Mecanismos endógenos de neuroproteção: aumentar ou não ser parte 3

As mitocôndrias são transportadas ao redor da célula pelo citoesqueleto, proteínas motoras e adaptadores apropriados. Nos neurônios, eles são traficados principalmente em MTs pelos adaptadores Miro e Milton / traficando proteínas da proteína 1 de ligação à cinesina (TRAK) (161).

O citoesqueleto é um dos principais componentes da base da célula e é o principal determinante da forma e das propriedades mecânicas da célula. Estudos recentes mostraram que o citoesqueleto também pode afetar a aprendizagem e a memória da função cerebral.

Os neurônios no cérebro têm muitas projeções longas e filamentosas chamadas dendritos, que recebem e processam sinais de outros neurônios. Telômero continua (TEL) é uma proteína do citoesqueleto que também é comum em neurônios. Estudos demonstraram que as proteínas TEL podem afetar o tamanho e a forma dos dendritos, afetando assim as conexões neuronais e o processamento de sinais.

Outra proteína do citoesqueleto, a tubulina, também pode afetar a função neuronal. Os neurônios usam tubulina para manter sua forma e conexões, e estudos também mostraram que a tubulina pode afetar a velocidade de transmissão do sinal neuronal.

Além dos neurônios, as proteínas do citoesqueleto em outras células também podem afetar a memória e o aprendizado. Por exemplo, as conexões sinápticas entre neurônios são frequentemente afetadas por proteínas da matriz, uma classe de proteínas da matriz extracelular. As proteínas da matriz podem afetar a persistência e a plasticidade das conexões sinápticas, afetando assim a formação e manutenção da memória.

Em resumo, o citoesqueleto tem um impacto crucial na aprendizagem e na memória da função cerebral. A compreensão das funções e mecanismos do citoesqueleto pode ajudar-nos a compreender melhor a ocorrência e o desenvolvimento de doenças cerebrais e distúrbios de aprendizagem e memória, e fornecer uma base científica mais profunda para o desenvolvimento de métodos diagnósticos e terapêuticos relacionados. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento, que são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, Cistanche também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro obtenha nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Esses movimentos das mitocôndrias dentro dos neurônios são essenciais para manter a aptidão ideal dentro das sinapses, produzindo energia, tamponando Ca2+, etc. [162]. As mitocôndrias geralmente se localizam perto do RE, formando membranas do RE associadas às mitocôndrias ou membranas associadas às mitocôndrias (MAMs).

Esses microdomínios de membrana são amarras reversíveis que co-regulam e influenciam uma variedade de processos celulares, ou seja, síntese/transporte de lipídios, dinâmica/sinalização de Ca 2+, autofagia, formato e tamanho mitocondrial, apoptose e metabolismo energético (163).

Os MAMs são alterados em distúrbios neurológicos como DA, DP e ELA (164). As mitocôndrias atuam como um centro de ATGs, fornecendo membranas para a formação de autofagossomas e modulando o fluxo autofágico (165).

As mitocôndrias também sofrem UPR (mt) e, dependendo da via ativada, tem sido associada a uma vida útil prolongada em vermes e camundongos [166], mas sua superativação causa neurodegeneração [167].

A disfunção mitocondrial surge de um número inadequado de mitocôndrias, de uma incapacidade de fornecer-lhes os substratos necessários ou de uma disfunção no transporte de elétrons e na maquinaria de síntese de ATP.

Os altos níveis de ROS e as espécies reativas relacionadas (RNS) podem ser neutralizados por enzimas dismutase e antioxidantes (168). Alterações nestas enzimas e em certos complexos respiratórios mitocondriais foram observadas em doenças neurodegenerativas, como ELA e DP [169].

Perturbações no número e função mitocondrial prejudicam gravemente a homeostase celular e desencadeiam o aparecimento de doenças. Portanto, as células buscam manter um equilíbrio dinâmico entre os processos opostos de biogênese e depuração mitocondrial.

O acúmulo de mitocôndrias disfuncionais e/ou a perda de sua biogênese produz a morte celular. Caminhos terapêuticos recentes para prevenir a neurodegeneração visam aumentar a biogênese mitocondrial modulando o NAD + [170], marcas epigenéticas [171] ou modulando o eixo da serotonina no cérebro [172]. A depuração mitocondrial disfuncional pela mitofagia também produz neuroproteção.

A superexpressão da quinase 1 induzida por PTEN (PINK1), que é essencial para iniciar o processo de mitofagia, aumenta a sobrevivência neuronal em um modelo de DH em mosca (45). Além disso, a suplementação de NAD+ reduz a neurotoxicidade em um modelo mutante1-de DP PINK (173).

