Daratumumabe, uma nova abordagem para o tratamento da glomerulonefrite proliferativa com deposição de IgG monoclonal

A glomerulonefrite proliferativa com deposição de imunoglobulina monoclonal (PGNMID) é uma doença que pode afetar os rins. Em 2004, Nasr propôs que o PGNMID fosse classificado como uma gamopatia monoclonal (MGRS). Nesta doença, as imunoglobulinas monoclonais são depositadas nos glomérulos, causando ativação do complemento, glomerulonefrite e proliferação. As características clínicas do PGNMID incluem proteinúria, hematúria, insuficiência renal e edema periférico, que são inespecíficos em comparação com outras doenças renais.

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Infelizmente, faltam opções de tratamento padronizadas para o manejo do PGNMID. As opções de tratamento tradicionais são os antagonistas do sistema receptor da renina-angiotensina (RASi) e os imunossupressores, e sua eficácia permanece controversa. Portanto, novas opções de tratamento são urgentemente necessárias para preencher as lacunas correspondentes.

O daratumumabe foi originalmente aprovado para o tratamento do mieloma múltiplo e também atraiu atenção no campo da doença renal devido ao seu mecanismo de ação direcionado às células plasmáticas que expressam CD38-. Recentemente, um caso do Hospital Guizhou, no meu país, sugeriu que o daratumumab pode tratar PGNMID com deposição de IgG.

Biópsia renal e exame hematológico

A biópsia renal mostrou esclerose em 2 dos 8 glomérulos, e 6 glomérulos mostraram proliferação difusa moderada de células mesangiais e interstício com proliferação de células endoteliais. A imunofluorescência mostrou deposição difusa e aglomerada de C3, Clq, IgG e cadeia leve x na área mesangial glomerular. A coloração da subclasse IgG mostrou IgG3 fortemente positivo, coloração fraca a negativa de IgG1, IgG2, IgG4 e cadeias leves A. Os resultados acima são consistentes com IgG3 PGNMID.

Nenhum anticorpo monoclonal foi detectado na biópsia inicial da medula óssea, e a citometria de fluxo da medula óssea mostrou que as células plasmáticas representavam cerca de 00,15% do total de células nucleadas, e os imunofenótipos CD38, CD138 e CD19 foram todos positivos . Os resultados da eletroforese de proteínas séricas, do teste de cadeia leve livre de soro e da eletroforese de proteínas na urina foram todos normais.

Subconjuntos de células B e imunofenótipos

Os subconjuntos de células B e os imunofenótipos foram avaliados às 2, 6 e 12 semanas de tratamento. Os resultados mostraram que o número absoluto de células B virgens (CD19+, CD27- e IgD+), células B da zona marginal (CD19+, CD27- e IgD+), células B de memória (CD19+, CD27+ e CD38-), células B de transição (CD19+, CD24+ e CD 38+) e plasmablastos (CD19+ e CD38+) diminuíram. Digno de nota, as contagens absolutas de células B de transição (CD19+, CD24+ e CD38+) e plasmablastos (CD19+ e CD38+) não foram mensuráveis ​​na segunda e terceira avaliações.

Tratamento

O paciente tinha história de hipertensão há mais de 10 anos e foi tratado com valsartana oral (80 mg/d). Na admissão, a creatinina sérica e a proteinúria do paciente eram de 0,81 mg/dL e 1,07 g/d, respectivamente, indicando doença renal crônica (DRC) estágio 2, portanto o paciente foi tratado com valsartana (80 mg/d) e prednisona (50 mg /d). No entanto, após 1 mês de tratamento, os níveis de proteinúria e creatinina sérica do paciente permaneceram quase inalterados. Portanto, o paciente foi tratado com daratumumabe (400 mg/d, por 2 dias consecutivos), totalizando 800 mg. Após receber tratamento com daratumumab, a dose de prednisona foi reduzida para metade (25 mg/d) e o valsartan permaneceu inalterado. Succinato de metilprednisolona sódica 20 mg e gluconato de cálcio 1 g foram administrados por via intravenosa antes de cada infusão, e cloridrato de prometazina 25 mg foi injetado por via intramuscular ao mesmo tempo. O tratamento com Daratumumabe foi concluído com sucesso, sem reações alérgicas. No entanto, 2 semanas após o tratamento, o paciente desenvolveu uma infecção pulmonar e recebeu alta após tratamento anti-infeccioso ativo.

