Diagnóstico e tratamento de dor orofacial idiopática intratável com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade Parte 1

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Foi relatado que o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) está associado a síndromes de dor crônica primária, como fibromialgia, enxaqueca e dor lombar crônica. Embora a dor orofacial idiopática (PIO) seja classificada como síndrome de queimação bucal ou dor facial ou dentoalveolar idiopática persistente e como dor crônica primária, a associação entre PIO e TDAH não foi investigada. Este estudo de coorte retrospectivo investigou a gravidade dos sintomas de TDAH medidos usando a escala de TDAH e os efeitos do tratamento com medicamentos para TDAH e o estabilizador do sistema dopaminérgico aripiprazol. Os participantes foram 25 pacientes consecutivos com PIO refratária encaminhados a um psiquiatra e diagnosticados com TDAH coexistente de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-5. As pontuações da escala de TDAH foram maiores em pacientes com PIO intratável do que na população em geral. A farmacoterapia utilizada neste estudo levou a melhorias clinicamente significativas na dor, ansiedade/depressão e catastrofização da dor. Foi demonstrado que a PIO intratável e o TDAH estão associados. No futuro, o rastreio e a farmacoterapia do TDAH deverão ser considerados no tratamento da PIO intratável.

Cistanche pode atuar como um antifadiga e intensificador de resistência, e estudos experimentais mostraram que a decocção de Cistanche tubulosa pode proteger eficazmente os hepatócitos do fígado e as células endoteliais danificadas em camundongos nadadores com peso, regular positivamente a expressão de NOS3 e promover o glicogênio hepático síntese, exercendo assim eficácia anti-fadiga. O extrato de Cistanche tubulosa rico em glicosídeo feniletanóide pode reduzir significativamente os níveis séricos de creatina quinase, lactato desidrogenase e lactato, e aumentar os níveis de hemoglobina (HB) e glicose em camundongos ICR, e isso pode desempenhar um papel anti-fadiga, diminuindo o dano muscular e retardar o enriquecimento de ácido láctico para armazenamento de energia em ratos. Os comprimidos compostos de Cistanche Tubulosa prolongaram significativamente o tempo de natação com suporte de peso, aumentaram a reserva de glicogênio hepático e diminuíram o nível de uréia sérica após o exercício em camundongos, mostrando seu efeito antifadiga. A decocção de Cistanchis pode melhorar a resistência e acelerar a eliminação da fadiga em ratos que se exercitam, e também pode reduzir a elevação da creatina quinase sérica após o exercício de carga e manter a ultraestrutura do músculo esquelético dos ratos normal após o exercício, o que indica que tem os efeitos de aumentar a força física e anti-fadiga. Cistanchis também prolongou significativamente o tempo de sobrevivência de ratos envenenados por nitrito e aumentou a tolerância contra a hipóxia e a fadiga.

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Abreviações

5-HT 5-Hidroxitriptamina

TDAH Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade

APZ Aripiprazol

ATX Atomoxetina

Síndrome da boca ardente BMS

Versão para observador da escala de classificação de TDAH para adultos da CAARS-O Connors

Autorrelato da escala de classificação de TDAH para adultos do CAARS-S Connors

Intervalo de confiança do CI

Entrevista de diagnóstico DIVA para TDAH em adultos

DSM-5Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-5

Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão HADS

Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão HADS-A, subescala para avaliação de ansiedade

De acordo com a Classificação Internacional de Dor Orofacial (ICOP), 1ª edição, a dor orofacial idiopática (PIO) é definida como dor intraoral ou facial unilateral ou bilateral, de etiologia desconhecida, nas distribuições de um ou mais ramos do(s) nervo(s) trigêmeo(s)1 . A dor geralmente é persistente, moderadamente intensa, não localizada e descrita como surda, opressiva ou em queimação. A PIO é ainda classificada como síndrome de queimação bucal (SBA), dor facial idiopática persistente (PIFP) ou dor dentoalveolar idiopática persistente (PIDAP). A SBA é caracterizada por dor bilateral, superficial e persistente na mucosa oral, com predileção pelo ápice lingual, borda lingual e palato; ocorre mais comumente em mulheres do que em homens, especialmente após a menopausa2. A PIFP é uma dor facial e/ou oral persistente, de localização pouco clara, com vários sintomas e predileção feminina3. PIDAP é uma dor profunda nos dentes e na região alveolar com localização bem defendida, idade de início relativamente baixa e pouca diferença entre os sexos; 70–83% das incidências são desencadeadas por tratamento odontológico4.

