Editorial: Atualizações sobre respostas imunológicas inatas na saúde e doenças hepáticas

PALAVRAS-CHAVE

imunidade inata, macrófagos, células de Kupffer, células T semelhantes a inatas (ILCs), receptor 1 de eliminação de macrófagos (MSR1)

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O fígado, o maior órgão sólido do corpo humano, recebe mais de 80% do seu suprimento sanguíneo do intestino através da veia porta e atua como um “filtro” para produtos bacterianos intestinais. Para se defender de forma eficaz e rápida contra agentes potencialmente tóxicos sem provocar respostas imunitárias sistémicas aberrantes, o fígado desenvolveu um forte sistema imunitário inato (1). Macrófagos, tanto residentes no tecido, chamados células de Kupffer, quanto infiltrados no sangue, neutrófilos, células assassinas naturais (NK) e células T semelhantes a inatas (ambas células NKT e células T invariantes associadas à mucosa (MAIT)) constituem os principais populações de células imunológicas no fígado (1, 2). As células imunes inatas são indispensáveis ​​para a manutenção da homeostase hepática, enquanto evidências crescentes apoiam o seu papel nas doenças hepáticas, também para além das doenças infecciosas (3). Especificamente, eles podem promover ou resolver a inflamação e promover a regeneração ou fibrose dos tecidos, mostrando papéis distintos e contraditórios na lesão hepática aguda, na lesão hepática aguda sobre crônica e na doença hepática crônica (4).

Esta edição especial é uma coleção de 1 mini-revisão, 2 revisões e 1 artigo de pesquisa relacionado às respostas imunes inatas em doença hepática aguda, doença hepática aguda sobre crônica e doença hepática crônica.

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Doença hepática aguda

A desregulação do equilíbrio dos macrófagos é crítica para a progressão ou resolução da lesão hepática aguda. Os macrófagos mais abundantes no fígado são os macrófagos residentes nos tecidos, chamados células de Kupffer, e os macrófagos derivados de monócitos. Em artigo recente, Flores Molina et al. examinaram a distribuição espacial e os papéis dessas duas populações de células na lesão hepática aguda de camundongos. Os pesquisadores tiveram como objetivo caracterizar as respostas de macrófagos em camundongos após lesão hepática aguda induzida por CCl4- durante a fase necrótica/inflamatória inicial e fases posteriores de reparo. Eles identificaram duas populações principais de macrófagos no local da lesão que mostraram cinética, distribuição e morfologia distintas: macrófagos derivados de monócitos (MoMFs) aumentaram dramaticamente durante a fase necrótica/inflamatória, fagocitando hepatócitos mortos e secretando ativamente citocinas pró-inflamatórias, que afetaram o fígado estrelado células. Por outro lado, as células IBA 1+ CLEC4F + Kupffer (KCs) residentes no tecido foram reduzidas durante a fase inflamatória, mas foram restauradas como a principal população de macrófagos na fase de reparo.

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Doença hepática aguda sobre crônica

