Os inibidores da bomba de prótons causam CKD e progressão de CKD?: PRO

Introdução

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) estão entre os medicamentos mais amplamente prescritos nos Estados Unidos, com tendências de uso crescente nas últimas duas décadas. Três PPIs estão disponíveis sem receita médica e a classe é considerada geralmente segura. A proporção geral de usuários de PPI aumentou de 6% em 2002–2003 para 7% em 2016–2017 (1). Dados do Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) descobriram que 19 por cento dos pacientes em diálise nos Estados Unidos receberam IBPs prescritos (2). Dos pacientes em diálise por menos de 1 ano, 54% estavam recebendo IBPs (2). Os IBPs são frequentemente tomados pelos pacientes por um período inapropriadamente longo. Lee e colegas descobriram que a duração mediana do uso de IBP foi de 120 dias (intervalo interquartil 63–273 dias) em pacientes com DRC estágios 3–4 e 106 dias (intervalo interquartil 56–266 dias) em pacientes com DRC estágio 5 (3). Nefrite intersticial aguda (NIA) foi relatada em séries de casos (4). Vários estudos populacionais examinaram a associação entre o uso de IBP e AKI, CKD ou ESKD. Nesta revisão, examinaremos as evidências que sustentam o risco de DRC incidente ou progressão de DRC com uma prescrição de IBP.

Uma grande proporção de pacientes em diálise por um ano ou menos recebeu prescrição de IBPs (54 por cento) ou antagonistas dos receptores de histamina -2 (H2RA; 36 por cento) em comparação com aqueles em diálise por períodos mais longos.

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Critérios para associações causais

Grandes estudos observacionais de coorte representam a principal fonte de dados publicados para examinar a associação entre o uso de IBP e incidência de DRC, progressão de DRC e ESKD incidente. Para generalizar os achados de tais estudos observacionais para o cuidado de nossos pacientes, os médicos devem considerar os critérios de Bradford-Hill para associações causais (5). Os dados de estudos observacionais devem ter validade interna e estar livres de viés. Fontes típicas de viés nesses estudos incluem (1) viés de informação resultante de exposição desconhecida a medicamentos ou frequência de medição da função renal e (2) confusão resultante de riscos competitivos. Critérios como temporalidade, plausibilidade biológica, consistência da associação e evidência de um efeito dose-resposta apóiam a demonstração de uma relação causal (5).

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Estudos de Base Populacional

Lazarus e colegas avaliaram a taxa de incidência de DRC com base na codificação diagnóstica em 10.482 participantes com idades entre 45 e 64 anos com uma eGFR de 0,60 ml/min por 1,73 m2 da coorte Atherosclerosis Risk in Communities que autorrelatou o uso de IBPs ou H2RA ( 6). Eles descobriram que a taxa de incidência de DRC é de 14,2/1.000 pessoas-ano em usuários de IBP versus 10,7/1.000 pessoas-ano em usuários de H2RA (6). Os autores replicaram os achados em 248.751 pacientes ambulatoriais com eGFR ambulatorial de US$ 60 ml/min por 1,73 m2 do Geisinger Health System. Aqui, os autores definiram DRC por critérios de TFG (ou seja, 60 mL/min por 1,73 m2) e descobriram que a taxa de incidência de DRC é de 20,1/1.000 pessoas-ano em PPI versus 18,3/1.000 pessoas-ano em usuários de H2RA (6) . Verificou-se que os usuários de PPI tiveram um aumento de 3% no risco de DRC em 10-anos (Tabela 1) (6).