As incidências de BMS e PIFP, incluindo PIDAP, na população em geral, são de {{0}},1–3,9%5 e 0,03%6, respectivamente. No entanto, em ambientes clínicos, como clínicas de dor orofacial, a incidência é supostamente de 7,72% para BMS7, 10–21% para PIFP em clínicas de dor orofacial3 e 2,1% para PIDAP em centros médicos terciários4.

A fisiopatologia dos três distúrbios não é clara; no entanto, há relatos de envolvimento de fatores psicossomáticos e disfunção do sistema nervoso central8, e é provável que os antidepressivos tricíclicos (ADTs)9 e a terapia cognitivo-comportamental10 sejam eficazes. A PIO é uma doença difícil de tratar, pois a sua resposta a várias terapias é inconsistente, com eficácia limitada. A PIO tem uma taxa de remissão espontânea de 3–4%, mesmo 5–6 anos após a confirmação do diagnóstico11, e os pacientes com PIO podem visitar vários dentistas e médicos para compreender a causa da sua dor e para um tratamento eficaz. Embora os procedimentos odontológicos possam proporcionar melhora temporária dos sintomas, eles podem posteriormente reaparecer em outros dentes e nas localizações originais, desencadeando um ciclo vicioso de novos procedimentos invasivos a pedido do paciente e apesar das boas intenções do dentista. Ao longo desse processo, o paciente pode perder vários dentes saudáveis ​​e sentir dores em toda a região orofacial. Portanto, os médicos têm grande dificuldade no manejo de pacientes com PIO12.

Foi relatado que 41,3% dos pacientes com PIO tinham histórico de transtorno mental antes do início da dor, aproximadamente metade dos pacientes apresentava transtornos psiquiátricos de longa duração e um terço tinha uma comorbidade psiquiátrica no momento da realização da pesquisa. , indicando que os transtornos mentais apresentam curso crônico e de longo prazo. As comorbidades psiquiátricas mais comuns foram depressão maior, transtorno de ansiedade e transtornos de personalidade do Grupo C ansiosos e medrosos (personalidade esquiva, dependente e obsessivo-compulsiva). distúrbios)8. Além disso, a maioria dos pacientes também apresentava um ou mais sintomas de dor crônica, e quase todos os pacientes apresentavam outros sintomas de dor quando desenvolviam dor orofacial, sugerindo que os três distúrbios da PIO têm vulnerabilidades comuns à dor crônica e aos distúrbios psiquiátricos. Os distúrbios da PIO são supostamente causados ​​por disfunção do sistema dopaminérgico, e foi proposto que eles estão no mesmo espectro de dor neuroplástica, apenas com diferentes graus de incapacidade8,13.

O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), um distúrbio do desenvolvimento, também está supostamente associado à dor crônica. O TDAH é caracterizado por déficit de atenção, hiperatividade e/ou impulsividade, que persiste por um período relativamente longo desde a infância até a idade adulta e causa disfunções na vida diária14. A fisiopatologia do TDAH é a disfunção dos sistemas nervosos dopaminérgico e noradrenérgico. Psicoestimulantes que melhoram a neurotransmissão da dopamina, inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina, agonistas dos receptores alfa-2 noradrenérgicos15 e estabilizadores do sistema dopaminérgico16 podem melhorar os sintomas de TDAH. Estudos anteriores sugeriram que o TDAH está associado à fibromialgia17–22, enxaqueca23 e dor lombar crônica. Esses distúrbios dolorosos são classificados como síndromes dolorosas primárias na Classificação Internacional de Doenças, Décima Primeira Revisão26, sugerindo que o TDAH provavelmente coexistirá com dor primária crônica. A PIO também é classificada como um tipo de dor crônica primária; no entanto, embora não haja relatos anteriores sobre uma conexão entre PIO e TDAH, semelhante à PIO, pacientes com TDAH são mais propensos a sofrer de depressão, transtornos de ansiedade e transtornos de personalidade do Grupo C do DSM-5 ansiosos e medrosos do que o geral população27. Como também se acredita que a neuropatologia do TDAH seja causada por disfunção do sistema dopaminérgico28, a PIO e o TDAH podem coexistir, pois compartilham origens comuns.

