Tratamento da nefropatia diabética: com base nos pontos quentes do ponto básico e quebrando o foco do alvo

As doenças crônicas se tornaram um problema de saúde pública que ameaça a saúde dos residentes chineses. A doença renal crônica (DRC) tornou-se uma das doenças crônicas mais importantes na China devido à sua alta morbidade, alta mortalidade e altos custos médicos. A doença renal diabética (DRC) é uma das complicações microvasculares mais comuns do diabetes e se tornou a principal causa de DRC na China.

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O que é ainda mais grave é que a prevalência de diabetes na China é de 10,9%, a prevalência de pré-diabetes é de 35,7% e o número de pacientes é de 388 milhões. Portanto, é urgente fortalecer a prevenção e o controle da DRD. As “Opiniões do Conselho de Estado sobre a Implementação da Ação China Saudável” também consideram a prevenção e tratamento do diabetes e suas complicações como uma das quatro principais doenças crônicas que o país foca na prevenção e controle.

No entanto, devido à complexa patogênese da DKD e à falta de alvos de intervenção específicos, o efeito do tratamento não é ideal e a incidência de DKD no estágio final ainda está aumentando [1]. Isso exige que prestemos mais atenção à estratégia de tratamento da DKD e entendamos o progresso e a direção futura do tratamento da DKD.

No tratamento clínico da DKD, é necessário não apenas basear-se nos fármacos básicos clássicos tradicionais [bloqueadores do sistema renina-angiotensina (RAS)], mas também promover estratégias de hotspot emergentes [inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) ], mas também continuar a explorar novos alvos de intervenção; ao mesmo tempo, abra o gargalo do tratamento DKD da terapia biológica, para retardar o progresso de DKD e melhorar o prognóstico dos pacientes.

1. A base clássica: bloqueadores RAS

Os bloqueadores do SRA são drogas tradicionais básicas e clássicas no tratamento da DKD. O tratamento da DKD pode desempenhar o papel de "matar três coelhos com uma cajadada só": controlar a pressão arterial, reduzir a proteína urinária e retardar o progresso da doença renal. Vários grandes estudos clínicos também confirmaram a eficácia dos bloqueadores do SRA na DKD.

O estudo IDNT (irbesartan DKD trial) incluiu 1.715 pacientes com DKD tipo 2 e hipertensão. O estudo mostrou que o risco de dobrar o nível de creatinina sérica no grupo irbesartan foi 33% menor do que no grupo placebo e 37% menor do que no grupo amlodipina. por cento, o risco de progressão para doença renal terminal (ESRD) foi reduzido em 23 por cento em comparação com os dois grupos.

O estudo RENAAL (Angiotensin Ⅱ antagonista losartan reduz o estudo de endpoint NIDDM) também mostrou resultados semelhantes. Este estudo incluiu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal em 29 países. Comparado com o grupo placebo, o risco de dobrar o nível de creatinina no sangue no grupo losartan foi reduzido em 25%, o risco de desenvolver ESRD foi reduzido em 28% e o nível de proteinúria foi reduzido em 35%.

Portanto, as diretrizes da American Diabetes Association (ADA) de 2020 recomendam inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da enzima conversora de angiotensina, IECA) ou bloqueadores dos receptores de angiotensina (bloqueadores dos receptores de angiotensina, BRA) para o tratamento de diabetes com albumina urinária Pacientes com excreção elevada ( Maior ou igual a 30 mg/g), especialmente fortemente recomendado para taxa de excreção urinária de albumina Maior ou igual a 300 mg/ge/ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

No entanto, para pacientes diabéticos simples, o uso de bloqueadores do SRA para prevenir a ocorrência de proteinúria não foi apoiado pela medicina baseada em evidências. Um estudo envolvendo 285 pacientes com diabetes tipo 1 com pressão arterial normal e proteinúria descobriu que losartan ou enalapril não reduziu a incidência de albuminúria em pacientes com diabetes tipo 1 [2]. Os resultados do estudo ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) mostraram que, embora o olmesartan possa retardar o início da microalbuminúria em pacientes com diabetes tipo 2, a incidência de eventos cardiovasculares fatais é relativamente alta e sua segurança é preocupante [3]. Portanto, para pacientes diabéticos com pressão arterial normal, relação albumina-creatinina urinária normal (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Uma vez que IECA e BRA têm efeitos protetores renais definidos, IECA e BRA combinados na forma de bloqueio de canal duplo podem exercer melhores efeitos redutores de proteinúria e protetores renais? Vários ensaios clínicos randomizados (RCTs), como ONTARGET (um estudo global da eficácia de telmisartan sozinho e em combinação com ramipril) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Diabetic Nephropathy Study) mostraram que ARB combinado com terapia IECA não aumenta os benefícios de pacientes DKD, mas aumenta significativamente o risco de hipercalemia e lesão renal aguda. Portanto, o uso combinado de IECA e BRA no tratamento da DKD não é recomendado.