No.4 Acompanhamento

Um mês antes do tratamento com daratumumabe (isto é, tratamento com hormônio + valsartana), os glóbulos vermelhos na urina do paciente aumentaram para 3+ e a proteína na urina aumentou para 2,27g/d. Após o tratamento com daratumumabe, os glóbulos vermelhos da urina do paciente caíram para 2+ e, às 16 semanas, eram fracamente positivos. Um mês após o tratamento com daratumumabe, o edema do paciente cedeu completamente, a proteinúria foi de 0,55g/d e a creatinina sérica foi de 1,26mg/dL. Após 3 meses de tratamento, a condição do paciente melhorou ainda mais, a proteinúria caiu para 0,18g/d e a creatinina sérica caiu para 0,86mg/dL.

Infelizmente, após a alta, a paciente foi perdida no acompanhamento e reexaminada em nosso hospital em maio de 2024. Neste momento, apresentava clinicamente edema facial e de membros inferiores. Os exames laboratoriais mostraram creatinina sérica de 1,28mg/dL, proteinúria de 1,24g/d, nível de albumina sérica de 33,2g/L e exame de urina mostrou hemácias 3+. A progressão da doença PGNMID do paciente foi inicialmente suspeitada.

Discussão de caso

PGNMID é uma lesão glomerular única e o subtipo de deposição de IgG mais comum é o IgG3. Ao contrário de outros subtipos, o IgG3 tem carga e terapia molecular mais altas, pode se autoagregar através de FC-C e tem uma forte capacidade de posicionamento complementar.

Atualmente, os pacientes com PGNMID que recebem regimes de tratamento tradicionais apresentam baixas taxas de remissão renal e maus prognósticos. Um estudo retrospectivo em 2009 sugeriu que entre 9 pacientes com PGNMID, apenas 2 alcançaram remissão completa, 2 alcançaram remissão parcial e 1 paciente evoluiu para doença renal em estágio terminal (DRT). Entre os pacientes com PGNMID que receberam imunossupressores, 11% dos pacientes alcançaram remissão completa e 33% alcançaram remissão parcial. 1/6 pacientes irão progredir para DRT.

Recentemente, Gumber et al. descobriram que os anticorpos monoclonais podem ter a capacidade de tratar PGNMID e melhorar as manifestações clínicas dos pacientes. Contudo, o desafio atual da utilização desta terapia na prática clínica é a impossibilidade de monitorar os biomarcadores circulantes para orientar os pacientes na escolha de anticorpos monoclonais específicos e como utilizá-los. Estudos anteriores demonstraram que apenas 35% a 40% das substâncias patogênicas foram detectadas em biópsias de medula óssea de pacientes com PGNMID, o que pode fornecer orientação para a seleção e dosagem de anticorpos monoclonais específicos. Pacientes que não podem ser submetidos à biópsia da medula óssea ou que não detectam substâncias patogênicas na biópsia da medula óssea só podem contar com a experiência em quimioterapia para medicação. Dado que a IgG é o tipo de deposição mais comum, são recomendados medicamentos antiplasmocitários.

Alguns especialistas concordam que a quimioterapia deve ser realizada em pacientes com PGNMID com DRC maior ou igual a 3, e regimes de tratamento medicamentoso individualizados devem ser selecionados, tanto quanto possível. Guarda et al. descobriram que o tratamento com rituximabe foi melhor em pacientes com CD20-PGNMID positivos. Estudos anteriores demonstraram que 5 de 7 desses pacientes alcançaram remissão completa e 2 alcançaram remissão parcial após receberem tratamento com rituximabe, e a eficácia foi melhor do que outros medicamentos existentes.

Daratumumabe também é outra opção de tratamento que merece atenção. Num estudo de fase 2, 10 pacientes com PGNMID receberam pelo menos uma dose (16 mg/kg) de daratumumab. Após 12 meses de acompanhamento, os resultados mostraram que todos os pacientes apresentaram melhora da função renal, dos quais 4 pacientes alcançaram remissão completa e 6 alcançaram remissão parcial. A segurança foi aceitável e o principal evento adverso grave foi uma infecção grave. Vale ressaltar que um paciente apresentou melhora significativa da proteinúria e da creatinina sérica após apenas uma infusão de daratumumabe, que durou pelo menos 12 meses. No geral, o daratumumabe é uma das opções alternativas para o tratamento do PGNMID.

Para este paciente, com base nos resultados dos subgrupos de células B e nos exames do fenótipo imunológico, selecionamos o daratumumabe para tratamento, monitoramos os marcadores correspondentes, como o CD38, e estabelecemos o momento da descontinuação do daratumumabe. No futuro, estudos clínicos sistemáticos de daratumumabe para o tratamento de PGNMID deverão ser realizados para otimizar a estratégia de uso de daratumumabe.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindo doenças renais. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos sobrerimsaúde.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação de vias obrigatórias para a inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de resíduos e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.