Aqui, realizamos um estudo de coorte retrospectivo de pacientes com PIO intratável encaminhados a um psiquiatra por especialistas em atendimento odontológico psicossomático devido à dificuldade no manejo de seus sintomas para delinear as características dos pacientes refratários. Este estudo concentrou-se na gravidade dos sintomas de TDAH medidos usando a escala de TDAH e na eficácia do tratamento com medicamentos para TDAH e o estabilizador do sistema dopaminérgico aripiprazol (APZ) na PIO intratável.

Métodos

Desenho do estudo, configurações e pacientes. Este estudo de coorte investigou retrospectivamente os escores da escala de TDAH e os diagnósticos de TDAH em pacientes com PIO refratária durante a consulta inicial para examinar se existe uma associação entre PIO intratável e TDAH. A gravidade dos sintomas de TDAH foi avaliada usando a Escala de Avaliação de TDAH para Adultos (CAARS) de Conners, e o TDAH foi diagnosticado de acordo com o DSM-5. O psiquiatra responsável (SK) realiza rotineiramente a avaliação CAARS na primeira consulta do paciente.

Revisamos as avaliações clínicas de dor, humor e pensamento catastrófico realizadas pelo psiquiatra em todas as sessões de rotina, juntamente com os algoritmos de medicação seguidos pelo psiquiatra em sua prática habitual, e avaliamos os resultados da prática por meio de análise longitudinal. A intensidade da dor foi avaliada pela Escala Numérica de Avaliação (NRS), o humor pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e o pensamento catastrófico pela Escala de Catastrofização da Dor (PCS), e comparados antes e depois do tratamento. Dr. SK avaliou rotineiramente os pacientes usando o "Pain NRS", o "HADS" e o "PCS" e forneceu feedback sobre as pontuações da escala aos pacientes em cada visita.

Trinta pacientes consecutivos com PIO refratária foram encaminhados a um psiquiatra (SK) no Centro de Dor do nosso hospital universitário entre maio de 2016 e março de 2020 com suspeita de transtorno de sintomas somáticos após ter sido determinado que o tratamento seria difícil por um especialista em odontologia psicossomática em um centro médico terciário. O diagnóstico de PIO foi feito por especialista em odontologia psicossomática que encaminhou o paciente. A definição de PIO intratável é indefinida; portanto, definimos essa condição como uma PIO forte e duradoura que não respondeu à psicoeducação, à psicoterapia e ao uso de três ou mais medicamentos (por exemplo, antidepressivos, analgésicos ou anticonvulsivantes). Esses pacientes foram tratados pelo dentista e encaminhados ao nosso hospital universitário porque o tratamento posterior era difícil. Este estudo de coorte retrospectivo foi conduzido pela Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial.

Critérios de inclusão e exclusão. Dos 30 pacientes com PIO intratável mencionados acima, pacientes com diagnóstico de TDAH foram incluídos como sujeitos deste estudo. Pacientes com menos de 18 anos de idade ou com julgamento prejudicado devido a psicose grave, estado maníaco ou depressão foram excluídos deste estudo.

Avaliação e diagnóstico do TDAH. Todos os participantes e seus familiares foram instruídos a responder a versão longa do Connors' Adult ADHD Rating Scale Self-Report (CAARS-S) ou a versão para observador (CAARS-O) no momento do primeiro exame médico neste estudo29, 30. O CAARS-S e o CAARS-O possuem oito subescalas e calculam os escores T para cada uma. Pacientes com escore T superior a 65 no CAARS-S ou CAARS-O foram classificados como CAARS positivos, indicando um nível clinicamente significativo de sintomas de TDAH. O CAARS é amplamente utilizado como medida dos sintomas de TDAH em adultos com idade igual ou superior a 18 anos.

Diagnosis of ADHD was made by a psychiatrist (S.K.) at the time of the first visit according to the criteria of the DSM-514. The diagnosis was verified using the semi-structured Diagnostic Interview for ADHD in Adults 2.0 (DIVA 2.0)31 conducted on the first visit as well. DIVA 2.0 provides typical examples of dysfunction in the 18 diagnostic criteria for ADHD and five domains (work/education, romantic/family relationships, social interactions, leisure/hobbies, and confidence/self-image) caused by the ADHD symptoms in daily life from childhood through adulthood, and is an aid to ADHD diagnosis. According to the DSM-5 diagnostic criteria, ADHD in a person aged>17 anos é diagnosticado se pelo menos cinco dos nove sintomas de desatenção ou pelo menos cinco dos nove sintomas de hiperatividade/impulsividade estiverem presentes. O TDAH é classificado em três tipos: predominantemente desatento, predominantemente hiperativo-impulsivo e combinado.

