Deleção de MiR-29b2/c leva a envelhecimento acelerado e neuroproteção em camundongos com doença de Parkinson induzida por MPTP
Apr 27, 2023
Abstrato
Estudos revelam uma ligação entre miR-29s no envelhecimento e na doença de Parkinson (DP). Aqui mostramos que os níveis séricos de miR-29s na DP induzida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) camundongos exibiram mudanças dinâmicas. O papel do miR-29b2/c no envelhecimento e na DP foi estudado utilizando camundongos knockout do gene miR-29b2/c (miR-29b2/c KO). Camundongos miR-29b2/c KO foram caracterizados por peso marcadamente mais leve, cifose, fraqueza muscular e marcha anormal quando comparados com camundongos de tipo selvagem (WT). O WT também desenvolveu aparente espessamento da derme e redução do tecido adiposo. No entanto, a deficiência de miR-29b2/c aliviou os danos induzidos por MPTP do sistema dopaminérgico e a ativação glial na via nigroestriatal e, consequentemente, melhorou a função motora de camundongos KO tratados com MPTP. O nocaute de miR-29b2/c inibiu a expressão de fatores inflamatórios em culturas primárias tratadas com 1-metil-4-fenil piridínio (MPP plus ) de glia mista, astrócitos primários ou tratados com LPS micróglia primária. Além disso, a deficiência de miR-29b2/c aumentou a atividade de AMPK, mas reprimiu a sinalização de NF-κB p65 em células gliais. Nossos resultados mostram que camundongos miR-29b2/c KO exibem o fenótipo semelhante à progéria. Células gliais menos ativadas e neuroinflamação reprimida podem trazer neuroproteção dopaminérgica em camundongos miR- 29b2/c KO. Conclusivamente, o miR-29b2/c está envolvido na regulação do envelhecimento e desempenha um papel prejudicial na doença de Parkinson.
Palavras-chave
MiR-29b2/c; neuroproteção; doença de Parkinson induzida por MPTP;Benefícios Cistanche.
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Introdução
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente, caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra par compacta (SNpc) do mesencéfalo e aumento da ativação glial e neuroinflamação [1-3]. MicroRNAs são pequenas moléculas de RNA não codificantes que regulam a expressão gênica no nível pós-transcricional [4, 5]. MicroRNAs estão envolvidos na regulação do desenvolvimento do sistema nervoso, plasticidade neuronal e doenças neurodegenerativas. A família MicroRNA29 (miR- 29s) é composta por dois grupos de genes: miR-29a/b1 e miR-29b2/c, que estão localizados no cromossomo 6 e no cromossomo 1, respectivamente, de o genoma do rato. miR-29a e miR-29c têm apenas uma diferença de nucleotídeo, enquanto miR-29b1 e miR-29b2 são idênticos na sequência [6]. miR-29s estão envolvidos em vários processos biológicos. Muitos genes-alvo miR-29s foram verificados experimentalmente, incluindo os genes de sobrevivência Procell Bcl-2, Mcl-1, Cdc42 e p85- ; genes proapoptóticos Puma, Bim, Bak e Bmf; e citocinas pró-inflamatórias IFN- e IL-12 . No sistema periférico, estudos mostraram que os miR-29s estão envolvidos na fibrose tecidual [7–9], metabolismo e regulação imune [10–13].
miR-29s expressam amplamente no sistema nervoso central, e seus transcritos existem tanto em neurônios quanto em células gliais [14, 15]. A associação entre miR-29s e doenças neurológicas tem sido cada vez mais ilustrada. os miR-29s estão envolvidos na regulação da produção de -amilóide e são regulados negativamente no cérebro de pacientes com DA [16, 17]; Os níveis de miR-29s também diminuem em pacientes com doença de Huntington (HD) e camundongos modelo de DH [18, 19], enquanto aumentam em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ALS) e modelos de camundongos ALS [16, 20]. Tanto os camundongos com deficiência de miR-29a/b-1- quanto os camundongos com regulação negativa para miR-29 exibem um fenótipo semelhante à ataxia [6, 21]. Em relação aos efeitos da expressão de miR-29s na neuroproteção e na promoção da morte neuronal em modelos de roedores isquêmicos, resultados opostos foram relatados [22, 23]. Em estudos anteriores, observamos que os níveis de miR-29s estavam acentuadamente diminuídos no soro de pacientes com DP, com uma tendência decrescente relacionada ao parkinsonismo mais grave [24]. Além disso, os níveis de miR-29s correlacionaram-se com o desempenho da memória em pacientes com DP [25]. Concluímos que miR-29b2/c está intimamente ligado à DP, mas suas funções fisiológicas e mecanismos patológicos envolvidos na DP são amplamente desconhecidos.
