Sistema endocanabinóide e os rins: da fisiologia renal às lesões e doenças
Mar 10, 2022
Contato: emily.li@wecistanche.com
Janice T. Chua1 e outros
Abstrato
Introdução:Como a prevalência derimdoença continua a aumentar em todo o mundo, há evidências acumuladas de querimprejuízoedisfunção, aguda ou crônica, está associada a desfechos adversos importantes, incluindo mortalidade. Enquanto isso, opções terapêuticas eficazes no tratamento derim(LRA) e crônicarimdoença(CKD) foram escassas. Muitos dos tratamentos eficazes que são rotineiramente utilizados para diferentes patologias em pacientes sem doença renal não demonstraram eficácia naqueles com disfunção renal. Portanto, há uma necessidade urgente para a descoberta de novas vias que possam ser direcionadas para terapias clínicas inovadoras e eficazes em estados de doença renal.
Discussão: Existem agora evidências acumuladas de que o sistema endocanabinóide (EC) desempenha um papel proeminente na homeostase e função renal normal. Além disso, numerosos estudos recentes descreveram mecanismos pelos quais alterações no sistema CE podem contribuir para danos e doenças renais. Estes incluem um papel potencial para os receptores canabinóides no dano tubuloglomerular e fibrose, que são características comuns de IRA, nefrite intersticial, glomerulopatia e outras condições que levam a IRA e DRC.
Conclusão: Esses achados sugerem que a manipulação do sistema CE pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para o tratamento derimdoençaeprejuízo. No entanto, mais estudos mecanísticos são necessários para delinear completamente o papel deste sistema em várias condições que afetam orins. Além disso, enquanto a maior parte da literatura atual está focada no papel do sistema EC como um todo na fisiopatologia renal, estudos futuros também precisarão esclarecer a contribuição de cada componente desse sistema, incluindo os mediadores EC, na patogênese da doença.rimdoençae seu potencial papel como parte de uma estratégia terapêutica.
Palavras-chave: agudorimPrejuízo; crônicarimdoença; endocanabinóide; fibrose;inflamação; nefropatia
Prevenir a doença renal crônica
Introdução
Os rins desempenham um papel central na homeostase normal do corpo através de uma variedade de funções, incluindo a remoção de subprodutos do metabolismo, eliminação de toxinas, regulação do estado do volume corporal, eletrólitos e hemodinâmica sistêmica e produção de hormônios como eritropoietina e vitamina D ativa. Portanto, não é surpreendente que o dano renal esteja associado a morbidade e mortalidade significativas. Esta última é verdadeira se o declínio da função renal faz parte de processos agudos, como a lesão renal aguda (LRA) devido à necrose tubular, ou um processo mais crônico, como a doença renal crônica (DRC) causada por hipertensão (HAS) ou diabetes. Além disso, os mecanismos responsáveis pela lesão renal são complexos e podem ser variados. Embora esses mecanismos sejam regularmente categorizados com base no tipo de lesão (aguda ou crônica) e na parte anatômica do néfron afetada (incluindo o glomérulo, túbulos, mesângio, vasculatura), há uma sobreposição insignificante entre essas categorias. Por exemplo, há evidências indicando que a LRA pode resultar em DRC. Além disso, há sobreposição frequente entre os diferentes locais anatômicos da lesão, uma vez que a lesão de uma parte do néfron durante um período de tempo pode resultar em lesão de outros locais. Por exemplo, enquanto a doença renal diabética geralmente se manifesta com lesão glomerular e proteinúria, durante um longo período de tempo também resulta em dano tubulointersticial e fibrose, levando a DRC progressiva e doença renal terminal. Portanto, a compreensão das vias subjacentes cujas alterações podem resultar em várias formas de lesão e lesão renal pode desempenhar um papel importante na elaboração de terapias eficazes para prevenir e tratar a doença renal. A este respeito, há evidências acumuladas que indicam que o sistema endocanabinóide (EC) desempenha um papel importante na fisiologia renal normal. Além disso, há dados que demonstram que alterações dessa via podem levar à patogênese tanto da doença renal aguda quanto da crônica. Portanto, a avaliação do sistema pode ser uma área promissora de descoberta, o que pode resultar na geração de terapias potencialmente novas destinadas ao tratamento de várias formas de doença renal.