A insuficiência hepática aguda sobre crônica (ACLF), ou seja, descompensação aguda de um paciente cirrótico devido a um fator desencadeante intra ou extra-hepático, é uma condição grave, muitas vezes complicada por falência de múltiplos órgãos e alta mortalidade em curto prazo. Khanam e Kottilil resumiram a implicação da imunidade inata neste fenômeno. Na verdade, as respostas imunes inatas são fundamentais para o prognóstico do paciente: a magnitude da resposta imune inata se correlaciona com a gravidade clínica da doença, incluindo o índice bem estabelecido de Child-Turcotte-Pugh, um modelo para doença hepática em estágio terminal, e a pontuação sequencial de avaliação de falência de órgãos . A lesão hepática aguda desencadeia a ativação de células imunes inatas, que secretam citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias tanto localmente quanto na circulação, levando ao desenvolvimento da síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Posteriormente, ocorre uma resposta anti-inflamatória compensatória, deixando os pacientes vulneráveis ​​a infecções oportunistas. Neutrófilos, monócitos/macrófagos, células dendríticas, células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) e células natural killer (NK) são as principais células do sistema imunológico inato envolvidas na ACLF. A expressão dos receptores de quimiocinas CXCR1/CXCR2 permite que os neutrófilos circulantes transmigrem para o fígado. A hiperativação de neutrófilos leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias, bem como espécies reativas de oxigênio e mieloperoxidase que agravam o dano tecidual. Os bloqueios de CXCR1/CXCR2 podem ter potencial terapêutico nesta fase hiperinflamatória (5). As células NK também são excessivamente ativadas na fase hiperinflamatória do ACLF e produzem grandes quantidades de TNF-a, TRAIL e FasL, promovendo a apoptose de hepatócitos. Por outro lado, a ativação persistente das células imunes inatas pode levar à sua exaustão. A atividade fagocítica prejudicada dos neutrófilos pode levar ao desenvolvimento de sepse devido à incapacidade de remover bactérias. A lesão hepática persistente no ACLF também diminui a expressão de HLA-DR nos monócitos e regula positivamente a expressão do receptor tirosina quinase MER (MERTK), inibindo suas respostas pró-inflamatórias e limitando sua capacidade de controlar a infecção (6).

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Doença hepática crônica

A ativação de macrófagos também é central na progressão da doença hepática crônica. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a doença hepática mais prevalente, afetando atualmente aproximadamente 25% da população mundial. A DHGNA é caracterizada principalmente pelo acúmulo de gordura no parênquima hepático, mas pode progredir para um estágio inflamatório mais grave, caracterizado por aumento do estresse oxidativo e dano aos hepatócitos com/sem fibrose, denominado esteatohepatite não alcoólica (EHNA)(7). Os macrófagos são atores-chave no desenvolvimento e progressão da NASH. Uma revisão de Sheng et al. focado no receptor scavenger de macrófagos 1 (MSR1), que contribui para a fagocitose de microrganismos patogênicos, mas também de lipoproteínas modificadas, como a lipoproteína de baixa densidade oxidada (LDL-ox) por macrófagos e está aumentada em modelos de camundongos e em pacientes com NASH. Nos estágios iniciais da DHGNA, o metabolismo lipídico desregulado promove a expressão de MSR1 em células de Kupffer e macrófagos derivados de monócitos infiltrantes de tecidos (MoDMs). A captação de LDL-ox mediada por MSR e o efluxo lipídico limitado promovem a formação de células espumosas por KCs e/ou MoDMs e maior acúmulo de lipídios no fígado (8). Por sua vez, as células espumosas liberam citocinas pró-inflamatórias e agravam a lesão dos hepatócitos. Assim, os anticorpos bloqueadores anti-MSR1 que demonstraram anteriormente inibir a produção de TNF-a, IL-6 e IL-8 (8) podem compreender um alvo terapêutico valioso na NASH e outros distúrbios inflamatórios.

As células T semelhantes a inatas (ILCs) são uma população de linfócitos que ganharam atenção significativa nos últimos anos devido às suas propriedades imunológicas inatas e adaptativas combinadas únicas. As mais prevalentes entre as ILCs são as células T natural killer (NKT) e as células T inatas associadas à mucosa (MAIT), que expressam receptores de células T semi-invariantes sem especificidade antigênica (9). O fígado é enriquecido em células NKT e MAIT residentes nos tecidos e sua capacidade distinta de reconhecer antígenos não peptídicos, como lipídios e metabólitos microbianos, torna-os potenciais sensores precoces de função hepática alterada. Papanastasatou e Verykokakis fornecem uma visão geral de suas ações durante o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (CHC) relacionado ao HBV/HCV ou NAFLD/NASH. Especificamente, durante a infecção crônica pelo VHB, o número de células MAIT diminui no fígado dos pacientes, enquanto as células NKT aumentam. Por outro lado, os números de MAIT e NKT aumentam no fígado desde os estágios iniciais da DHGNA; no entanto, diminuem posteriormente em pacientes que desenvolvem carcinoma hepatocelular. O delineamento das interações moleculares entre as ILCs e as células imunes circundantes, bem como de sua cinética em diferentes doenças hepáticas, promoverá a compreensão da tolerância/doença imunológica hepática.