Neste estudo, os níveis séricos de camundongos de miR-29s em resposta à administração de MPTP foram medidos até 120 dias após a injeção. Os efeitos das deficiências de miR-29b2/c nos tecidos periféricos foram estudados utilizando camundongos miR-29b2/c KO. A neurotoxina dopaminérgica MPTP foi ainda usada para induzir um modelo de DP em camundongos. Lesões do sistema dopaminérgico nigroestriatal, desempenho comportamental e mecanismos potenciais foram então investigados. Observamos que os níveis de miR-29s no soro do camundongo exibiram mudanças dinâmicas após a administração de MPTP. Camundongos miR- 29b2/c KO apresentaram envelhecimento acelerado, indicado pelo peso corporal mais leve, redução do tecido adiposo, cifose, espessamento da pele, fraqueza muscular e anormalidade na marcha. No entanto, a deficiência de miR-29b2/c levou ao alívio do dano dopaminérgico e à ativação glial e, consequentemente, a um melhor desempenho comportamental em um modelo animal semelhante à DP.
Comprimidos Cistanche
Resultado
1. O fenótipo semelhante à progéria em camundongos miR-29b2/c KO
Camundongos knockout miR-29b2/c (miR-29b2/c KO) foram gerados usando a técnica CRISPR-Cas9. A estratégia de direcionamento de genes e genotipagem de camundongos mutantes foram apresentados na Figura 1 complementar. Camundongos miR-29b2/c KO de quatro e 16- meses de idade tiveram pesos corporais reduzidos (Figura 1A). Aos três meses de idade, as características dos camundongos miR-29b2/c KO permaneceram inalteradas, conforme comprovado por uma microtomografia computadorizada de raios-X (micro-CT) (Figura complementar 2A). Não houve diferenças na densidade mineral óssea (BMD), trabéculas significam BMD, separação trabecular, espessura trabecular e índice de modelo estrutural (SMI) entre camundongos miR-29b2/c KO e sua contraparte WT aos 13 meses de idade ( Figura suplementar 2B). Pela coloração de hematoxilina e eosina (H&E), descobrimos que camundongos 13-mês de idade miR-29b2/c KO apresentaram derme espessada com rugas aumentadas e profundas (Figura 1B, 1C). E a cifose era aparente em camundongos miR-29b2/c KO 16-mês de idade (Figura 1C). Camundongos miR-29b2/c KO em uma idade jovem (3 meses de idade) tinham tecidos adiposos normais (Figura complementar 2C, 2D). No entanto, o tecido adiposo abdominal (gordura subcutânea e gordura visceral combinadas) e o tecido adiposo marrom foram drasticamente reduzidos em camundongos miR-29b2/c KO em comparação com camundongos WT com 16 meses de idade (Figura 1D). Além disso, os níveis de transcrição dos marcadores de senescência p21 e p53 no cérebro foram analisados. Eles aumentaram acentuadamente no hipocampo, mas não no córtex de camundongos miR-29b2/c KO com seis meses de idade. Os níveis de proteína p53 e p16 no hipocampo deficiente em miR-29b2/c não diferiram dos controles WT. Além disso, a atividade da -galactosidase, uma característica conhecida da senescência celular, não diferiu entre os cérebros de camundongos WT e miR-29b2/c KO de três meses de idade.
Fraqueza muscular e anormalidade da marcha em camundongos miR- 29b2/c KO
Os comportamentos de camundongos deficientes em miR-29b2/c foram avaliados. A força muscular foi mensurada pelos testes Wire Hanging e Grid Hanging. Os camundongos miR-29b2/c KO obtiveram pontuação inferior aos camundongos de controle no teste de enforcamento de arame (Figura 2A). E a latência para cair foi drasticamente menor em camundongos miR-29b2/c KO quando comparados com os de tipo selvagem no teste de suspensão da grade (Figura 2B), mas o desempenho do teste Rotarod de WT e miR{{10} } camundongos b2/c KO não diferiram significativamente (Figura 2C). A marcha do animal foi detectada pelo sistema de análise Catwalk XT. Surpreendentemente, a velocidade e o comprimento da passada dos camundongos miR-29b2/c KO foram maiores do que os de seus equivalentes, enquanto o ciclo do passo, o tempo de pé e o tempo de balanço foram mais curtos e o ciclo de trabalho reduzido, em miR{ {15}} camundongos deficientes em b2/c (Figura 2D).