O sistema EC compreende ligantes derivados de ácidos graxos endógenos, seus receptores e as enzimas necessárias para sua biossíntese e degradação.1 Os ECs mais bem caracterizados são a N-araquidonoil etanolamida, também conhecida como anandamida (AEA), e {{4} }araquidonoil sn-glicerol (2-AG).2 Essas moléculas derivadas de lipídios são geradas sob demanda pelo metabolismo de fosfolipídios de membrana em resposta a vários estímulos, incluindo cálcio intracelular elevado ou ativação de receptores metabotrópicos.3 Após a produção, eles se ligam aos receptores canabinóides locais de maneira autócrina ou parácrina, embora concentrações mensuráveis desses ligantes também possam ser encontradas no sangue, líquido cefalorraquidiano e linfa. está bem estabelecido que eles agem localmente pela ligação com dois receptores canabinóides amplamente estudados, subtipo de canabinóide-1 (CB1) e subtipo-2 (CB2).5 AEA e 2-AG podem ser posteriormente ta captado pelas células por meio de um mecanismo de captação de alta afinidade6,7 e rapidamente degradado pela ação das enzimas, ácido graxo amida hidrolase (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MGL), respectivamente.1
Embora o papel do sistema CE tenha sido inicialmente um foco de extensa pesquisa no sistema nervoso central, ao longo das últimas duas décadas, um número significativo de estudos confirmou sua presença e importância nos órgãos periféricos, incluindo os rins. Nesse sentido, concentrações substanciais de ECs, a maquinaria necessária para sua biossíntese e degradação, bem como receptores CB foram detectados no tecido renal.8,9 Os efeitos produzidos pelas ações desse sistema nas condições normais e patológicas do rim, no entanto, não foram totalmente delineados, dadas as muitas complexidades envolvidas na produção e degradação de ligantes EC.8-11 Além disso, a distribuição diferencial e as ações dos receptores CB1 e CB2 em várias estruturas e subtipos de células no rim podem em última análise, resultam em resultados de sinalização variados, cujo impacto geral será difícil de prever. Assim, identificar os papéis fisiológicos e fisiopatológicos do sistema no campo da nefrologia continua sendo uma área ativa de exploração.
Sistema EC e Fisiologia Renal Normal
Foi demonstrado que CB1 e CB2 pertencem a uma classe de sete receptores acoplados à proteína G de domínio transmembranar que são funcionalmente dependentes da ativação de proteínas heterotriméricas Gi/G0.11 Embora a ativação de ambos os receptores resulte em a inibição da enzima adenilil ciclase e o aumento da atividade da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), a ativação de CB1 também demonstrou estimular a óxido nítrico sintase e controlar diretamente a ativação de canais iônicos. Os últimos incluem os canais de potássio externos retificadores internos e do tipo A, os canais de potássio externos do tipo D e os canais de cálcio do tipo N e do tipo P/Q.10,12,13Apesar da subunidade comum da proteína G compartilhada entre os receptores CB1 e CB2, sua ativação pode produzir efeitos biológicos opostos em estados normais e doentes, em parte devido à abundância e localização desses receptores canabinóides e seus ligantes EC.
Enquanto o receptor CB1 foi inicialmente pensado para ser localizado no sistema nervoso central e periférico,12,14demonstrou estar presente em órgãos periféricos, como os rins.15,16 Por exemplo, a presença de receptores CB1 funcionais foi demonstrada em túbulos contorcidos proximais, túbulos distais e células intercaladas do ducto coletor no rim humano13 ( Figura 1). Além disso, a expressão do receptor CB1 também foi encontrada em outras partes do néfron em roedores, como as arteríolas aferentes e eferentes,17 ramos ascendentes espessos (TAL) da alça de Henle,18 e glomérulos,19–23bem como em vários subtipos de células renais, como podócitos glomerulares,24,25 células epiteliais tubulares,13,15,20,21,24,26–29 e células mesangiais cultivadas.30,31Da mesma forma, a expressão de receptores CB2, embora se pensasse anteriormente ser predominantemente em células imunes,32 também foi demonstrada em tecido renal.33 Por exemplo, a expressão de receptores CB2 foi localizada em podócitos,25células do túbulo proximal,26,33,34, e células mesangiais31 em amostras de córtex renal de humanos e ratos.
Além da expressão diferencial de receptores CB em diferentes tecidos e células, a complexa regulação da biossíntese e degradação dos altos níveis basais de ECs do rim por meio de enzimas a jusante contribui para os variados efeitos de sinalização desses ligantes.20,31,35–39Enquanto o córtex renal apresentou níveis semelhantes de AEA e 2-AG, o AEA demonstrou ser enriquecido na medula renal em comparação com o córtex, enquanto os níveis de 2-AG na medula foram semelhantes aos de ambos os ECs no córtex.39 Além disso, o AEA está presente em células endoteliais e mesangiais renais cultivadas em níveis baixos e pode ser sintetizado a partir de ácido araquidônico e etanolamina e catabolizado pela AEA amidase nesses subtipos de células renais.31A expressão de FAAH mostrou ser aumentada no córtex renal (por exemplo, no glomérulo, sistema tubular e ductos coletores) em comparação com seus baixos níveis de expressão na medula.39
Considerando a localização diversa das ECs e seus receptores, bem como as complexidades envolvidas na sua síntese e catabolismo, este sistema pode desempenhar vários papéis na função renal.função. Em condições normais, o sistema CE é capaz de regular a homeostase renal, conforme demonstrado por seu controle sobre a hemodinâmica renal, reabsorção tubular de sódio e excreção urinária de proteínas. Esses efeitos foram amplamente transmitidos pela ativação do receptor CB1.17,18,31,39–41 Nas seções a seguir, descrevemos alguns efeitos da ativação do sistema EC na função fisiológica renal (Fig. 1).
