Desenvolvimento de sistema de administração de medicamentos direcionado ao rim baseado em modificação de serina Ⅱ

3. Tipo de segmentação renal usando modificação de serina

Desenvolvimento de transportadores de drogas 3-1. Síntese de transportadores de medicamentos modificados por serina e sua farmacocinética Como mencionado no capítulo anterior, houve vários relatos sobreDDS direcionado aos rins, mas geralmente envolvem polímeros quimicamente modificados ou medicamentos particulados. Os portadores são reconhecidos como corpos estranhos pelo sistema reticuloendotelial (RES) presente no fígado e baço e são facilmente recuperados nesses órgãos. O desenvolvimento de transportadores de medicamentos que se transferem eficientemente para orinsé difícil, e houve poucos casos bem-sucedidos de desenvolvimentoDDSs direcionados aos rinscom excelente eficácia e segurança.

CLIQUE AQUI PARA OBTER CISTANCHE PARA TRATAMENTOS DE DRC

Nessas circunstâncias, os autores desenvolveram recentemente o PAMAM modificado por Ser (Ser-PAMAM), no qual a serina (Ser), um tipo de aminoácido, está ligada ao dendrímero de poliamidoamina (PAMAM) (G3), que é um transportador de nanodrogas.

Descobrimos que a droga se acumula de forma seletiva e altamente eficiente nos rins de camundongos após administração intravenosa. 12) A Figura 1A mostra a estrutura do dendrímero. Os dendrímeros são moléculas esféricas com estrutura ramificada e estrutura simétrica do centro molecular. Um dendrímero consiste em três elementos, ``núcleo'', ``interior'' e ``superfície'', e as propriedades moleculares do dendrímero são determinadas pelo componente e geração (G) de cada elemento. Os dendrímeros têm as seguintes vantagens: 1) o tamanho molecular pode ser controlado com precisão, 2) não têm distribuição de peso molecular e são altamente uniformes e 3) existem muitos sítios reativos na superfície, facilitando sua modificação química. Portanto, espera-se que seja utilizado como carreador de medicamentos. 13) Por outro lado, como o Ser é um componente derivado de organismos vivos e as suas propriedades físicas são bem conhecidas, é considerado superior aos elementos convencionais direcionados aos rins em termos de segurança e facilidade de síntese.

Como mostrado na Figura 1B, a marcação 111In é aplicada a Ser-PAMAM, em que Ser e PAMAM são ligados usando 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-enzitriazolium 3-óxido hexafluorofosfato (HBTU)/1-Hidroxibenzotriazol (HOBt). Quando administrado por via intravenosa a camundongos, 81,7% da dose administrada de Ser-PAMAM foi rapidamente transferida para os rins (Fig. 2D). 12) Além disso, a distribuição seletiva de Ser PAMAM no rim também foi observada em imagens IVIS usando marcação fluorescente no infravermelho próximo e imagens SPECT/CT usando marcação 111In.

Figura 1. Desenvolvimento de transportador de drogas direcionado ao rim usando modificação de serina(A) Estrutura dos dendrímeros. (B) Síntese do dendrímero Ser-PAMAM. Reproduzido com permissão deProcesso. Nacional. Acad. Ciência. EUA, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Fig. 3). 12) Por outro lado, Thr PAMAM, em que L-treonina (Thr), que é um aminoácido com um grupo hidroxila em sua cadeia lateral e possui um grupo hidroxila alcoólico, está ligado ao PAMAM, como Ser, foi transferido seletivamente para o rim; Sua taxa de migração foi de 34,9%, inferior à do Ser-PAMAM. Além disso, Tyr PAMAM, no qual o PAMAM está ligado à L-tirosina (Tyr), que possui um grupo hidroxila fenólico, acumulou-se no fígado e nos rins de forma semelhante ao PAMAM não modificado, resultando em baixa seletividade renal. (Fig. 2A-C). 12) Como o Ser-PAMAM apresentou alta localização e seletividade renal, o Ser foi considerado um medicamento promissorelemento de direcionamento renal.