Alterações de miR-29s no soro de camundongo com DP induzida por MPTP
Os níveis de miR-29 diminuíram no soro de pacientes com DP em comparação com controles saudáveis [24]. Neste estudo, os níveis de miR-29s no soro de camundongos com DP foram quantificados em 3, 30 e 120 dias após a administração de um regime subagudo de MPTP. Os níveis de miR-29a e miR-29b diminuíram 3 dias após a injeção e recuperaram para os valores basais em 30 dias, e diminuíram novamente em 120 dias. No entanto, o nível miR-29c não mudou significativamente (Figura complementar 5).
Suplementos Cistanche
A deficiência de miR-29b2/c atenua lesões nigroestriatais induzidas por MPTP e déficits motores em camundongos
Camundongos knockout miR-29b2/c e os irmãos da ninhada WT foram injetados com MPTP para induzir o modelo de DP. Os níveis de expressão de p21, p53 e Pai1 no corpo estriado de camundongos miR-29b2/c KO e controles WT não mudaram após a administração de MPTP. A exposição ao MPTP causou reduções significativas dos neurônios dopaminérgicos TH-positivos no SNpc [F(1, 20)=5.441, P=0.0302], e os terminais nervosos TH-positivos, proteínas TH [F(1, 20)=10.5, P=0.0041] e os níveis de dopamina, DOPAC e HVA no corpo estriado (Figura 3A–3D). No entanto, as lesões nigroestriatais em camundongos miR-29b2/c KO tratados com MPTP foram drasticamente aliviadas quando comparadas com controles WT tratados com MPTP como o número de neurônios dopaminérgicos, as densidades dos terminais nervosos dopaminérgicos e os níveis de proteína TH estriatal e a concentração de dopamina foi significativamente maior; Além disso, as mudanças nas proporções de DOPAC para DA e HVA para DA [F(1, 19)=12.64, P=0.0021] foram marcadamente mitigadas (Figura 3A-3D). Em camundongos miR-29b2/c KO normais com injeção salina, as concentrações estriatais de 5-HT e seu metabólito 5-HIAA aumentaram em comparação com seus equivalentes WT, e as concentrações de NE foram próximas entre os camundongos tipo selvagem e miR-29b2/c KO (Figura 3D). Os testes Rearing e Pole foram usados para avaliar a atividade vertical espontânea [26, 27] e a atividade locomotora de camundongos [28], respectivamente. Dois dias após a última injeção de MPTP, a frequência de criação diminuiu em camundongos WT durante os últimos 2 minutos em comparação com os controles WT normais tratados com solução salina. Experimentos semelhantes não revelaram um efeito da deficiência de miR- 29b2/c nas mudanças induzidas por MPTP na frequência de criação (Figura 3E). Da mesma forma, o tempo total gasto para virar e descer aumentou em camundongos WT após a administração de MPTP no teste de Pole, enquanto o tempo total foi próximo entre camundongos miR-29b2/c KO tratados com solução salina normal e MPTP (Figura 3F) .
A deficiência de miR-29b2/c atenua a ativação glial induzida por MPTP em camundongos
A ativação das células gliais e a neuroinflamação mediada por células gliais estão envolvidas na patologia da DP [29]. Os astrócitos aumentaram acentuadamente na via nigroestriatal de camundongos WT, enquanto GFAP mais astrócitos aumentou no corpo estriado, mas não no SNpc [F(1, 8)=5.412, P=0.0484] de miR -29camundongos b2/c KO três dias após a injeção de MPTP. Notavelmente, as densidades astrocíticas não diferiram nas duas regiões de camundongos WT e miR-29b2/c KO tratados com MPTP (Figura 4A, 4B). Iba 1 mais micróglia aumentou na substância negra de camundongos WT e no corpo estriado [F(1, 8)=12.74, P=0.0073] de WT e miR{{21} } Camundongos b2/c KO após administração de MPTP. Além disso, em camundongos miR-29b2/c KO, a injeção de MPTP reduziu significativamente as densidades microgliais (Figura 4C, 4D).