Hemodinâmica renal
Em condições fisiológicas normais, o sistema CE desempenha um papel crítico na regulação da hemodinâmica renal. Por exemplo, foi demonstrado que a administração intravenosa de AEA diminuiu a taxa de fi-filtração glomerular e aumentou o sangue renal em roedores, independentemente de alterações na pressão arterial. Processo dependente de CB1-, normalmente inibido pela óxido nítrico sintase,31 para regular a taxa de filtração glomerular (TFG). As ações do sistema de sinalização do AEA provavelmente são realizadas por meio de células mesangiais, que são capazes de produzir e metabolizar AEA,31 bem como pela hiperpolarização de células musculares lisas por meio da ativação de canais de potássio. mecanismos não dependentes do receptor CB1 pelos quais os ECs podem mediar um efeito vasodilatador e, portanto, regular a hemodinâmica renal.43 Estudos futuros precisam elucidar ainda mais o papel destes últimos mecanismos na homeostase fisiológica renal normal.
Transporte tubular de sódio
AEA demonstrou ter um efeito regulador no transporte tubular de sódio. Na TAL medular da alça de Henle, o AEA (através da interação com o receptor CB1) demonstrou estimular a produção de óxido nítrico, levando a uma inibição do transporte de sódio através do transportador apical Na plus /H plus e Na plus /K plus /2Cl-co -transportador. Isso também foi associado à redução do consumo de oxigênio na porção TAL do néfron.18Isso sugere que a ativação de receptores CB via AEA pode regular o fluxo sanguíneo renal, bem como o manuseio tubular de solutos, o que pode afetar a depuração renal de sal e água.
Excreção e modulação de proteínas urinárias
Para examinar o papel dos receptores glomerulares CB1 na modulação da excreção urinária de proteínas, Hsu et al. usaram camundongos e ratos transgênicos CB1 tratados com um agonista seletivo de CB1.40 A ativação do receptor CB1 no rim, e especificamente nos podócitos e células mesangiais do glomérulo, aumentou a excreção urinária de proteínas.40O aumento da ativação e superexpressão de CB1 também foi encontrado para aumentar os níveis de expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e, posteriormente, reduzir os níveis de genes e proteínas da nefrina, sugerindo uma via potencial para desregulação de podócitos e proteinúria.40
Sistema CE e Doença Renal
O papel do sistema EC na patologia e disfunção renal é uma área emergente de pesquisa, que tem sido estudada principalmente no contexto dos receptores CB. Alterações da expressão e atividade do receptor CB foram descobertas em várias doenças renais, como nefropatia diabética, DRC e diferentes tipos de lesão renal (Fig. 2). Coletivamente, esses estudos sobre a fisiopatologia renal sugerem que o direcionamento do sistema CE pode ter valor diagnóstico e terapêutico (Tabelas 1 e 2).
Nefropatia diabética
É bem conhecido que o diabetes tem complicações renais importantes, incluindo doença renal progressiva e patologia, uma condição conhecida como nefropatia diabética. A nefropatia diabética é caracterizada por hipertrofia glomerular e hiperfiltração, que pode resultar em albuminúria, fibrose renal, declínio da TFG e doença renal terminal.44,45Vários estudos examinaram o papel do sistema EC na lesão de células podócitos, mesangiais e tubulares relacionadas ao diabetes, bem como a função da ativação do receptor CB nos resultados adversos da nefropatia diabética (Fig. 2).