A função das mitocôndrias está interligada com ROS e resposta antioxidante celular. Dessa forma, o fator de transcrição fator nuclear fator derivado de eritróide 2-fator relacionado 2 (Nrf2) regula a expressão de genes citoprotetores e desintoxicantes para combater o estresse oxidativo e a neuroinflamação, visando reduzir o dano neural.

Portanto, pode ser uma manipulação eficaz para retardar a progressão da doença em doenças neurodegenerativas [174–176]. Sob a estimulação de ROS, o Nrf2 se dissocia da proteína associada à ECH semelhante a Kelch (Keap1), regulando assim a expressão de enzimas antioxidantes [177 ].

Foi descrito que Keap1 medeia a ubiquitinação de p62 (178). Quando Keap1 é regulado negativamente, o p62 se acumula nas células e causa citotoxicidade, enquanto sua superexpressão promove a degradação do p62 pela via da autofagia.

Por outro lado, p62 ativa Nrf2 através da via de autofagia para formar a via p62-Keap1-Nrf2-do elemento responsivo antioxidante (ARE) e neutraliza o dano oxidativo causado por ROS [179] .

Além disso, o Nrf2 forma alças regulatórias envolvidas na regulação da biogênese mitocondrial. Nrf2 aumenta a expressão do coativador do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma 1-alfa (PGC-1) e do fator respiratório nuclear (NRF1), que estão diretamente envolvidos na regulação da transcrição do mtDNA.

Por último, o Nrf2 regula a expressão do PINK1, que desempenha um papel fundamental na indução da mitofagia (180), sugerindo que a capacidade antioxidante da célula também impacta no estado das mitocôndrias.

As doenças neurodegenerativas estão relacionadas tanto à inibição da via Nrf2 quanto à disfunção da autofagia, o que leva ao acúmulo de ERO, organelas senescentes e proteínas mal dobradas [181,182].

As doenças neurodegenerativas estão relacionadas a muitos agregados de proteínas e EROs, induzindo o eixo de feedback positivo p62-Keap1-Nrf2, que é um mecanismo protetor nos neurônios [183,184]. A expressão de Nrf2 é baixa em modelos animais com DA e cérebros de pacientes com DA (185). A ligação do Nrf2 ao ARE ocorre logo durante a progressão da doença, o que corresponde a um aumento na produção de EROs (186).

Nrf2 neuroprotege diminuindo a geração de EROs e a toxicidade induzida por EROs mediada por A [187,188]. Na DH, há uma disfunção do complexo mitocondrial II, causando aumento de ERO [48]. Na fase inicial da HD, o tratamento com um agonista Nrf2 leva a um aumento de genes citoprotetores vitais através do Keap1 – Nrf2 – ARE em astrócitos e microglia (189).

A ativação da via Keap1 – Nrf2 – ARE por pequenas moléculas nos astrócitos acelera a resistência dos neurônios à toxicidade não excitotóxica do glutamato [46–48].

Função mitocondrial alterada, biogênese e mitofagia são características patológicas importantes na DP, e Nrf2 é um importante fator de transcrição que regula o controle de qualidade mitocondrial e a homeostase [190]. Na DP, há uma ativação do sistema Nrf2 – ARE [191,192] e sua ativação farmacológica previne a progressão da DP [49,50].

A ativação de Nrf2 desempenha um papel protetor contra ROS e morte celular causada pela proteína mutante superóxido dismutase 1 (SOD1). Além disso, a superexpressão de Nrf2 em astrócitos aumenta a sobrevivência dos MNs SC e prolonga a vida útil em camundongos transgênicos SOD1 [51,52].

Além disso, o crosstalk entre p62 e a via Keap1 – Nrf2 no ​​contexto da autofagia pode desempenhar um papel importante na remoção de ERO, prevenindo o dano oxidativo e modulando o estresse do RE durante a lesão de isquemia-reperfusão cerebral (53).

Por último, as mitocôndrias impulsionam a sobrevivência neuronal, porque detectam iniciadores de morte internos e externos, desencadeando cascatas de sinalização que convergem nas mitocôndrias e depois divergem novamente em uma ou mais vias de morte celular que levam a um tipo diferente de morte celular (como a apoptose intrínseca) [ 193].

4. Visando a Modulação Sistêmica

4.1. Restrição Calórica

A restrição calórica (RC) prolonga a vida útil em diferentes organismos e tem efeitos protetores em diversos órgãos. A CR afeta todo o organismo: desde o meio sistêmico até diferentes populações subcelulares.

Em 2010, Kromer e colaboradores sugeriram que os benefícios da RC dependem da autofagia 1-dependente de SIRT [194]. Por outro lado, foi apontado que a RC é neuroprotetora na doença de DP por um eixo grelina-AMPK, sendo a AMPK um indutor chave da autofagia (195).

Dada a óbvia impossibilidade de manter uma RC a longo prazo, surgiu o interesse terapêutico na descoberta de novos "miméticos" de RC (CRM), que imitam os efeitos fisiológicos da RC no organismo [196]. Tanto o CR quanto os miméticos de CR testaram a eficácia em modelos de ratos com DA, melhorando a função cognitiva por meio da indução de autofagia (197), portanto, são novos caminhos terapêuticos para o tratamento da neurodegeneração.

4.2. Exercício

O exercício físico está a ganhar interesse devido à sua capacidade de reduzir condições fisiopatológicas, como a dor neuropática, ou melhorar os resultados funcionais em modelos de AVC [198].

Também retarda a progressão da DP através da inibição da reação inflamatória e da melhoria do equilíbrio antioxidante [199]. É descrito que o exercício atua aumentando os níveis endógenos de fatores neurotróficos [200,201].

Além disso, modula a secreção hormonal muscular, promovendo efeitos protetores no cérebro, neurogênese e melhorando o envelhecimento cerebral [202]. Foi recentemente descrito que a mesma hormona, a irisina, tem um papel na formação óssea [203], indicando que o exercício tem impacto em todo o corpo.

5. Encontrando um neuroprotetor eficaz: o que existe e para onde vamos

As características comuns das doenças neurodegenerativas são uma ativação não correta da UPR, o acúmulo de processos autofágicos, uma falha no bom funcionamento mitocondrial, entre outras. Ao todo, eles sobrecarregarão os neurônios, provocando sua morte.

Um neuroprotetor eficaz deve corrigir esses mecanismos, estimulando a célula com total resiliência ao envelhecimento/insultos. Precisamos modificar completamente a rede molecular dentro da célula, levando-a a uma restauração completa das funções.

Medicamentos aprovados, como Riluzol para ELA [204], ou ensaios clínicos, como Rapamicina para ELA [204], Espermidina e DH para DA [205,206], têm como alvo apenas um desses processos degenerativos, e os neurônios são sobrecarregados pelos outros. Embora possam produzir efeitos benéficos, propomos encontrar uma abordagem genética ou farmacológica para endossar diferentes vias moleculares – terapia multialvo – em vez de apenas um alvo.

A superexpressão específica de certas proteínas, como SIRT1, BIP e/ou ATG5, facilita a sobrevivência neuronal após lesão nervosa e neuroprotege em doenças neurodegenerativas.

Eles ajustam principalmente redes UPR ou autofagia. A ativação da SIRT1 pelo uso de camundongos transgênicos ou vetores virais demonstrou proteção em diferentes doenças neurodegenerativas, como ELA, DA e DH [207–209] e também após lesão nervosa [55].

A atividade da desacetilase SIRT1 endossa diferentes mecanismos endógenos de proteção: a autofagia modula a UPR ao atenuar a PERK, aumenta a clivagem do ATF6 [23.210], tem efeitos antiapoptóticos e modula a atividade da AKT para inibir o anoikis [211.212].

Portanto, a modulação precisa pode aumentar a resiliência celular. Do nosso estudo recente, concluímos que a atividade moduladora da desacetilase SIRT1 é um nó essencial para que a rede molecular alcance resiliência celular [54,55]. Por último, a superexpressão do BIP protege contra agregados e induz autofagia e mitofagia (99), portanto sua modulação também é uma abordagem eficaz para agrupar diferentes vias neuroprotetoras.

6. Observações Finais

O aumento dos mecanismos endógenos de neuroproteção abre caminhos terapêuticos estimulantes para tratar doenças neurodegenerativas ou manter a homeostase tecidual após neurotrauma. Embora este seja um campo inexplorado atualmente, pode promover resultados biomédicos mais eficazes do que bloquear uma marca fisiopatológica concreta.

Portanto, endossá-los com terapias genéticas, farmacológicas ou de modulação sistêmica pode retardar a progressão da patologia e melhorar a recuperação funcional. A estratégia terapêutica ideal deve envolver uma modulação concreta dos mecanismos endógenos de proteção para remodelar a rede completa e alcançar a proteção.

Contribuições do autor: DR-G. e SM-M.-A. escreveu o manuscrito e CC fez uma revisão crítica. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Declaração de disponibilidade de dados: Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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