2. Os efeitos da deficiência de miR-29b2/c em astrócitos de cultura primária
Um ensaio de raspagem foi utilizado para testar se uma deficiência de miR-29b2/c afetou a proliferação e migração astrocitária. Astrócitos primários miR-29b2/c KO não mostraram diferença na capacidade de proliferação e migração. A viabilidade celular de astrócitos primários WT e miR-29b2/c KO não manifestou diferença na linha de base. Após a intoxicação por MPP mais, a viabilidade celular dos astrócitos WT foi maior em comparação com os controles, enquanto a viabilidade dos astrócitos mutantes não mudou [F(1, 18)=5.727, P=0.0278 ]. O aumento do produto ROS e a absorção de glicose foram observados em astrócitos WT e miR-29b2/c KO tratados com MPP plus.
cistanche tubulosa
Foram medidos os níveis de expressão de fatores neurotróficos, moléculas relacionadas à inflamação, tipo astrocítico A1 e genes marcadores tipo A2 em astrócitos tratados com MPP plus. Às 12 h após o desafio, a expressão de BDNF foi elevada nos astrócitos WT e miR-29b2/c KO (Figura 5A). O nível de expressão de TGF- 1 foi significativamente aumentado em astrócitos WT após a exposição a MPP plus , enquanto foi regulado negativamente em astrócitos miR- 29b2/c KO quando comparado com astrócitos de tipo selvagem tanto na linha de base quanto após a intoxicação (Figura 5B). O nível básico de transcrição de TNF foi menor em astrócitos miR-29b2/c KO quando comparado com astrócitos WT. Após 12 h de tratamento, os níveis de expressão de IL-1 , IL-6 e COX-2 aumentaram significativamente em astrócitos WT e miR-29b2/c, enquanto o TNF transcrito foi elevado apenas em astrócitos WT, e os transcritos de IL-1 , TNF e COX-2 diminuíram em células astrocíticas miR-29b2/c KO quando comparado com contrapartes de tipo selvagem (Figura 5C) . O marcador A1 H2-T23 e o marcador A2 CD14 foram marcadamente mais baixos em astrócitos miR- 29b2/c KO tratados com PBS quando comparados com controles WT. Após 12 h de tratamento, os marcadores A1 H2-D1, Ggta1 e C3, e os marcadores A2 Clcf1 e S100 10 foram regulados positivamente em astrócitos WT e miR-29b2/c KO; H2-T23 aumentou apenas em astrócitos WT; Gbp2 e CD14 não mudaram nos dois genótipos de astrócitos. Além disso, as transcrições de H2-T23, H2-D1 e CD14 foram reguladas negativamente em astrócitos miR-29b2/c KO quando comparados com controles WT (Figura 5D, 5E). 12 h e 24 h após o tratamento, os níveis de proteínas AMPK e proteínas AMPK fosforiladas não se alteraram em astrócitos WT, enquanto que, 24 h após MPP mais desafio, o nível de proteína AMPK diminuiu em miR-29b2/ c KO astrócitos, e a proporção de p-AMPK para AMPK em astrócitos mutantes aumentou em comparação com astrócitos WT e astrócitos mutantes tratados com PBS também (Figura 5F). Além disso, o meio condicionado de células BV2 tratadas com PBS ou LPS (abreviadamente denominado CM e LCM) foi usado para estimular astrócitos primários de camundongos WT e miR-29b2/c KO. Embora a expressão da proteína p-AMPK não tenha sido alterada após 12 h de tratamento de LCM, foi significativamente maior em astrócitos miR-29b2/c KO em comparação com astrócitos WT. Observamos que as proteínas pAMPK aumentaram em ambos os genótipos de astrócitos após 24 tratamentos de LCM. A estimulação LCM aumentou acentuadamente a expressão de proteínas COX- 2 [F(2, 18)=10.29, P=0.0010], no entanto, o nível de proteína COX-2 em miR-29b2/c os astrócitos KO diminuíram em comparação com os astrócitos WT (Figura 5G). A concentração de nitrito em astrócitos miR-29b2/c KO tratados com LCM também foi significativamente menor em comparação com astrócitos WT tratados com LCM [F(2, 30)=17, P<0.0001] (Figure 5H). Further, the expression of senescence marker genes was evaluated. 12 h-treatment of MPP+ increased p53 transcript levels in both WT and miR- 29b2/c KO astrocytes. p19 and Pai1 transcripts were elevated only in WT astrocytes, and Pai1 expression levels in miR-29b2/c KO astrocytes were decreased compared to WT astrocytes after the treatment. Moreover, Bcl-2, Bax protein levels, and the ratio of Bcl-2 to Bax did not change in WT and miR-29b2/c KO astrocytes.