A avaliação de modelos de camundongos de doença renal diabética e tecido renal de humanos com nefropatia diabética avançada mostraram níveis elevados de expressão do receptor CB1 no rim e, em particular, em podócitos glomerulares e células mesangiais.19,30Além disso, estudos in vitro mostraram upregulation do receptor CB1 com exposição a concentrações aumentadas de glicose e albumina em células mesangiais30 e células do túbulo proximal, respectivamente.15 Além disso, o receptor theCB1 foi superexpresso em podócitos glomerulares em camundongos experimentais com nefropatia diabética.19,24As consequências potenciais dessas últimas alterações foram mostradas em outro estudo que descobriu que a hiperlipidemia, induzida pela nefropatia diabética, pode estar associada à apoptose induzida pelo ácido palmítico em células tubulares proximais. Essas ações são mediadas pela expressão do receptor CB1 regulado positivamente.29
Dadas as evidências que indicam um papel deletério para o receptor CB1 na nefropatia diabética, vários estudos investigaram a utilidade dos antagonistas/agonistas inversos CB1 como uma potencial opção terapêutica para a doença renal diabética.15,20,24,46,47
Em um modelo de camundongo induzido por estreptozotocina (STZ) de nefropatia diabética, a albuminúria foi reduzida como resultado do bloqueio do receptor CB1 através de um antagonista seletivo do receptor CB1.19 Achados semelhantes também foram relatados em modelos genéticos de camundongos de nefropatia diabética.23,24Verificou-se que uma redução acentuada na proteinúria ocorreu através da preservação de podócitos glomerulares e restauração da expressão de proteínas podócitos nefrina, podocina e zônula oclusiva-1.19,24 Além disso, o antagonismo CB1 também foi encontrado para ser associada à diminuição da apoptose glomerular e tubular proximal, levando a melhorias na função renal.19,21,29
Em ratos gordurosos diabéticos Zucker (ZDF), que desenvolvem diabetes tipo 2 devido à obesidade causada por um receptor de leptina disfuncional, a administração crônica de um agonista inverso do receptor CB1 restaurou a TFG, reduziu a proteinúria e melhorou os marcadores de saúde dos podócitos por meio da modulação da renina -sistema angiotensina e inibição da apoptose.24
Embora a doença renal diabética esteja associada ao aumento da expressão do receptor CB1 em várias partes do néfron, também há evidências de que a expressão do receptor CB2 é significativamente reduzida. Por exemplo, a nefropatia diabética induzida por STZ em camundongos está associada à regulação negativa da expressão do receptor CB2 do podócito glomerular.48 Da mesma forma, há uma expressão diminuída do receptor CB2 nas células do túbulo proximal após exposição a concentrações elevadas de albumina e glicose.34 Além disso, CB2 A ativação do receptor demonstrou melhorar a albuminúria, restaurar a expressão de proteínas podócitos, reduzir a infiltração de monócitos e diminuir a expressão de marcadores profibróticos renais25,33 em ratos com nefropatia relacionada à obesidade. Agonismo CB2 em nefropatia diabética obesa A linhagem de camundongos BTBR ob/ob também reduziu a albuminúria, melhorou a expressão disfuncional de nefrina em podócitos e reduziu a expansão da matriz mesangial, acúmulo de fibronectina e dano esclerótico.49
Esses estudos demonstram que o antagonismo dos receptores CB1 e a ativação dos receptores CB2 usando ligantes farmacológicos seletivos estão associados à restauração da estrutura e função renal, especificamente albuminúria e expressão de marcadores inflamatórios, em modelos genéticos e experimentais de nefropatia diabética.
Doença renal relacionada à obesidade
a obesidade está associada e atua como fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia diabética,50 sendo que indivíduos obesos possuem maior risco de evoluir para doença renal terminal.51Um estudo de Jenkin et al.33 revelou o papel da ativação do receptor CB2 na redução da progressão da disfunção renal relacionada à obesidade pela diminuição da proteinúria, clearance de creatinina e marcadores fibróticos renais. Em contraste, os ratos ZDF tratados com um agonista inverso CB1 mostraram melhora na estrutura e função renal.24Surpreendentemente, esses ratos também exibiram um aumento acentuado no peso corporal em comparação com a estabilidade do peso dos camundongos de controle, que se pensava ser devido ao desenvolvimento de hiperglicemia extrema em controles tratados com veículo.24 Em um estudo separado, o antagonismo do CB1 foi demonstrado para diminuir a albumina úria, reduzir a expansão mesangial e melhorar a expressão de proteínas renais pró-fibróticas e pró-inflamatórias em modelos de camundongos diabéticos magros e obesos.23Esses achados sugerem que as consequências da modulação de CB1 no diabetes podem diferir com base no modelo experimental, presença de obesidade e presença de hiperglicemia.
Em outros estudos que utilizaram ratos com obesidade induzida por dieta, a expressão do receptor CB1 no rim é notavelmente aumentada, e o tratamento com um antagonista do receptor CB1 reduziu o peso, pressão arterial sistólica, leptina plasmática, albuminúria e creatinina plasmática. Isso está associado à melhora da glomerulopatia.16 Além disso, estudos usando ratos Zucker obesos demonstraram que o agonista inverso CB1, rimonabant, melhorou a proteinúria em um modelo animal de nefropatia induzida pela obesidade.21O tratamento com rimonabant restaurou parcialmente a depuração da creatinina, reduziu a glomeruloesclerose e a fibrose túbulo-intersticial e reduziu o dano tubular e a hipertrofia renal.21Deve-se notar também que esses achados podem ter sido mediados pelos efeitos do rimonabant e não relacionados ao sistema CE. Enquanto a obesidade em ratos fa/fa Zucker é causada por uma mutação do receptor de leptina, o rimonabant atua para aumentar a captação de leptina pelo rim, o que demonstrou reduzir a atividade metabólica do túbulo proximal.52Portanto, a melhora da função renal nessas taxas pode ter ocorrido devido a mecanismos relacionados ao papel da leptina no metabolismo das células do túbulo proximal,52–54em oposição a uma ação direta sobre o sistema da CE.
Usando uma nova cepa de camundongo sem receptores CB1 nas células do túbulo proximal renal, Udi et al.55descobriram que a deleção do receptor CB1 não protegeu os camundongos dos efeitos metabólicos deletérios associados à obesidade, mas diminuiu significativamente o acúmulo de lipídios induzido pela obesidade no rim. Além disso, a estimulação dos receptores CB1 nas células do túbulo proximal renal foi associada à diminuição da ativação da quinase B1 hepática e diminuição da atividade da proteína quinase ativada por AMP, bem como à redução da beta-oxidação de ácidos graxos.55Esses achados indicam uma relação potencial entre o receptor CB1 de células epiteliais tubulares proximais renais e os efeitos patológicos da lipotoxicidade e nefropatia renal induzidas pela obesidade.
Em resumo, os achados relacionados ao receptor CB1 destacam seu potencial parcial em atuar como alvo terapêutico para doença renal induzida pela obesidade. Mais estudos são necessários para verificar a eficácia da modulação do CB1 no rim para melhorar a disfunção renal independente de seus efeitos sobre o peso.
Doença intersticial renal e fibrose
O receptor CB1 demonstrou ser regulado positivamente em outros distúrbios renais marcados por inflamação intersticial e fibrose, incluindo nefrite intersticial aguda.20Utilizando obstrução ureteral unilateral (UUO) como modelo experimental para fibrose renal em camundongos, Lecruet al.20mostraram que a expressão do receptor CB1 foi regulada positivamente em animais UUO em comparação com os controles. Isso também está associado a um aumento acentuado no conteúdo real de 2-AG. O tratamento de camundongos UUO com rimonabant reduziu a síntese de proteína quimiotática de monócitos -1 e diminuiu a infiltração de macrófagos.20Também foi demonstrado que a ativação do receptor CB1 levou a níveis aumentados de VEGF, que subsequentemente reduziram a expressão de nefrina e os níveis de proteína.40
Lesão renal aguda
Há evidências acumuladas indicando o importante papel dos receptores CB1 e CB2 e sua modulação na patogênese de várias formas de LRA. No que diz respeito à IRA isquêmica, os agonistas seletivos dos receptores CB1 e CB2 demonstraram ter um efeito dose-dependente na prevenção de danos tubulares após lesão de isquemia/reperfusão renal em rins de camundongos.56Em um estudo separado, no entanto, a administração de canabidiol, um constituinte não psicoativo da cannabis com propriedades farmacológicas mal definidas, levou a uma redução na lesão tubular renal em ratos após isquemia/reperfusão renal bilateral.57O canabidiol atenuou significativamente a elevação dos níveis de creatinina sérica e malondialdeído renal e óxido nítrico associados a essa condição.57 Em um estudo mais recente, demonstrou-se que um agonista do receptor CB2 derivado de triazol pirimidina desempenha um papel protetor na lesão renal inflamatória após isquemia/reperfusão renal bilateral.58
Uma série de estudos demonstrou o papel deletério do CB1 e os efeitos protetores da ativação do CB2 em um modelo nefrotóxico de LRA na lesão renal induzida por cisplatina.35,59–61 Inibindo o receptor CB135 ou ativando o receptor CB259,60 estresse oxidativo e inflamação limitados e redução do dano tubular em rins de animais com LRA induzida por cisplatina. Além disso, o ß-cariofileno, um agonista natural do receptor CB2, protegeu dose-dependente contra os efeitos deletérios da nefrotoxicidade induzida pela cisplatina.61
Outro grande contribuinte para a LRA, que está associado a morbidade e mortalidade significativas, é a lesão renal associada à sepse (LA-RA).62,63 Em um estudo usando um modelo de sepse com ligadura e punção cecal (CLP), o nocaute do receptor CB2 camundongos demonstraram aumento da mortalidade, lesão pulmonar, bacteremia, recrutamento de neutrófilos e diminuição da atividade da p38 MAPK no local da infecção.64O tratamento com um agonista seletivo do receptor CB2 reduziu os efeitos causados pela CLP, como inflamação, dano pulmonar e recrutamento de neutrófilos e, finalmente, melhorou a sobrevida.64Esses achados estão de acordo com evidências que demonstram que, após a localização de CB2 em leucócitos, sua ativação demonstrou mitigar a ativação de células endoteliais induzidas pelo fator de necrose tumoral de leucócitos, adesão e migração de leucócitos, bem como moduladores pró-inflamatórios.65–68Portanto, a modulação do receptor CB2 pode representar um novo alvo terapêutico no tratamento da SA-AKI.5,69,70
O(s) mecanismo(s) pelo qual os receptores canabinóides modulam ou recuperam a sobrevivência das células tubulares após o dano agudo não estão bem definidos neste momento. No entanto, diferenças moleculares nos níveis de mRNA e proteína do receptor canabinóide20,35,71, bem como diferenças no resultado fisiológico da ativação do receptor, provavelmente estão relacionadas ao tipo de LRA e à abundância e localização dos receptores.
