COVID-19 Vacinação seguida de ativação de doenças glomerulares: a associação é igual à causa?

PALAVRAS-CHAVE: COVID-19; glomerulonefrite; biópsia renal

To date, >4 bilhões de doses das várias vacinas contra o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) foram administradas em todo o mundo em resposta à doença do coronavírus 2019(COVID-19)pandemia. Mesmo com as amplas campanhas de vacinação contribuindo para o declínio das taxas de casos, os eventos adversos estão aparecendo além daqueles originalmente relatados nos ensaios clínicos de eficácia e segurança da vacina. De particular relevância para o rim é o número crescente de relatos de de novo ou reativação dedoenças glomerulares. A ocorrência dedoença glomerularapós imunização contra influenza, pneumococo e hepatite B foi relatada no passado. Os pacientes relatados desenvolveram síndrome nefrótica de início agudo após a vacinação, e as biópsias renais foram consistentes com um padrão de lesão de lesão mínima (MCD). Embora a associação temporal (início médio de 12 dias) com vacinação e início da doença sugira uma indução de lesão imune relacionada à vacina, os mecanismos fisiopatológicos responsáveis ​​não foram determinados.

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Após a vacinação contra COVID-19, relatos de exacerbação e, em alguns casos, novo início dedoenças glomerularescomeçaram a chegar à Kidney International e outras revistas de nefrologia. Embora o desenvolvimento de novodoença glomerularÉ intrigante, o aumento da conscientização do paciente sobre os sintomas após a vacinação pode ter solicitado atenção médica, revelando uma doença renal não diagnosticada anteriormente, em oposição a uma doença de novo. De fato, a cronicidade na biópsia renal pode sugerir que a doença glomerular antecedeu a vacinação contra COVID-19. Embora quase todas as plataformas de vacina aprovadas tenham sido implicadas, os casos foram muito mais comuns após as vacinas baseadas em mRNA, Pfifizer-BioNTech BNT162b2 e Moderna mRNA1273 (Tabela 1). Claro, isso pode simplesmente refletir o uso mais difundido dessas vacinas de mRNA. Outra característica interessante da vacina COVID-19 associadadoença glomerular (CVAGD)é que a maioria dos casos parece ser nefropatia por IgA (IgAN) ou MCD (Tabela 1). O tempo de ativação de IgAN é geralmente dentro de um ou dois dias após receber a segunda dose de BNT162b2 ou mRNA1273, enquanto o MCD parece ocorrer em uma média de 7 dias após a primeira dose (Tabela 1). Embora essas associações não provem causalidade, sugerimos que o volume de casos de MCD e IgAN e o consistente curso temporal dos eventos indicam um papel direto das vacinas de mRNA nesses 2doenças glomerulares.Várias outras doenças glomerulares ocorreram em menor número após a vacinação, às vezes rapidamente (crise renal de esclerodermia), mas mais frequentemente após cerca de 2 semanas (por exemplo, nefropatia membranosa, vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos,anti-glomerulardoença da membrana basal e doença renal IgG4). Dado o pequeno número de casos dessas infecções imunomediadasdoenças glomerulares, e quanto mais demorado para o seu aparecimento, fica difícil ter certeza de que foram ativados pelas vacinas. No entanto, considerando esses casos em conjunto, parece que as vacinas COVID-19 podem (re)ativar a doença renal mediada por autoanticorpos.

