Conversa cruzada entre neurônios e células gliais em lesão oxidativa e neuroproteção, parte 4

A resposta antioxidante diferencial de neurônios e astrócitos resulta da expressão astrocítica preferencial de Nrf2, um fator de transcrição sensível a redox.

Os astrócitos são as células não nervosas mais comuns no sistema nervoso central humano. Eles têm diferentes funções, principalmente relacionadas ao fornecimento de energia às células nervosas e à manutenção do equilíbrio do ambiente nervoso. Estas células desempenham um papel importante no início de muitas doenças neurológicas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose múltipla, bem como na fase de reparação após danos nos nervos. No entanto, outro papel importante desempenhado pelos astrócitos é o seu papel crítico na manutenção da memória.

Os cientistas descobriram que os astrócitos são mais influentes do que se pensava, desempenhando papéis importantes na memória, aprendizagem e neuroplasticidade. Durante o processo de aprendizagem, a comunicação entre os neurônios é fortalecida e os astrócitos liberam um mensageiro químico chamado serotonina neuronal, que pode fortalecer a comunicação entre os neurônios, melhorando assim a memória e as habilidades de aprendizagem. Além disso, os astrócitos também protegem a saúde dos neurônios, engolindo resíduos e células mortas produzidas ao seu redor, aumentando assim a vitalidade geral e a função do cérebro.

Além dos benefícios de aprendizagem e memória, os astrócitos apresentam outros benefícios. Por exemplo, podem manter o cérebro saudável, evitando assim o aparecimento de doenças como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. Além disso, podem fortalecer a função do sistema imunológico humano, ajudando assim o corpo a combater doenças e respostas inflamatórias de forma mais eficaz.

Concluindo, os astrócitos desempenham um papel crítico na manutenção da saúde do cérebro e das habilidades de memória. Além disso, essas células mágicas têm muitos benefícios potenciais que merecem um estudo mais aprofundado. Isto demonstra a sua importância e, portanto, manter os astrócitos no cérebro saudáveis ​​e activos é crucial para a nossa saúde a longo prazo. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Nrf2-ARE é um caminho crítico para a regulação do mecanismo de defesa antioxidante porque regula a expressão de enzimas desintoxicantes de fase II e genes antioxidantes [127].

A maior suscetibilidade dos neurônios às ERO se deve à contínua desestabilização e degradação do ativador transcricional antioxidante Nrf2, que regula o sistema GSH, o sistema tioredoxina e a SOD [128,129].

Nrf2 é mais estável em astrócitos; assim, eles eliminam as ERO no sistema nervoso. A indução de glutamato cisteína ligase (GCL) por Nrf2 aumenta a síntese de GSH nos astrócitos, e os precursores de GSH são subsequentemente exportados para o meio extracelular (130).

Além disso, o Nrf2-induziu a síntese de GSH em astrócitos, usada para repor o GSH neuronal através do transporte astrócitos-neurônio. Moléculas induzidas por Nrf2-, como enzimas relacionadas a GSH e metalotioneínas, são mais altamente expressas em astrócitos do que em neurônios, indicando que a ativação de Nrf2 em astrócitos protege os neurônios do estresse oxidativo [131,132].

Microglia exibe um fenótipo de levantamento por meio de crosstalk dinâmico entre microglia e neurônios no cérebro saudável (133). A microglia M1 promove a inflamação ao produzir citocinas pró-inflamatórias e induzir a atividade da NO sintase.

A microglia M2 regula a função imunológica e promove o reparo através da secreção de citocinas anti-inflamatórias [134,135].

A função dos reguladores redox na microglia não é clara, mas muitas proteínas antioxidantes estão ligadas à inflamação através da microglia funcional. No crosstalk entre microglia e neurônios descrito na Figura 3, a expressão de proteínas antioxidantes clássicas é controlada por Nrf2 na microglia [6]. A deficiência de Nrf2 exacerba o comprometimento cognitivo e a microgliose reativa após o tratamento com LPS in vivo (136).

A heme oxigenase -1 (HO -1), uma enzima antioxidante regulada positivamente pelo Nrf2, inibe a ativação do NOX2 após estimulação com LPS (137). HO -1, que pode facilitar a atenuação da sinalização de TLR4 pela inibição de NOX, é responsável pela conversão de heme em biliverdina e monóxido de carbono e funciona como uma enzima antioxidante (138). A superexpressão de HO -1 na microglia reduziu o acúmulo neurotóxico de ferro em camundongos idosos (139).

A deleção genética de proteínas específicas da microglia e a interrupção mecanística da atividade neuronal pela manipulação da microglia mostraram que a microglia modula a atividade neuronal. A fractalcina (FKN) é predominantemente expressa no SNC e localizada nas células neuronais.

O receptor FKN (CX3CR1) é expresso exclusivamente em micróglia e neurônios e é um eixo de sinalização interessante para comunicação entre micróglia e neurônios [69,140]. Uma deficiência de CX3CR1 foi associada à interrupção da neurogênese e da conectividade neural (141).

DAP12 é outra proteína específica da microglia que ocorre como resultado de alterações no conteúdo do receptor de glutamato na sinapse através do BDNF microglial (142). Na neurotransmissão com manipulação específica da microglia, os meios condicionados pela microglia aumentaram os potenciais pós-sinápticos excitatórios e as correntes em culturas de células dissociadas (143).

A inibição da ativação microglial pela minociclina reduziu a morte celular neuronal e convulsões recorrentes espontâneas no modelo ratlítio-pilocarpina (144).

6. conclusões

Os neurônios, que têm alta demanda de energia, envolvem-se em crosstalk metabólico e redox com as células vizinhas para o funcionamento normal do cérebro. A Glia desempenha papéis essenciais nas necessidades redox e metabólicas dos neurônios para neurotransmissão e sobrevivência.

Vários estudos anteriores demonstraram os aspectos moleculares e celulares deste acoplamento glial-neuronal e utilizaram terapias antioxidantes para retardar a progressão da neurodegeneração [139,145–147].

Revisamos os sistemas oxidantes e antioxidantes ativados devido à sinalização redox toparácrina e o papel crucial do crosstalk neurônio-glia contra o estresse oxidativo no SNC, onde o espaço extracelular e a distância às células ou estruturas celulares vizinhas são extremamente limitados.

As células gliais apresentam alterações morfológicas e moleculares em resposta à lesão oxidativa e regulam as atividades neuronais sob essas condições. Essa comunicação neurônio-glia desempenha um papel crítico nas condições oxidativas, retardando a neurodegeneração e a neurogênese aberrante por meio de mecanismos de equilíbrio redox.

Contribuições do autor:

Todos os autores contribuíram substancialmente. KHL desenhou e redigiu o manuscrito. MC auxiliou na redação do manuscrito e na preparação das figuras. BHL supervisionou todo o projeto e preparou a versão preliminar do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Científica Básica por meio da doação da National ResearchFoundation of Korea (NRF) financiada pelo governo coreano (MSIT) (NRF-2016R1D1A3B2008194,NRF-2020R1A2C3008481).

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