Ligantes EC na saúde e doença renal. Embora muitos dos estudos que avaliam o papel do sistema EC na homeostase e fisiopatologia renal se concentrem nos receptores CB e sua modulação, é importante ter em mente que os efeitos gerais da ativação e inibição do sistema EC dependem de vários fatores, apenas uma parte está relacionada à atividade dos receptores CB. Por exemplo, os principais ativadores endógenos dos receptores CB, AEA e 2-AG, estão presentes em concentrações substanciais no rim8,9; no entanto, as respostas fisiológicas induzidas por estes ligandos em condições normais ou patológicas não foram totalmente elucidadas. Além disso, estudos detalhados sobre como os níveis elevados ou diminuídos desses ligantes podem afetar a função e a patologia renal são escassos. Por exemplo, é bem conhecido que o AEA desempenha um papel na modulação da hemodinâmica renal.17,31 A infusão deste ligante foi associada com vasorrelaxamento das arteríolas aferentes justamedulares in vitro,31 aumento do fluxo sanguíneo renal em roedores,17 e alteração do transporte tubular de sódio.18 Embora esses efeitos possam ser parcialmente mediados pela ativação dos receptores CB1 e CB2, é importante destacar que esses achados indicam o efeito total desse ligante e é difícil identificar exatamente quais receptores são ativados em cada segmento do néfron. Além disso, existem efeitos independentes do receptor CB que não são contabilizados quando o papel desses ligantes deveria ser avaliado apenas no contexto dos receptores CB.
Estudos recentes começaram a abordar esse ponto importante, tentando definir o impacto desses ligantes nos estados de doença renal. Biernacki et al.72 descreveram alterações no sistema EC na hipertensão primária e secundária, observando que essas condições resultaram em estresse oxidativo renal por meio do aumento das espécies reativas de oxigênio (EROs) e diminuição dos níveis de enzimas antioxidantes. Apesar da atividade aumentada de FAAH e MGL em ratos hipertensos primários e secundários, os níveis de AEA e 2-AG no rim foram significativamente aumentados.72 Aumentando os níveis endógenos de AEA inibindo farmacologicamente sua enzima degradativa, FAAH, com um O inibidor seletivo de FAAH, URB597, resultou na inibição da geração de ROS em ambos os tipos de ratos hipertensos. Esses efeitos foram mediados pela melhora na defesa antioxidante no rim primário de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) através da via Nrf2, bem como por respostas pró-inflamatórias reduzidas em ratos hipertensos secundários (DOCA-sal).72 Além disso, URB597 aumentou ROS- produtos de peroxidação fosfolipídica dependentes e níveis de ECs em ambos os tipos de rins hipertensos, o que resultou em aumento da expressão do receptor CB em ratos SHR e aumento da expressão dos receptores CB2 e TRPV1 em DOCA-saltrats.72 Tratamento crônico de ratos controle normotensos Wistar com URB597 similarmente aumentado oxidação de fosfolipídios no rim, comparável à sua administração de ratos DOCA-sal. , e só criou desequilíbrios entre ECs, oxidantes e fatores pró-inflamatórios na hipertensão secundária, maconha levando ao desenvolvimento de disfunção renal.
Com relação a outras condições renais, como a LRA, estudos têm demonstrado respostas variadas à lesão renal nos níveis de expressão de EC. Moradi et al.73 demonstraram que a lesão de isquemia/reperfusão renal está associada a um aumento significativo no conteúdo de AG 2- renal usando um modelo de rato de isquemia/reperfusão bilateral de IRA. Verificou-se que o aumento das concentrações de 2-AG do rim após a administração de inibidor de MGL resultou em melhora do BUN sérico, creatinina e pontuação de dano tubular; no entanto, a expressão gênica do mRNA de marcadores de inflamação renal e estresse oxidativo não foi alterada. Por outro lado, em um modelo nefrotóxico de LRA induzido por cisplatina, a cisplatina aumentou os níveis de AEA, mas não 2-os níveis de AG no tecido renal.35
Até o momento, os mecanismos e condições sob os quais os receptores CB são ativados por ECs no rim – e subsequentemente as cascatas de sinalização que resultam dessa ativação – não foram totalmente descritos. Estudos têm demonstrado resultados conflitantes descrevendo o papel da ativação do receptor AEA e CB1 na mediação da lesão podocitária glomerular. Jourdan et al.74 mostraram que a exposição crônica de podócitos cultivados em humanos a glicose elevada resultou em um aumento significativo na expressão do gene do receptor CB1, que também está associado a um aumento de AEA celular e 2-AG. Isso está associado a sinais de inflamação e lesão podocitária, que se manifesta como diminuição da podocina e nefrina e aumento da expressão do gene desmina.74 Em contraste, Li et al.75 relataram as funções protetoras da AEA após lesão podocitária induzida por L-homocisteína (Hcys). O AEA bloqueou a ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por Hcys em podócitos cultivados e melhorou a disfunção podocitária, impedindo em última análise o dano glomerular. associado à lesão de podócitos, este último estudo sugere que o AEA exerce efeitos protetores e anti-inflamatórios em podócitos. Estudos futuros são necessários para investigar o papel dos ligantes de EC na ativação do receptor CB sob condições variadas na saúde e doença renal.