Não está claro como as vacinas COVID-19, e em particular as vacinas de mRNA, induzem MCD, IgAN e outras doenças renais autoimunes. A tecnologia de vacina baseada em mRNA está disponível há algum tempo, embora as vacinas SARS-CoV-2 tenham sido as primeiras a serem investigadas em ensaios randomizados de fase 3 em grande escala. Já foi demonstrado anteriormente que essa tecnologia de vacina promove respostas imunes mais potentes do que vacinas virais inativadas e até mesmo infecções naturais. Uma comparação das respostas imunes aoCOVID-19As plataformas de vacinas são aceitas. Essa capacidade das vacinas de mRNA de melhorar as respostas específicas do vírus em relação às vacinas mais tradicionais provavelmente contribuiu para a alta eficiência na prevenção da doença de SARS-CoV-2, bem como das variantes virais que evoluíram durante esta pandemia. BNT162b2 ou mRNA1273 fornecem mRNA encapsulado em nanopartículas lipídicas que codificam a proteína spike SARS-CoV-2 de comprimento total. Essas vacinas foram consideradas seguras e eficazes na prevenção deCOVID-19tanto em ensaios clínicos quanto em condições do mundo real, embora pacientes com doenças autoimunes conhecidas não tenham sido incluídos nos ensaios iniciais. As vacinas de mRNA estimulam respostas robustas de células T antígeno-específicas, incluindo células auxiliares foliculares T (Tfh) e potente centro germinativo B -respostas celulares, levando à produção durável de anticorpos neutralizantes.

De novo indica o desenvolvimento da doença em um paciente sem conhecimento préviodoença glomerular;flflare indica a ativação de uma doença glomerular conhecida, mas controlada.

IFNg, interferon-gama; IL-2, interleucina 2; LNP, nanopartícula lipídica; RBD, domínio de ligação ao receptor; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2; Th1, célula T auxiliar 1; Th2, célula T auxiliar 2; TNFa, fator de necrose tumoral-alfa.

Nos casos de IgAN, os sintomas da doença ocorreram logo após a vacinação, sugerindo um mecanismo imunológico rápido, como uma resposta de recuperação de memória ou mobilização de células posicionadas para secretar anticorpos IgA1 deficientes em galactose. Embora puramente especulativo, nos perguntamos se as vacinas COVID-19 podem estimular de forma robusta o tecido linfóide associado ao intestino (placas de Peyer) responsável pela produção de IgA1, como fazem em outros tecidos linfóides. Hiperresponsividade de IgA1 foi observada em pacientes com IgAN após a vacinação contra influenza. No caso da vacinação com COVID-19, observou-se que as respostas de IgA circulantes após a administração são semelhantes em cinética às respostas de IgG, com níveis atingindo um platô 18 a 21 dias após a primeira dose de mRNA e aumentando ainda mais após uma segunda pico de dose em 7 dias após a dose. As associações temporais com o início da hematúria após a vacinação na ordem dos dias argumentam contra a contribuição das moléculas de IgA específicas da proteína de pico de participação na doença. No entanto, sabe-se que pacientes com IgAN têm aumento de IgA1 deficiente em galactose circulante e, talvez, ativação do sistema imunológico com mRNA.COVID-19A vacinação pode atuar como um gatilho para a formação de imunocomplexos e subsequenteglomerularferida.

Em contraste, o desenvolvimento de MCD após a vacinação leva algum tempo, sugerindo um papel na imunidade celular. Central para a patogênese da MCD é o desenvolvimento de lesão podocitária devido à ativação desregulada de células T.A COVID-19As vacinas de mRNA desencadeiam respostas Tfh aumentadas que atingem o pico 7 dias após a imunização. Uma contribuição potencial para a patogênese da MCD pelas células Tfh foi sugerida por observações de que os subconjuntos circulantes de células Tfh são aumentados em pacientes com MCD, e a frequência dessas populações é reduzida em pacientes tratados com esteróides com sucesso. Dados esses achados e o início relatado da doença em um ponto no tempo que se correlaciona com a resposta de Tfh, talvez as alterações induzidas pela vacina de mRNA na população de Tfh e/ou seu perfil de citocina associado em um indivíduo suscetível possam promover lesão podocitária e o desenvolvimento do síndrome nefrótica e DLM.

Os casos tardios de doença glomerular mediada por autoanticorpos podem ser devidos à indução de autoimunidade associada à vacina. Postula-se que a autoimunidade associada à vacina ocorre por mecanismos antígeno-específicos e inespecíficos. Acredita-se que os gatilhos específicos do antígeno para a autoimunidade mediada por vacinas sejam secundários ao mimetismo molecular. Ou seja, a exposição a um antígeno não próprio, como a proteína spike SARS-CoV-2, poderia provocar respostas direcionadas contra os tecidos do hospedeiro se houvesse homologia de sequência suficiente para permitir o reconhecimento cruzado. A proteína spike SARS-CoV-2 compartilha homologia com várias proteínas humanas, que podem estar sujeitas a um ataque imunológico fora do alvo após a vacinação. Consistente com a hipótese do mimetismo, foi sugerido que sequências homólogas entre proteínas relacionadas ao surfactante alveolar humano e glicoproteínas de pico de SARS-CoV -2 contribuem para hospedar o ataque imunológico e a subsequente patologia pulmonar observada na infecção por COVID-19 . Da mesma forma, foi proposto que o mimetismo de antígenos virais com proteínas do hospedeiro contribui para o ataque imunológico no sistema nervoso central, exacerbando as complicações neurológicas emCOVID%7b%7b0%7d%7d.

Pensa-se que os mecanismos de autoimunidade inespecíficos do antígeno com a vacinação ocorram por meio da ativação do espectador. Neste modelo, o sistema imunológico estimulado pela vacinaresposta pode desencadear danos celulares eexposição de auto-antígenos normalmente ocultos,que são então reconhecidos pela imunidade do hospedeiro.Alternativamente, por este modelo, imunidade inatarespostas podem regular positivamente a sinalização de citocinase apresentação de auto-antígeno por apresentação de antígenocélulas para células T potencialmente autorreativas. Qualquer um desses mecanismos poderiapossivelmente contribuir para o desenvolvimento dedoença glomerular em resposta à vacinação,com fenótipos de doenças talvez diferentesresultante de cada um.

Curiosamente, até o momento, houve apenas um relato de exacerbação de nefrite lúpica (NL) após a vacinação contra COVID{{0}}, e isso ocorreu com a vacina BNT162b2. Essa escassez de casos é um tanto inesperada. As células Tfh, fortemente ativadas por vacinas COVID-19 baseadas em mRNA, são importantes para o desenvolvimento de autoanticorpos no lúpus. Os perfis de citocinas do centro germinativo e dos leucócitos periféricos após a vacinação são reminiscentes dos perfis de citocinas de pacientes com lúpus, com níveis especialmente altos de interferon-a, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-a. No caso relatado, um paciente com NL classe V em remissão desenvolveu síndrome nefrótica após a primeira injeção de vacina, e a biópsia renal revelou NL classe II e V da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal com um índice de atividade de 0. Dada a ativação imune robusta alcançada com as vacinas de mRNA, é É surpreendente que neste caso os depósitos de imunocomplexos tenham se limitado ao compartimento subepitelial e não tenha havido desenvolvimento de NL proliferativo. A ausência de casos de NL proliferativa pode ser explicada porque muitos pacientes com nefrite lúpica são mantidos em imunossupressão de longo prazo. A maioria dos pacientes que desenvolveu CVAGD não estava em imunossupressão (Tabela 1). Talvez um nível basal de imunossupressão seja suficiente para atenuar a resposta imune à vacinação com mRNA e prevenir reações autoimunes. Isso é apoiado pela observação de que pacientes com transplante de órgãos sólidos em várias formas de supressão imunológica, incluindo aquelas tipicamente usadas em nefrites lúpicas, como glicocorticoides e micofenolato de mofetil, demonstram uma resposta mais fraca a 2 doses de vacinação com BNT162b2. No entanto, considerando os poucos relatos de pacientes em imunossupressão que ainda desenvolveram lesão glomerular após a vacinação, incluindo um paciente transplantado renal, estar em imunossupressão não é o único fator determinante de quem desenvolverá doença renal com essas vacinas. Em última análise, provavelmente existem fatores individuais específicos do paciente envolvidos que determinam se a vacinação resulta em proteção imunológica ou lesão autoimune.