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Este Tópico de Pesquisa compreende uma coleção de excelentes artigos, que fornecem uma atualização valiosa sobre a contribuição das células imunes inatas na fisiopatologia hepática, desde doenças hepáticas agudas até crônicas. Além disso, oferece novos insights na identificação de potenciais alvos terapêuticos que podem levar ao desenvolvimento de novas estratégias de tratamento.

Contribuições do autor

Todos os autores listados deram uma contribuição substancial, direta e intelectual ao trabalho e aprovaram-no para publicação.

Conflito de interesses

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como potencial conflito de interesses.

Nota do editor

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Referências

1. Gao B, Jeong WI, Tian Z. Fígado: Um órgão com imunidade inata predominante. Hepatologia (2008) 47(2):729–36. doi: 10.1002/hep.22034

2. Nati M, Haddad D, Birkenfeld AL, Koch CA, Chavakis T, Chatzigeorgiou A. O papel das células imunes na inflamação do fígado relacionada ao metabolismo e no desenvolvimento de esteatohepatite não alcoólica (NASH). Rev Endocr Metab Disord (2016) 17(1):29–39. doi: 10,1007/s11154-016-9339-2

3. Vonderlin J, Chavakis T, Sieweke M, Tacke F. Os papéis multifacetados dos macrófagos na patogênese da DHGNA. Cell Mol Gastroenterol Hepatol (2023). doi: 10.1016/j.jcmgh.2023.03.002

4. Katsarou A, Moustakas II, Pyrina I, Lembessis P, Koutsilieris M, Chatzigeorgiou A. Inflamação metabólica como instigadora de fibrose durante doença hepática gordurosa não alcoólica. Mundial J Gastroenterol (2020) 26(17):1993–2011. doi: 10.3748/wjg.v26.i17.1993

5. Khanam A, Trehanpati N, Riese P, Rastogi A, Guzman CA, Sarin SK. O bloqueio dos receptores de quimiocinas dos neutrófilos CXCR1/2 anula o dano hepático na insuficiência hepática aguda ou crônica. Frente Immunol (2017) 8:464. doi: 10.3389/fimmu.2017.00464

6. Bernsmeier C, Pop OT, Singanayagam A, Triantafyllou E, Patel VC, Weston CJ, et al. Pacientes com insuficiência hepática aguda ou crônica apresentam número aumentado de células imunológicas reguladoras que expressam o receptor tirosina quinase MERTK. Gastroenterologia (2015) 148(3):603–615 e14. doi: 10.1053/j.gastro.2014.11.045

7. Legaki AI, Moustakas II, Sikorska M, Papadopoulos G, Velliou RI, Chatzigeorgiou A. Dinâmica mitocondrial de hepatócitos e bioenergética na doença hepática gordurosa não alcoólica relacionada à obesidade. Representante Curr Obes (2022) 11(3):126–43. doi: 10,1007/s13679-022-00473-1

8. Govaere O, Petersen SK, Martinez-Lopez N, Wouters J, Van Haele M, Mancina RM, et al. O receptor 1 do eliminador de macrófagos medeia a inflamação induzida por lipídios na doença hepática gordurosa não alcoólica. J Hepatol (2022) 76(5):1001–12. doi: 10.1016/ j.jhep.2021.12.012

9. Verykokakis M, Kee BL. Regulação transcricional e epigenética do desenvolvimento de linfócitos T do tipo inato. Curr Opin Immunol (2018) 51:39–45. doi: 10.1016/ j.coi.2018.01.006