Xie e colegas avaliaram a taxa de incidência de DRC (definida pelos critérios eGFR) em coortes PPI (N5173.321), H2RA (N520.270) e controle (N5173.321) do Veterans Affairs Health System (7). Os autores usaram pontuação de propensão para os grupos e realizaram análises de sensibilidade, controlando o número de medições de eGFR por indivíduo, relação albumina-creatinina urinária, bicarbonato sérico e uso de anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da enzima conversora de angiotensina ou angiotensina bloqueadores de receptores. Eles demonstraram que os usuários de PPI tinham uma taxa de risco (HR) de 1,28 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,23 a 1,34) para incidente de DRC, com um risco atribuível de 1%, o que foi consistentemente demonstrado, mesmo após a correspondência de propensão (Tabela 1) (7). O risco de ESKD ou um declínio de 0,50% na eGFR foi elevado em pacientes tratados com IBPs (HR51,47; 95% CI, 1,38 a 1,57). Os autores documentaram uma associação graduada entre resultados renais adversos e durações mais longas de uso de IBP (ou seja, 0,30 dias em comparação com 30 dias) (7).

Para avaliar melhor o mecanismo de desenvolvimento de DRC a partir de IBPs, Xie e colegas avaliaram se a intervenção na IRA modulou o risco de DRC com o uso de IBP. Usuários incidentes de PPI tiveram um risco aumentado de IRC incidente (1,26; 95 por cento CI, 1,20 a 1,33), declínio de eGFR 0,30 por cento (1,22; 95 por cento CI, 1,16 a 1,28) e declínio de ESKD ou eGFR 0,50 por cento (1,30; IC 95 por cento, 1,15 a 1,48) (Tabela 1) (8). A proporção do efeito PPI mediado por AKI foi de 45 por cento, 46 ​​por cento e 47 por cento para incidente CKD, com declínio eGFR de 0,30 por cento e ESKD ou 0,50 por cento de declínio em eGFR, respectivamente (8). Os autores demonstraram que o uso de IBP foi associado a um risco aumentado de desfechos relacionados à DRC, mesmo na ausência de IRA interveniente (8).

Utilizamos dados de vigilância pós-comercialização do banco de dados de relatórios de eventos adversos da Food and Drug Administration (FDA) para estimar o risco de eventos adversos relacionados aos rins relatados em usuários de PPI e H2RA. Um total de 42.537 notificações de PPI e 8.309 notificações de H2RA foram usadas para estimar as razões de chance (ROR) relatadas para eventos adversos relacionados aos rins (9). Para o desfecho de DRC, o ROR correspondente foi de 28,4 (95 por cento CI, 12,7 a 63,5), e o maior risco foi associado com omeprazol (ROR518,1; 95 por cento CI, 7,9 a 41), esomeprazol (ROR529,9; 95 por cento CI, 13 a 67) e lansoprazol (ROR5154.9; 95 por cento CI, 49 a 490) (Tabela 1) (9). Essas grandes RORs foram estatisticamente significativas de acordo com as faixas de IC de 95 por cento comumente usadas e os valores de P infinitesimais.

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Uma questão chave que permanece é qual é o risco de progressão da DRC entre pacientes com DRC. Cholin e colegas avaliaram o risco de progressão da DRC em pacientes com DRC usando dados de registros eletrônicos de saúde. Eles avaliaram o risco de morte, ESKD com morte como um risco competitivo e morte com ESKD como um risco competitivo entre pacientes sem terapia antiácida (N515,961), usuários de PPI (N58646) ou usuários de H2RA (N5848) (1{ {17}}). Após 4 anos, a incidência cumulativa de ESKD com morte como um risco competitivo não foi estatisticamente diferente entre os grupos (usuários de PPI: 2 por cento [95 por cento CI, 1,7 a 2,4]; usuários de H2RA: 1,5 por cento [95 por cento CI, 0,8 a 2,8 ]; e sem uso de medicamentos: 2 por cento [IC 95 por cento, 1,4 a 1,9]; P50,22) (10). A incidência cumulativa de morte com ESKD como um risco competitivo também não foi estatisticamente diferente entre os grupos.