Avaliação da dor. A duração da dor (meses) foi definida como o período desde o início da PIO até a primeira visita do paciente ao nosso centro de dor. A intensidade da dor foi avaliada usando o NRS32, uma escala de avaliação de dor de 11-pontos, com 0 indicando nenhuma dor e 10 indicando a dor mais alta. A NRS avalia as intensidades máxima, mínima e média da dor dos pacientes. A diferença clinicamente importante mínima (MCID) foi uma diminuição de -1 ponto (ou -15,0%) na NRS. Uma redução de -2 pontos (ou -33,0%) ou mais na NRS é considerada uma melhoria ótima.

Avaliação do estado de humor. Ansiedade e depressão foram avaliadas por meio da HADS34. A HADS é uma escala de avaliação validada para triagem de sofrimento psíquico em pacientes não psiquiátricos na prática clínica, composta por 14 questões, sete das quais formam uma subescala de avaliação de ansiedade (HADS-A) e as sete restantes formam uma subescala de avaliação de depressão ( HADS-D). Todos os itens foram pontuados em uma escala de 4-pontos variando de 0 a 3, com 21 pontos cada para HADS-A e HADS-D como a pontuação mais alta. Resultados da HADS-A/D iguais ou superiores a 8 pontos em cada subescala foram considerados manifestações clínicas de ansiedade e depressão35. Com base em estudos anteriores, o MCID do HADS foi definido como 1.5 36.

Avaliação da catastrofização da dor. O pensamento catastrófico associado à dor foi avaliado por meio do PCS37. O pensamento catastrófico mais intenso aumenta a intensidade da dor e da incapacidade da vida diária e aumenta a probabilidade de a dor se tornar crônica38. O PCS é um questionário autoaplicável composto por 13 itens; as pontuações para cada questão variam de 0 a 4, com uma pontuação total possível de 0 a 52 pontos. Um total de 30 pontos no PCS correspondeu ao percentil 75 da distribuição do escore do PCS em pacientes com dor crônica. Pacientes com pontuação acima do percentil 75 apresentavam alto risco de desenvolver dor crônica. O MCID para PCS ficou entre 38 e 44%40.

Análise estatística. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o JMP Pro versão 16 (SAS Institute Japan, Tóquio, Japão). Como o CAARS separa os grupos padronizados japoneses para homens e mulheres, as pontuações das subescalas CAARS para pacientes com PIO e TDAH foram analisadas separadamente para homens e mulheres com o grupo padronizado japonês. Os resultados do teste t de amostras independentes bicaudais foram expressos como diferenças médias e intervalos de confiança (IC) de 95%. As mudanças nas variáveis ​​de resultado desde uma linha de base individual até o desfecho foram analisadas por meio de testes de amostras pareadas. Os pontos e a melhora percentual na NRS da dor por diagnóstico odontológico foram avaliados por meio de análise de variância unidirecional e teste de Tukey para análise post-hoc. O nível de significância estatística foi fixado em P<0.05 for convenience; however, considering the risk of type 1 error, its interpretation should be limited to that of a reference to observe the overall trend only. In addition, P values adjusted by the Bonferroni method are provided as corrected P values.

Medicamento. O algoritmo de medicação utilizado pelo Dr. SK em sua prática habitual é mostrado na figura 1. Nos casos em que o paciente não apresentava contraindicações para a medicação, o primeiro medicamento de escolha foi o psicoestimulante metilfenidato (MP)15. Nos casos em que a MP não resultou em melhora suficiente ou com efeitos adversos intoleráveis, o paciente foi submetido à terapia combinada com MP e o inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina atomoxetina (ATX)15 ou passou para ATX. Nos casos em que a administração de ATX não resultou em melhora suficiente ou com efeitos adversos intoleráveis, o paciente foi submetido à terapia combinada com APZ ou mudou para APZ. APZ é um agonista parcial dos receptores D2 da dopamina; também é chamado de estabilizador do sistema dopaminérgico, pois suprime a atividade excessiva da dopamina ou a ativa quando a dopamina está subativa15. Acredita-se que o APZ melhore o TDAH16, a dor crônica41 e a PIO42,43. Nos casos em que a administração de APZ não resultou em melhora suficiente ou com efeitos adversos intoleráveis, o paciente foi submetido à terapia combinada com clonidina, agonista do receptor alfa 2 noradrenérgico eficaz para TDAH15, ou passou para clonidina. Os efeitos terapêuticos sobre a dor NRS, HADS e PCS foram avaliados 2 meses após a revisão da prescrição com melhora suficiente, na ausência de quaisquer efeitos colaterais que impedissem os pacientes de continuar o medicamento.

Aprovação ética e consentimento para participar. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário de Tóquio (aprovação nº 3678). O consentimento informado foi obtido oralmente de todos os sujeitos por ocasião das visitas clínicas, e todos os sujeitos forneceram consentimento informado por escrito para participação e publicação deste estudo. Além disso, foi garantida aos participantes a oportunidade de desistir ou recusar a participação e informados que poderiam optar por não participar deste estudo através da página inicial do site do Hospital da Universidade de Tóquio.

Resultados

Características clínicas. Para elucidar as características clínicas e métodos de tratamento da PIO intratável com TDAH, dos 30 pacientes consecutivos com PIO encaminhados, 25 pacientes com PIO e TDAH (83,3%) foram incluídos em nossas análises.

Na subcategoria PIO, 14 pacientes tinham SBA, seis tinham PIDAP e cinco tinham PIFP. A Tabela 1 mostra as características demográficas e clínicas dos pacientes. A duração média da dor foi de 1{8}}7,2 meses, o que significa que os pacientes eram refratários e sofriam de dor de longa duração. Entre os 25 pacientes com histórico de uso de medicamentos prescritos, 15 (60,0%) tinham histórico de uso de antidepressivos tricíclicos, 10 (40. 0%) de uso de clonazepam, nove (36,0%) de uso de pregabalina, 19 (76,0%) de uso de outros anticonvulsivantes, 10 (4 0,0%) de uso de duloxetina, dois (8,0%) de uso de opioides potentes, seis (24,0%) de uso de cloridrato de tramadol, seis (24,0%) de uso de antiinflamatórios não esteroides, 25 (100% ) de uso de inibidor seletivo de recaptação de serotonina e outros antidepressivos, 19 (76,0%) de uso de antipsicóticos atípicos e 12 (48,0%) de uso de medicamentos para dormir.

Entre os 25 pacientes, 19 (76,0%) tinham histórico de tratamento psiquiátrico, com transtorno de sintomas somáticos em nove (36,0%), depressão em 10 (4 {{10}}.0%), transtornos de ansiedade em cinco (20.0%), transtorno bipolar em um (4,0%), estresse pós-traumático transtorno de dissociação em um (4,0%), transtorno de dissociação em um (4,0%) e tentativa de suicídio em um paciente (4,0%). Todos os 19 pacientes com história de tratamento psiquiátrico foram submetidos a farmacoterapia psiquiátrica; entretanto, não houve melhora dos sintomas de dor orofacial crônica.

O número de itens dos critérios diagnósticos para TDAH no DSM {{0}} (desatenção/hiperatividade-impulsividade) que cada paciente atendeu é mostrado na Tabela S1 de Informações Suplementares. A investigação sobre os subtipos de TDAH indicou que três pacientes (12,0%) sofriam do tipo desatento, dois (8,0%) do tipo hiperativo e 20 (80,0%) do tipo combinado. tipo.

Os escores médios das oito subescalas (AH) do CAARS-S e CAARS-O em pacientes com PIO estão resumidos na Tabela 2 para todos os pacientes e por sexo. A comparação dos escores CAARS entre pacientes com PIO intratável com TDAH (homens: 5, mulheres: 20) e a população geral no Japão (homens: 245, mulheres: 270)30 também é mostrada na Tabela 2, e os resultados são mostrados separadamente para homens e mulheres nas oito subescalas do CAARS-S/O porque a padronização do CAARS é definida por gênero. Como um dos critérios para o diagnóstico de TDAH é que o grau de seus sintomas seja desproporcional ao nível de desenvolvimento padrão, e para aumentar a validade do diagnóstico de TDAH, comparamos os escores CAARS de pacientes com PIO intratável com aqueles de uma PIO padronizada. amostra de sujeitos japoneses. Os escores T da subescala CAARS foram categorizados em 5-intervalos de pontos, com escores T de 45-55 considerados "médios", 56-60 considerados "ligeiramente atípicos", 61-65 considerados "levemente atípicos", 66– 70 considerados “moderadamente atípicos” e 71 ou mais considerados “marcadamente atípicos”. Um escore T mais alto para cada subescala indicou sintomas de TDAH mais graves.