3. Os efeitos da deficiência de miR-29b2/c na micróglia cultivada primária
Para medir a resposta da micróglia deficiente em miR-29b2/c a estímulos inflamatórios, LPS foi usado. O nível de expressão de BDNF foi menor em miR-29b2/c KO microglia na linha de base. Quatro e oito horas após o tratamento com LPS, a quantidade de transcritos de IL-1 , IL-6, TNF e COX-2 foi regulada positivamente, enquanto a expressão de IGF-1 foi regulada negativamente em WT e células microgliais miR-29b2/c KO, a expressão de BDNF diminuiu apenas na microglia WT [F(2, 27)=41.5, P<0.0001]. IL-10 transcript increased in WT and miR-29b2/c KO microglia [F(2, 27) = 3.753, P=0.0365], and TGF-β1 transcript decreased in WT microglia at eight hours after the LPS challenge. BDNF and TGF-β1 transcripts were not changed in miR-29b2/c KO microglia. In addition, IL-6 transcripts were significantly reduced in miR-29b2/c KO microglia after the challenge compared to WT controls, IGF-1 and IL-10 transcripts were markedly higher in miR-29b2/c KO microglia after four and eight hours of intoxication, respectively (Figure 6A–6C). At baseline, the p-AMPK protein level and pAMPK to AMPK ratio were dramatically elevated in miR-29b2/c KO microglia when compared with WT microglia. 24 h after the treatment of LPS, p-AMPK level [F(1, 17) = 5.066, P=0.0379] and the ratio [F(1, 17) = 5.537, P=0.0309] were elevated only in WT microglia (Figure 6D). At one hour after the treatment, the phosphorylated-NF-κB p65 (p-p65) proteins and pp65 to p65 ratio, but not p65 proteins, increased in wildtype and miR-29b2/c KO microglial cells, yet the ratio decreased modestly in miR-29b2/c KO microglial cells when compared with WT microglia (p=0.071) (Figure 6E). The expression of COX-2 was enhanced in the two genotypes of microglial cells; whereas, the level of COX-2 in mutant microglia decreased when compared with WT controls after 24 h-treatment of LPS [F(1, 17) = 5.33, P=0.0338] (Figure 6D). Nitrite product was induced by the treatment of LPS in both genotypes of microglia, however, it was dramatically lower in miR- 29b2/c KO microglia at baseline and after the treatment of LPS [F(1, 20) = 14.03, P=0.0013] (Figure 6F).
Discussão
A expressão dos membros da família miR-29 é aumentada em vários tecidos quando os indivíduos envelhecem [30-32]. Trabalhos de nosso laboratório e outros mostraram uma ligação entre os miR-29s e a doença de Parkinson [33]. No presente estudo, foram estudados os papéis do miR- 29b2/c no envelhecimento e na doença de Parkinson. os miR-29s exercem efeitos pró e antienvelhecimento dependendo dos tecidos, espécies e estágios de desenvolvimento. Descobrimos que camundongos 3-mês de idade miR-29b2/c KO tinham esqueleto e tecido adiposo normais, e 4-mês de idade miR- 29b2/c KO exibiram peso corporal mais leve em comparação com sua contraparte WT, o que está de acordo com outros estudos [11, 34]. Fraqueza muscular e marcha instável foram detectadas em camundongos KO 3-mês de idade miR- 29b2/c. Camundongos miR-29b2/c KO de treze meses de idade apresentaram espessamento da derme. No entanto, eles tinham a estrutura fina normal do osso do fêmur. A redução do peso corporal ocorreu em camundongos KO de 16-mês de idade miR-29b2/c. Nessa idade, camundongos miR-29b2/c KO tinham menos gordura abdominal e gordura marrom e exibiam cifose aparente. os miR-29s estão envolvidos na parada do ciclo celular mediada por p53-[35, 36] e na senescência celular impulsionada por p16/Rb [37]. No entanto, a senescência celular não foi evidente no cérebro do camundongo miR-29b2/c KO. Portanto, embora o miR-29b2/c contribua para a regulação do envelhecimento, seus papéis nos tecidos periféricos e no cérebro podem ser diferentes.