Em seguida, os autores investigaram a distribuição intrarrenal de Ser-PAMAM utilizando um produto marcado com isotiocianato de fluoresceína (FITC). Ser-PAMAM marcado com FITC foi administrado por via intravenosa a camundongos, e imagens de seções de tecido renal foram observadas sob um microscópio de fluorescência. Forte fluorescência derivada de FITC foi observada nos túbulos renais. Uma vez que o túbulo renal proximal é o local de aparecimento do carcinoma de células renais e da insuficiência renal crónica, pensa-se que o Ser-PAMAM exibiu uma distribuição intrarrenal que foi vantajosa para o tratamento da doença renal. Além disso, avaliando a captação intracelular de Ser-PAMAM na presença de vários inibidores utilizando células LLC-PK1 (linha celular epitelial tubular proximal derivada de suíno), investigamos o mecanismo de captação de Ser-PAMAM no rim. também revelou que macropinocitose e endocitose dependente de cavéolas estão envolvidas. Além disso, nenhum significativodanos nos rinsfoi observada após 5 dias de administração contínua. 12).

Figura 3.Na Vivoeex VivoImagem de fluorescência no infravermelho próximo marcada com coranteL-serina [Ser-PAMAM (G3)] Dendrímero e PAMAM (G4) 60 min após injeção intravenosa na veia caudal de camundongosAs intensidades de fluorescência foram observadas em (A) camundongos inteiros e (B) tecidos. (C) Tomografia computadorizada por emissão de fóton único/tomografia computadorizada (SPECT/CT) de111Ser-PAMAM marcado (G3) 180 min após injeção intravenosa na veia da cauda de camundongos. Reproduzido com permissão deProcesso. Nacional. Acad. Ciência. EUA, 115(41), 10511–10516 (2018). (A figura colorida pode ser acessada na versão online).

Como exemplo de aplicação de drug delivery usando Ser-PAMAM, os autores também demonstraram o direcionamento renal do captopril (CAP), um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), e o efeito de inibição da ECA no rim. . 12) Ou seja, quando criamos o Ser-PAMAM-CAP no qual o CAP estava ligado ao terminal amino do Ser-PAMAM através de um ligante e avaliamos a farmacocinética do CAP em camundongos, descobrimos que a concentração do Ser-PAMA renal foi significativamente maior. após a administração do PAMAM-CAP, indicando que o CAP é transferido de forma eficiente para orim usando Ser-PAMAM (Fig. 4A).12) Além disso, no exame do efeito inibitório renal da ECA na Fig. 4B, o efeito inibitório renal da ECA após a administração de Ser-PAMAM-CAP foi mais sustentado do que aquele causado pela administração isolada de CAP; A utilidade do direcionamento renal da PAC foi demonstrada. 12)

3-2. Supressão da lesão de isquemia-reperfusão renal por direcionamento renal de antioxidantes usando transportadores de medicamentos modificados com serina. Além disso, os autores também demonstraram que, ao utilizar Ser-PAMAM, o antioxidante cisteína (Cys) atinge o rim e suprime a lesão de isquemia-reperfusão renal. 14) Durante a isquemia-reperfusão, é produzida grande quantidade de oxigênio ativo, o que causa danos aos tecidos. Portanto, é possível prevenir danos renais fornecendo eficientemente antioxidantes que eliminam oxigênio ativo para o rim durante a isquemia-reperfusão. Espera-se que isso seja suprimido. 15) Para entregar Cys aos rins de forma eficiente, os autores desenvolveram um Cys direcionado aos rins (Ser-PAMAM) no qual parte das 32 moléculas de Ser ligadas ao grupo amino terminal do PAMAM foram substituídas por Cys. -Cys) foi sintetizada e sua transportabilidade renal e capacidade antioxidante no rim foram avaliadas. Os resultados mostraram que 111In-Ser PAMAM-Cys foi transferido seletivamente para os rins como Ser-PAMAM após administração intravenosa em camundongos, e mesmo que parte da modificação Ser fosse substituída por outro aminoácido, 111In-Ser PAMAM-Cys permaneceu intacto. Ficou claro que a capacidade do corpo de atingir os rins foi mantida. rim de rato