Conclusão
Descobriu-se que o sistema EC regula uma variedade de funções na saúde renal e nos estados de doença. Vários componentes do sistema EC, ou seja, os receptores CB1 e CB2 e seus principais ativadores fisiológicos (AEA e 2-AG), foram localizados em uma variedade de subtipos de células renais em diferentes espécies. Consequentemente, a ativação ou inibição de CB1 e CB2 pode impactar significativamente a função renal com efeitos benéficos ou adversos. A expressão alterada do receptor CB foi demonstrada em várias doenças renais, incluindo nefropatia, DRC e IRA. Esses achados levaram à investigação da manipulação do receptor CB usando agentes farmacológicos, que apontaram, em parte, os receptores CB como potenciais alvos terapêuticos para disfunção renal. Um resultado importante desses estudos foi a demonstração de que os receptores CB1 e CB2 atuam por vias separadas e modulam alvos distintos a jusante no rim, apesar de uma distribuição amplamente homogênea no sistema renal.
Mais recentemente, o sistema CE tem sido estudado por sua associação com uma variedade de estados de doença renal. Coletivamente, esses estudos sugerem que a atividade deve ser examinada separadamente de suas interações com os receptores CB, pois resultados conflitantes foram observados nas respostas biológicas induzidas pelos ECs e na ativação de seus receptores.
Em resumo, um foco significativo foi colocado na avaliação do papel dos receptores CB na função renal, homeostase e fisiopatologia. Embora esses esforços tenham contribuído significativamente para nossa compreensão do papel do sistema EC no rim, importantes áreas de oportunidade permanecem para pesquisas futuras, especialmente o papel dos ligantes EC como mediadores da atividade do sistema EC. Atualmente, seu papel na fisiologia e fisiopatologia renal ainda precisa ser totalmente elucidado. Além disso, as implicações clínicas e a relevância da alteração do sistema EC precisarão ser melhor avaliadas.76 Assim, enquanto os dados atuais sugerem que a modulação da função e da atividade do sistema EC pode fornecer uma intervenção terapêutica viável para a disfunção renal, estudos futuros são essenciais para elucidar ainda mais a mecanismos pelos quais ECs e receptores CB participam da fisiologia e doença renal, bem como o contexto clínico em que sua estimulação ou supressão pode levar a efeitos benéficos ou deletérios no rim.
Agradecimentos
O conteúdo deste artigo é de responsabilidade exclusiva dos autores e de forma alguma deve ser visto como política ou interpretação oficial do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA ou do governo dos EUA. O HM é apoiado por um prêmio de desenvolvimento de carreira do Escritório de pesquisa e desenvolvimento do Departamento de Assuntos de Veteranos, 1 IK CX 001043-01A2.
Declaração de divulgação do autor
Não existem interesses financeiros concorrentes.
Referências
1. Howlett AC. Os receptores canabinóides. Prostaglandinas Outros Lipídios Mediados. 2002;68–69:619–631.
2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Os lipídios econômicos: endocanabinóides e o controle neural da conservação de energia. Tendências Neurociências. 2012;35:403–411.
3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. O sistema endocanabinóide como alvo emergente da farmacoterapia. Pharmacol Rev. 2006;58:389–462.
4. Hillard CJ. Endocanabinóides circulantes: de onde vêm e para onde vão? Neuropsicofarmacologia. 2018;43:155–172.
5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Caracterização molecular de um receptor periférico para canabinóides. Natureza. 1993;365:61-65.
6. Fowler CJ. A farmacologia do sistema canabinóide - uma questão de eficácia e seletividade. Mol Neurobiol. 2007;36:15–25.
7. Beltramo M, Stella N, Calignano A, et al. Papel funcional do transporte de anandamida de alta afinidade, revelado pela inibição seletiva. Ciência. 1997; 277:1094-1097.
8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, et ai. 2-Araquidonoilglicerol, um agonista endógeno do receptor canabinóide: identificação como uma das principais espécies de monoacilgliceróis em vários tecidos de ratos e evidência de sua geração através de mecanismos dependentes e independentes de CA2 plus. FEBS Let. 1998;429:152–156.
9. Ritter JK, Li G, Xia M, et ai. Anandamida e seus metabólitos: quais são seus papéis no rim? Front Biosci (Ed. Escolar). 2016;8:264–277.
10. Hryciw DH, McAinch AJ. Receptores de canabinóides no rim. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25:459–464.
11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Receptores canabinóides CB(1) e suas proteínas associadas. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.