Entre as oito subescalas do CAARS, as subescalas E, F e G avaliam até que ponto os sintomas de TDAH de um paciente atendem aos critérios do DSM-IV; a subescala H, chamada de índice de TDAH, indica até que ponto os sintomas de TDAH de um paciente requerem tratamento. Com exceção da subescala E do CAARS-S para homens, que não foi significativamente diferente da amostra padronizada, tanto os pacientes do sexo masculino quanto do feminino com PIO intratável neste estudo tiveram pontuações significativamente mais altas nas subescalas E, F e G em ambos os CAARS-S/ O comparado com amostras padronizadas. Na subescala H do CAARS-S/O, tanto pacientes do sexo masculino quanto feminino com PIO intratável obtiveram pontuações significativamente mais altas do que a amostra padronizada do CAARS-S/O.

Além disso, embora não mostrado na Tabela 2, entre as oito subescalas do CAARS-S/O para pacientes, os pacientes do sexo masculino tiveram pontuações significativamente mais altas do que as pacientes do sexo feminino na subescala A do CAARS-O (diferença média: 14,8; IC, 3,3–26,3; P=0.01), CAARS-O subescala E (diferença média: 20,6; CI, 6,0–35,1; P=0,008), CAARS -O subescala F (diferença média: 19,8; IC, 4,0–35,6; P=0,02), subescala CAARS-O G (diferença média: 21,2; IC, 7,2–35,1; P=0. 004) e subescala CAARS-O H (diferença média: 12,6; IC, 1,1–24,1; P=0,03).

Regime de medicação e resultados. Cinco dos 25 pacientes com PIO diagnosticados com TDAH não foram submetidos a farmacoterapia (os pacientes que não desejaram receber farmacoterapia receberam terapia cognitivo-comportamental ambulatorial com o Dr. SK como protocolo alternativo). As alterações nos escores da escala de dor antes e após o tratamento dos 20 pacientes (BMS: 12, PIFP: 5, PIDAP: 3) que realizaram farmacoterapia de acordo com o regime de tratamento utilizado neste estudo são mostradas na Tabela 3. No grupo de tratamento , a NRS máxima, mínima e média da dor melhorou em 2,8±2,5, 1,6±2,6 e 2,7±2,6 pontos, respectivamente. O PCS apresentou melhora de 13,1±14,8 pontos, indicando diferenças estatisticamente significativas.

A dose administrada de cada medicamento e a melhora percentual na NRS média para dor são mostradas na Tabela S1 das Informações Suplementares. A dose média de monoterapia com MP foi de 39,6±19,7 mg/dia, com melhora de 41,7±45,0%. As doses médias da combinação de MP e ATX foram 57,{{10}}±26,0 mg/dia e 76,7±45,1 mg/dia, respectivamente, com 46,7±61,1% melhoria. As doses médias da combinação de ATX e APZ foram 72 mg/dia e 6 mg/dia, respectivamente, com melhora de 100±0,0% . A dose média de monoterapia com ATX foi de 110,0±2{{4{{50}}}},0 mg/dia, com 53,1± Melhoria de 22,6%. As doses da combinação de ATX e APZ foram 80,{{60}} mg/dia e 6,0 mg/dia, respectivamente, com dose de 1{{66 }}0±0,0% de melhoria. A dose de APZ em monoterapia foi de 7,5±3,9 mg/dia, com melhora de 68,3±16,9%. A dose de CL em monoterapia foi de 300,0 mg/dia, com melhora de 20,0±0,0%. Não houve diferenças significativas nos escores ou percentuais de melhoria da NRS de acordo com sexo, idade ou medicação. Quando investigado por meio do diagnóstico odontológico (BMS, PIDAP e PIFP), a análise de variância unidirecional não mostrou diferença significativa no número de pontos NRS melhorados (BMS: 2,7 ± 2,8, PIDAP: 0,0 ± 1,0, PIFP: 4,4 ± 0,9 ) (F(2,19)=3,36 P=0,059); no entanto, houve uma diferença significativa na porcentagem de melhora da NRS (BMS: 50,7 ±38,9%, PIDAP: −1,9 ±17,2%, PIFP: 79,8 ±23,2%) (F(2,19)=5,50 P<0.05), and post-hoc analysis (Tukey's test) showed a significant difference in PIDAP vs. PIFP  (P<0.05).

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