Em estudos utilizando camundongos modelo de lesão de isquemia-reperfusão, aumentos nas concentrações plasmáticas de creatinina e nitrogênio ureico, que são indicadores dedanos nos rins, poderia ser significativamente suprimido pela administração de Ser-PAMAM-Cys. Além disso, no mesmo estudo, investigamos fatores de adesão, como molécula de adesão celular vascular-1 (ICAM-1) e molécula de adesão intercelular cule-1 (VCAM-1), que estão envolvidos na ativação de neutrófilos e indicadores de danos nos túbulos. lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos

A expressão (NGAL) foi suprimida pela administração de Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Supressão da lesão de isquemia-reperfusão renal pelo direcionamento renal do óxido nítrico, uma molécula gasosa fisiologicamente ativa. Por outro lado, o óxido nítrico (NO) é um agente fisiologicamente ativo.molécula gasosa ativaproduzido in vivo é um vasodilatador

É conhecido por ter efeitos bioprotetores, como anticoagulação plaquetária e efeitos antiinflamatórios. A produção de NO no corpo diminui quando ocorrem doenças relacionadas ao estilo de vida, como hipertensão e diabetes, ou quando ocorrem danos a órgãos, e isso está relacionado à progressão do estado da doença. Portanto, a administração de NO como medicamento de fora do corpo é um tratamento eficaz para essas doenças e distúrbios. Espera-se que se torne uma lei. 16) Neste contexto, os autores desenvolveram um doador de NO polimerizado direcionado aos rins, no qual o NO está ligado ao Ser-PAMAM, com o objetivo de tratar eficientemente doenças renais, direcionando o NO para os rins, e investigaram suas propriedades físicas. Estamos avaliando sua farmacocinética e sua utilidade na supressão da lesão de isquemia-reperfusão renal. 17) Em outras palavras, SNO-Ser-PAMAM é um carreador de fármaco direcionado aos rins que possui S-nitrosotiol (SNO), que libera NO in vivo, ligado ao grupo amino terminal de Ser PAMAM.

foi sintetizado. SNO-Ser-PAMAM exibiu liberação lenta de NO no plasma e mostrou-se relativamente estável no sangue circulante. Após administração intravenosa de 111In-SNO Ser-PAMAM a camundongos, 76% da dose foi rapidamente transferida para os rins. Imagens de imagem da distribuição corporal por SPECT/CT também mostraram que o SNO-Ser-PAMAM estava distribuído apenas nos rins, demonstrando que o SNO-Ser-PAMAM apresenta altaseletividade renal. O aumento na concentração plasmática de creatinina devido à isquemia-reperfusão renal foi significativamente suprimido pela administração de SNO-Ser-PAMAM. Além disso, a avaliação histológica das secções renais mostrou que o dano ao tecido renal causado pela isquemia-reperfusão foi suprimido pela administração de SNO-Ser-PAMAM. Considerou-se que a lesão renal foi eficientemente suprimida por 17)

4. Conclusão

Neste artigo, apresentamos as tendências de desenvolvimento deDDS direcionado aos rinse algumas de nossas técnicas de direcionamento renal usando modificação de serina. A tecnologia de direcionamento renal dos autores é um método relativamente simples que modifica um único tipo de aminoácido derivado de organismos vivos, portanto, este método é uma tecnologia DDS atraente de direcionamento renal do ponto de vista de segurança, simplicidade e versatilidade. Pensa-se que seja esse o caso e espera-se que seja aplicado aos cuidados médicos no futuro.

REFERÊNCIAS

1) Hashida M.,Av. Droga Deliv. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomédica. Eng., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kidney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Farmacêutico. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,EUR. J. Farmacêutica. Ciência., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Farmacol. Exp. Lá., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Biotecnologia., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nano Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomater. Ciência., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Teranóstica, 4, 1039–1051 (2014).

Serviço de suporte:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Comprar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop