através do site EngageZone ou por e-mail para: dataaccess@merck.com. Financiamento A redação médica e/ou assistência editorial para esta carta foi patrocinada pela Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA) e Pfizer Inc. . O estudo VERTIS CV foi financiado pela Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA), em colaboração com a Pfizer Inc. e interpretação dos dados, bem como verificação dos dados das informações fornecidas no manuscrito.

Relações e atividades dos autores DZIC recebeu honorários de consultoria ou honorários de palestras, ou ambos, da Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc ., Prometic e Sanofi, e recebeu fundos operacionais da Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk e Merck & Co., Inc., Prometic e Sanofi, e recebeu fundos operacionais da Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca e Merck & Co., Inc. BC recebeu honorários pelas seguintes atividades: conselhos consultivos da AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc. , EUA), Novo Nordisk, Sanofi e Servier; e gabinete de palestrantes da AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA), Novo Nordisk, Sanofi e Takeda. FC recebeu honorários da Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk e Pfizer, bem como bolsas de pesquisa do Conselho Sueco de Pesquisa, Fundação Sueca Heart & Lung e King Fundação Gustav V e Rainha Vitória. SD-J liderou ensaios clínicos para AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. e Boehringer Ingelheim, recebeu honorários da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc., e Sanofi, e detém participações acionárias na Jana Care, e Aerami Therapeutics. DKM desempenhou funções de liderança em ensaios clínicos para AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk e Sanofi USA, e recebeu honorários de consultoria da AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune e Sanofi. RP recebeu os seguintes honorários (direcionados à sua instituição): honorários de palestrante da Novo Nordisk; honorários de consultoria da Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. e Sun Pharmaceutical Industries; e doações da Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA e Sanofi. WJS recebeu honorários por ser membro do conselho consultivo de ertugliflozina da Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA). RF é funcionário e acionista da Pfizer Inc. MM é funcionário da MSD UK e pode possuir ações e/ou opções de ações da Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA). AP é funcionário da Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA), e pode possuir ações e/ou opções de ações da Merck & Co., Inc. NJ, EUA). O CPC relata subsídios e honorários pessoais da Pfizer Inc. e da Merck & Co., Inc., durante a condução do estudo. O CPC também informa subsídios e honorários pessoais da Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb e Janssen, subsídios da Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk e honorários pessoais da Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan e Sanofi fora do trabalho submetido. O CPC atua em Conselhos de Monitoramento de Dados e Segurança para a Administração de Veteranos, Terapêutica Aplicada e Novo Nordisk.

Declaração de contribuição Todos os autores foram responsáveis ​​pela redação do artigo e/ou revisão crítica quanto ao conteúdo intelectual importante. Todos os autores aprovaram a versão a ser publicada. Acesso aberto Este artigo está licenciado sob uma Atribuição Creative Commons 4.0 Licença Internacional, que permite o uso, compartilhamento, adaptação, distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato, desde que você dê o devido crédito ao autor original (s) e a fonte, fornecem um link para a licença Creative Commons e indicam se foram feitas alterações. As imagens ou outros materiais de terceiros neste artigo estão incluídos na licença Creative Commons do artigo, salvo indicação em contrário na linha de crédito do material. Se o material não estiver incluído na licença Creative Commons do artigo e o uso pretendido não for permitido por regulamentação legal ou exceder o uso permitido, você precisará obter permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para visualizar uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referências

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