Ao contrário desses achados, Grant e colegas encontraram um risco aumentado de progressão da DRC entre as usuárias de IBP. Eles conduziram um estudo observacional retrospectivo de 3.824 pacientes com DRC sob tratamento de um nefrologista, dos quais 1.195 receberam IBP, avaliando o risco de eventos adversos relacionados ao rim (ou seja, duplicação da creatinina sérica ou ESKD) com morte como resultado risco competitivo (11). O uso de IBP foi associado a um maior risco de progressão da DRC (HR51,13; 95 por cento CI, 1,02 a 1,25, P50,02) em uma análise de risco de FC por causa específica, que considerou pressão arterial, eGFR, proteinúria e comorbidades de insuficiência cardíaca e diabetes (Tabela 1) (11).

Esses estudos observacionais parecem ser consistentes e suficientes para estabelecer uma relação causal. Os estudos empregaram medicamentos comparadores como H2RAs, que controlam fatores de confusão com base na indicação do medicamento, contabilizaram a sequência temporal de eventos na construção cuidadosa dos critérios de inclusão para exposição, demonstraram um gradiente de risco com exposições mais longas e contabilizaram riscos concorrentes ou confundidores. Além disso, a associação foi replicada consistentemente em vários estudos grandes. No entanto, o mecanismo biológico da lesão ainda não foi totalmente identificado, pois estudos experimentais que elucidam as vias da lesão são difíceis de serem conduzidos, dada a cronicidade da lesão. Xie e colegas demonstraram que a intervenção de LRA ou NIA foi responsável por aproximadamente 46 por cento da incidência de DRC e progressão da DRC, sugerindo vias adicionais para lesão renal crônica associada a IBP (8,12). O FDA relata níveis reduzidos de magnésio, cálcio, potássio e sódio (10), enquanto os médicos apontam para hipomagnesemia em particular, que é um evento adverso bem documentado associado ao uso de IBP (13) e pode desempenhar um papel na progressão da DRC (14).

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Conclusão

Grandes estudos observacionais demonstram consistentemente um pequeno risco absoluto de incidência de DRC, progressão da DRC e ESKD incidente entre os pacientes prescritos com IBPs. Esses riscos justificam uma consideração cuidadosa para a indicação do tratamento e a duração do uso com o objetivo de desprescrever para minimizar o risco.

Referências

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Tendências nacionais no uso e gastos com inibidores da bomba de prótons prescritos nos Estados Unidos em 2002–2017 [publicado online antes da impressão em 22 de outubro de 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Grandes variações nas prescrições de medicamentos gastrointestinais em pacientes em hemodiálise em três continentes: a diálise Estudo de Resultados e Padrões de Prática (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Pacientes com doença renal crônica (DRC) são expostos a mais inibidores da bomba de prótons (IBP) em comparação com não -Pacientes com DRC [a correção publicada aparece em PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Inibidores da bomba de prótons e nefrite intersticial aguda: Relatório e análise de 15 casos. Nefrologia (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: O ambiente e a doença: associação ou causalidade? Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Uso de inibidores da bomba de prótons e o risco de doença renal crônica. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Inibidores da bomba de prótons e risco de incidência de DRC e progressão para ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Resultados renais de longo prazo entre usuários de inibidores da bomba de prótons sem lesão renal aguda interveniente. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: A análise dos dados de segurança pós-comercialização para inibidores da bomba de prótons revela uma propensão aumentada para lesão renal, anormalidades eletrolíticas e nefrolitíase. Representante Científico 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Inibidor da bomba de prótons vs. H2-uso de bloqueador do receptor e risco geral de progressão da DRC. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Uso de inibidores da bomba de prótons e progressão para eventos adversos renais graves: uma análise de risco concorrente. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Inibidores da bomba de prótons e o rim: Implicações das evidências atuais para a prática clínica e quando e como desprescrever. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: A associação entre o uso de inibidores da bomba de prótons e o risco de hipomagnesemia: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hipomagnesemia na nefropatia diabética tipo 2: um novo preditor de fim doença renal em estágio avançado. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu e Ruben Abagyan