2. Pontos quentes emergentes: inibidores de SGLT2

Os inibidores de SGLT2 representados por canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, etc. podem inibir a reabsorção de glicose e Na+. Reduzir proteinúria e renoproteção. Um estudo envolvendo 12 900 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal em 34 países descobriu que o UACR do grupo canagliflozina foi reduzido em uma média de 31 por cento em comparação com o grupo placebo, e o risco relativo de ESRD, dobrando de nível de creatinina sérica ou morte foi reduzido em 34 por cento [4].

O estudo DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) confirmou que a Dapagliflozina pode reduzir a DKD de início recente, prevenir, reverter e retardar a progressão da doença renal e reduzir os eventos finais renais difíceis em 47%, incluindo um declínio contínuo na eGFR Maior ou igual a 40 por cento [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), é recomendado o uso de inibidores de SGLT2 para reduzir o risco de progressão da DRC e/ou eventos cardiovasculares.

O autor acredita que os inibidores de SGLT2, como uma droga emergente, trouxeram esperança e aurora ao tratamento da DKD. O efeito de proteção renal é preciso e eficaz, e é digno de promoção e aplicação clínica. No entanto, os riscos potenciais e reações adversas dos inibidores de SGLT2 não podem ser ignorados. Por um lado, esta classe de drogas constringe a arteríola aferente, reduz a perfusão renal e tem o risco de reduzir a taxa de filtração glomerular, o que coloca demandas correspondentes na função renal basal; por outro lado, os inibidores de SGLT2 podem aumentar o risco de infecção do sistema reprodutivo, especialmente para pacientes com DKD, o controle insatisfatório do açúcar no sangue piorará a infecção; além disso, a cetose também é um problema que não pode ser ignorado. Portanto, na promoção clínica de inibidores de SGLT2, os benefícios devem ser considerados enquanto as desvantagens devem ser evitadas, e ajustes oportunos devem ser feitos.

3. O alvo da exploração: tratamento de precisão

Sejam bloqueadores RAS tradicionais ou inibidores de SGLT2, bem como agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), esses medicamentos são eficazes na DKD. o efeito terapêutico da droga pode advir da redução da pressão interna do glomérulo, melhorando a alta filtração, ou do efeito de proteção renal da hipoglicemia e outros que não a hipoglicemia, não de um alvo específico e preciso. Portanto, como explorar novos alvos de intervenção para a DKD tem atraído cada vez mais atenção.

Um estudo explorou o efeito do antagonista seletivo do receptor de endotelina atrasentan na proteinúria e no prognóstico renal no diabetes mellitus tipo 2. O tempo de acompanhamento foi de 2,2 (1,4, 2,9) anos e o evento final foi definido como duplicação da creatinina sérica (contínuo maior ou igual a 30 dias) ou ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Por outro lado, a retenção hídrica e de sódio causada pelo atrasentan aumenta o risco de insuficiência cardíaca e reinternação, o que torna sua aplicação clínica insatisfatória.

Além disso, outros estudos descobriram que os inibidores da quinase 1 regulada por sinal de apoptose (ASK-1) e da proteína de adesão vascular 1 (VAP-1) podem reduzir a albuminúria na DKD. Nosso grupo de pesquisa conduziu mais de 30 anos de pesquisa sobre a DKD, especialmente a exploração sistemática e aprofundada dos alvos de intervenção da DKD nos últimos 10 anos, e confirmou que a inibição da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3 ) pode aliviar podócitos DKD Verificou-se que a administração de agonistas do receptor de vitamina D pode proteger os podócitos e reduzir a proteinúria [9, 10].