Os níveis séricos de miR-29s foram diminuídos em pacientes com DP em comparação com controles saudáveis [24]. Aqui, descobrimos que a expressão de miR-29s no soro de camundongos com DP flutuou de 3 a 120 dias após a administração de MPTP. miR-29s são abundantes no cérebro [6, 30]. Ao passar pelo perfil GEO, a expressão de miR-29c está aumentada na substância negra de pacientes com DP (p=0.0059, pelo teste de Mann-Whitney), além disso, miR{{12 A expressão de }}c no giro frontal superior não diferiu (p=0.47, pelo teste T de Student), quando comparada com os indivíduos de controle (Figura 10 complementar). Aqui, camundongos miR-29b2/c KO foram desafiados com MPTP para induzir lesões semelhantes à DP. Os camundongos mutantes mostraram lesões menos graves no sistema dopaminérgico nigroestriatal e ativação glial mais branda e, posteriormente, resistência comportamental até certo ponto. Assim, miR-29b2/c tem um papel prejudicial na patologia da DP. Observamos que no modelo de DP de camundongo induzido por MPTP, os níveis estriatais dos transcritos p21, p53 e Pai1 não mudaram, sugerindo que a senescência celular pode não ocorrer. O envelhecimento é considerado um fator de alto risco para o desenvolvimento da DP [38], no entanto, alterações relacionadas ao envelhecimento no cérebro, especialmente no sistema dopaminérgico, podem ser um fator mais relevante.
As células gliais primárias de camundongos WT e miR-29b2/c KO foram cultivadas para investigar os mecanismos subjacentes. O tratamento com MPP mais aumentou a expressão de GDNF e diminuiu a expressão de IL-1 na glia mista deficiente em miR-29b2/c. MPP plus também aumentou a expressão de genes pró-inflamatórios em astrócitos WT, mas não em astrócitos deficientes em miR- 29b2/c. Da mesma forma, astrócitos mutantes produziram menos NO em comparação com astrócitos WT após serem expostos ao meio condicionado de células BV2 tratadas com LPS. Na cultura primária de micróglia, em comparação com os controles WT tratados com LPS, os transcritos da citocina anti-inflamatória IL-10 e do fator neurotrófico IGF-1 foram marcadamente maiores, e os transcritos da citocina pró-inflamatória IL{ {15}} diminuiu em miR-29b2/c KO microglia tratado com LPS. Os níveis de NO diminuíram em miR-29b2/c KO microglia no início e após a intoxicação por LPS. Estudos mostraram que os miR-29s e muitos genes-alvo previstos estão envolvidos em processos metabólicos [34, 39–41]. Como um regulador essencial, a AMPK provou ser protetora na DP quando ativada [42]. A ativação da AMPK estimula a Sirtuína 1 e inibe indiretamente a ativação do NF-κB e os genes-alvo inflamatórios a jusante [43]. Observamos que o nível de proteína AMPK fosforilada e a proporção de p-AMPK para AMPK foram regulados positivamente em astrócitos miR- 29b2/c KO tratados com LCM e tratados com MPP mais, respectivamente. O nível de proteína COX-2 diminuiu em astrócitos mutantes tratados com LCM em comparação com astrócitos WT. No início, a atividade de AMPK foi elevada em miR-29b2/c KO microglia. A quantidade de proteína COX-2 foi significativamente reduzida em miR-29b2/c KO microglia quando comparada com controles WT após o tratamento de LPS. Sob tratamento com LPS, a proporção p-p65 e p65 foi ligeiramente diminuída na microglia mutante, implicando uma via de sinalização NF-κB atenuada. Nossos resultados indicam que a atividade AMPK aumentada e a resposta inflamatória reduzida na glia protegem a via nigroestriatal em camundongos miR-29b2/c KO (Figura 6G). Conclusivamente, miR-29b2/c desempenha um papel importante no envelhecimento e danos no sistema dopaminérgico nigroestriatal.
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Xiaochen Bai 1,2, Xiaoshuang Zhang 1, Rong Fang 1, Jinghui Wang 1, Yuanyuan Ma 1, Zhaolin Liu 1, Hongtian Dong 1, Qing Li 1, Jingyu Ge 1, Mei Yu 1, Jian Fei 3,4, Ruilin Sun 4, Fang Huang 1
1. Departamento de Neurociência Translacional, Jing'an District Center Hospital de Shanghai, State Key Laboratory of Medical Neurobiology e MOE Frontiers Center for Brain Science, Institutes of Brain Science, Fudan University, Shanghai 200032, China
2. Departamento de Medicina de Reabilitação, Sexto Hospital do Povo Afiliado à Universidade Jiao Tong de Xangai, Xangai 200233, China
3. Escola de Ciências e Tecnologia da Vida, Universidade de Tongji, Xangai 200092, China
4. Centro de Pesquisa de Engenharia de Xangai para Organismos Modelo, Centro de Organismos Modelo de Xangai, INC, Xangai 201203, China