12. Pertwee RG. A farmacologia dos receptores canabinóides e seus ligantes: uma visão geral. Int J Obes (Londres). 2006;30 Supl 1:S13–S18.
13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, et al. Expressão de receptores canabinóides no rim humano. Histol Histopatol. 2010;25:1133–1138.
14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. A ativação endocanabinóide nos receptores CB1 hepáticos estimula a síntese de ácidos graxos e contribui para a obesidade induzida pela dieta. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.
15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Expressões elevadas do receptor canabinóide 1 e do receptor acoplado à proteína G 55 em células do túbulo proximal e todo o rim exposto a condições diabéticas. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.
16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. A administração crônica de AM251 melhora a albuminúria e a estrutura tubular renal em ratos obesos. J Endocrinol. 2015;225:113–124.
17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y, et al. A anandamida diminui a taxa de filtração glomerular através da vasodilatação predominante das arteríolas eferentes em rins de ratos. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.
18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, et al. A anandamida inibe o consumo de oxigênio relacionado ao transporte na alça de Henle ativando os receptores CB1. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F376–F381.
19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al. O bloqueio do receptor canabinóide 1 melhora a albuminúria na nefropatia diabética experimental. Diabetes. 2010;59:1046–1054.
20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. O receptor canabinóide 1 é o principal mediador da fibrose renal. Int. Rim 2015;88:72–84.
21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, et al. O bloqueio dos receptores canabinóides CB1 melhora a função renal, o perfil metabólico e o aumento da sobrevida de ratos Zucker obesos. Int. Rim 2007;72:1345–1357.
22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH, et al. O distúrbio do receptor canabinóide 1 de PPARgama2 aumenta a indução de hiperglicemia de inflamação mesangial e fibrose nos glomérulos renais. J Mol Med (Berl). 2014;92:779–792.
23. Nam DH, Lee MH, Kim JE, et al. O bloqueio do receptor canabinóide 1 melhora a resistência à insulina, o metabolismo lipídico e a nefropatia diabética em camundongos db/db. Endocrinologia. 2012;153:1387–1396.
24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Receptor canabinóide 1 hiperativo em podócitos impulsiona nefropatia diabética tipo 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.
25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S, et al. Papel protetor do receptor canabinóide tipo 2 em um modelo de camundongo de nefropatia diabética. Diabetes. 2011; 60:2386–2396.
26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, et al. Papel dos receptores canabinóides na hipertrofia tubular proximal humana. Cell Physiol Biochem. 2010;26:879–886.
27. Tam J, Cinar R, Liu J, et ai. O agonismo inverso do receptor canabinóide-1 periférico reduz a obesidade ao reverter a resistência à leptina. Célula Metab. 2012; 16:167-179.
28. Sampaio LS, Taveira da Silva R, Lima D, et al. O sistema endocanabinóide nas células renais: regulação do transporte de Na( plus ) pelos receptores CB1 através de distintas vias de sinalização celular. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.
29. Lim JC, Lim SK, Han HJ, et al. O receptor canabinóide 1 medeia a apoptose induzida pelo ácido palmítico através do estresse do retículo endoplasmático em células tubulares proximais renais humanas. J Cell Physiol. 2010;225:654–663.
30. Lim JC, Lim SK, Park MJ, et al. O receptor canabinóide 1 medeia a apoptose induzida por glicose alta via estresse de retículo endoplasmático em células mesangiais de rato cultivadas primárias. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179– F188.
31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC, et ai. Produção e ações fisiológicas da anandamida na vasculatura do rim de rato. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.
32. Lee SF, Newton C, Widen R, et al. Expressão diferencial do mRNA do receptor canabinóide CB(2) em subpopulações de células imunes de camundongos e após estimulação de células B. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.
33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Efeitos renais da manipulação farmacológica crônica de receptores CB2 em ratos com obesidade induzida por dieta. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.
34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, et al. A expressão do receptor canabinóide 2 nas células do túbulo proximal humano é regulada pela albumina independente da sinalização ERK1/2. Cell Physiol Biochem. 2013;32:1309–1319.
35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. Os receptores canabinóides CB1 promovem estresse oxidativo/nitrosativo, inflamação e morte celular em um modelo de nefropatia murina. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.
36. Koga D, Santa T, Fukushima T, et al. Determinação espectrométrica de massa de ionização química de pressão cromatográfica-atmosférica líquida determinação de anandamida e seus análogos em cérebro de rato e tecidos periféricos. J Chromotor B Biomed Sci Appl. 1997;690:7-13.
37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, et al. Desregulação dos níveis periféricos de endocanabinóides na hiperglicemia e obesidade: efeito de dietas ricas em gordura. Mol Cell Endocrinol. 2008;286(1–2 Supl 1): S66–S78.
38. Long JZ, LaCava M, Jin X, et al. Um retrato anatômico e temporal de substratos fisiológicos para amida hidrolase de ácido graxo. J Lipid Res. 2011; 52:337-344.