Com base nisso, nosso grupo de pesquisa está realizando pesquisa de observação clínica sobre inibidores de GSK-3 e agonistas de receptores de vitamina D no tratamento de DKD, para descobrir o novo valor de aplicação de medicamentos tradicionais e realizar o novo uso de medicamentos antigos; também está trabalhando na síntese de inibidores. Espera-se que o pequeno composto molecular de GSK-3 forneça alvos terapêuticos precisos e drogas terapêuticas para o tratamento de DKD.

4. Foco Futuro: Terapia Biológica

No estado de alta glicose do diabetes, a função parácrina das células progenitoras endoteliais (EPCs) é prejudicada, resultando em diminuição da expressão de fatores angiogênicos em EPCs, diminuição da proliferação e capacidade de migração e aumento do fator de crescimento pró-inflamatório e pró-fibrótico secreção de 1 (TGF- 1). Além disso, o diabetes reduz a formação de EPCs na medula óssea, resultando em uma redução das EPCs circulantes. EPCs disfuncionais e diminuição dos níveis circulantes de EPCs estão associados à progressão da DKD.

Proteger o número e a função das CEPs pode se tornar um novo alvo para o tratamento da DKD. No modelo de glomerulonefrite aguda (AGN), a injeção de EPCs derivadas da medula óssea pode melhorar a lesão endotelial glomerular e a ativação mesangial, sugerindo que as EPCs podem reparar a lesão endotelial glomerular. Além disso, estudos descobriram que a administração de mobilizadores de EPCs para promover a mobilização de EPCs na medula óssea tem o potencial de reparar danos endoteliais glomerulares.

As estatinas, como a atorvastatina, promovem a mobilização de EPCs na medula óssea e aumentam as EPCs circulantes no sangue no estado diabético independente dos efeitos redutores do colesterol; A eritropoietina humana recombinante (rhEPO) ou seus equivalentes Drogas podem participar do processo de reparação do sistema cardiovascular tanto in vivo quanto in vitro. A injeção subcutânea de darbepol alfa por 4 semanas pode aumentar o número de subconjuntos de EPCs, melhorar a função endotelial e a reatividade vascular e aumentar a proliferação de células endoteliais [11, 12]; O antagonista do receptor de quimiocina AMD3100 (Plerixafor) pode promover a cicatrização de feridas em ratos diabéticos mobilizando EPCs [13].

A terapia celular direta apresenta reações adversas como rejeição imunológica e risco tumoral, o que limita em certa medida a popularização e aplicação da terapia celular. Os exossomos derivados de células-tronco podem não apenas exercer o enorme potencial terapêutico das células-tronco, mas também compensar os riscos trazidos pela terapia celular e mostrar fortes capacidades de reparo e proteção contra lesões renais e outras doenças.

Exossomos de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano (hucMSC-Exo) podem promover a proliferação de células epiteliais renais e reduzir efetivamente o estresse oxidativo renal e a apoptose induzida pela cisplatina [14]. O miR-let7c-MSC exossomal derivado de células-tronco pode efetivamente inibir a fibrose renal e reduzir a lesão renal em modelos de camundongos [15]. Além disso, alguns pesquisadores descobriram que exossomos derivados de células-tronco mesenquimais da medula óssea (BMSC) podem promover a proliferação de células epiteliais tubulares renais, reduzindo a apoptose e ativando a fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B (PI3K/Akt) caminho, Para desempenhar um papel protetor [16].

A equipe de pesquisa descobriu que o miRNA exossomal BMSC melhorou a lesão de podócitos DKD regulando a metilação (ainda não publicado). Portanto, espera-se que os exossomos derivados de células-tronco se tornem um método emergente de tratamento "livre de células" para o tratamento de DKD e tenham amplas perspectivas de aplicação.

Em suma, a incidência de diabetes na China está aumentando, o número de pacientes com DKD está aumentando, a proporção de DKD em estágio terminal em pacientes em diálise está aumentando e o fardo econômico e social trazido pela DKD está se tornando mais pesado. A prevenção e o controle tornaram-se a principal direção e o principal campo de batalha da prevenção e tratamento da DRC.

Por um lado, devemos responder à estratégia nacional e fortalecer a educação científica e a prevenção primária da DKD; por outro lado, devemos intensificar a pesquisa básica para revelar o mecanismo da DKD e focar em quatro pontos para o tratamento da DKD: agarrar o ponto básico, empurrar o ponto quente e quebrar o ponto alvo, apontar para o foco para melhorar o prognóstico de pacientes DKD e reduzir a ocorrência de ESRD.

para mais informações:Ali.ma@wecistanche.com