Nos casos publicados de CVAGD, a glomerulonefrite foi frequentemente tratada com as opções terapêuticas usuais para essas doenças, levando frequentemente a uma resposta clínica (Tabela 1). Embora as evidências sejam limitadas, apoiamos uma estratégia de manejo para CVAGD consistente com a terapia convencional dedoenças glomerularesnão associado à vacinação, incluindo o uso de imunossupressão se surgirem indicações típicas. Não é razoável extrapolar a partir do manejo da glomerulonefrite em geral, dada a presunção em CVAGD de que os mesmos mecanismos da doença e vias de vacina independentedoença glomerularsão ativados pela vacinação COVID-19. No entanto, as decisões de manejo devem ser adaptadas a casos individuais, dada a raridade desses eventos.

À medida que a campanha mundial de vacinação contra a COVID-19 continua a acelerar, provavelmente continuaremos a ver CVAGD. Nem todos os casos foram ou serão relatados, provavelmente há viés de notificação e o número de pacientes com doença glomerular conhecida que foram vacinados não é conhecido, portanto, a verdadeira incidência de CVAGD será difícil de determinar. Como agora estão sendo oferecidas múltiplas doses de vacinas, será necessária uma observação atenta para observar um aumento no CVAGD. No entanto, no contexto dos bilhões de doses da vacina COVID-19 que foram administradas, o número relativamente pequeno de casos até agora sugere uma baixa incidência. Os profissionais de saúde devem considerar a possibilidade de glomerulonefrite em pacientes que desenvolvem hematúria macroscópica ou edema após a vacinação para auxiliar no diagnóstico imediato e no manejo dessas doenças. A possibilidade de CVAGD não deve, no entanto, levar à hesitação vacinal. A maioria dos casos relatados foi facilmente gerenciada e resolvida por conta própria ou respondeu à terapia típica. Além disso, a própria infecção por COVID-19 foi associada ao desenvolvimento de doenças renais imunomediadas. Os benefícios da vacinação contra COVID-19 parecem superar em muito os riscos de ocorrência ou recorrência de doença glomerular, e a vacinação continua sendo o melhor método de prevenção da morbidade e mortalidade associadas à infecção por SARS-CoV-2. Portanto, estamos oferecendo vacinação a todos os nossos pacientes comdoenças glomerulares, com as seguintes considerações.

Os pacientes em remissão e sem imunossupressão devem ser acompanhados de perto após a vacinação e informados para relatar hematúria ou inchaço imediatamente para intervenção precoce. Para pacientes submetidos a tratamento imunossupressor ativo com antimetabólitos (por exemplo, micofenolato de mofetil ou azatioprina), drogas citotóxicas (por exemplo, ciclofosfamida), terapias anti-células B (por exemplo, rituximabe) e bloqueadores de co-estimulação (por exemplo, abatacept), resposta de anticorpos às vacinas de COVID-19 provavelmente será ruim. Provavelmente é razoável adiar a vacinação até que essas terapias intensivas sejam reduzidas ou concluídas. O tempo também é importante para as terapias de células B anti-CD20, pois elas têm efeitos prolongados após a administração. Para esses pacientes, é importante manter todas as medidas preventivas em vigor antes que as vacinas estivessem disponíveis, e todos os indivíduos dentro da "bolha" do paciente devem ser vacinados para fornecer uma camada adicional de proteção. Finalmente, é difícil especular sobre o manejo de pacientes que desenvolvem CVAGD após a primeira injeção de uma vacina baseada em mRNA. A verificação da resposta de anticorpos SARS-CoV-2 após a primeira dose pode fornecer alguma confiança de que o paciente desenvolveu uma resposta imune e pode não precisar da segunda dose, mas é claro que isso não equivale a proteção contra COVID{{9} }. Uma mudança na plataforma da vacina também pode ser considerada para uma segunda dose. Alternativamente, se o CVAGD for leve e prontamente resolvido, a administração da dose de acompanhamento pode ser considerada.

O Grupo de Trabalho de Imunonefrologia da Associação Renal Europeia–Associação Europeia de Diálise e Transplante publicou recentemente recomendações sobre o uso de vacinas COVID-19 em pacientes com doenças renais autoimunes e apoia a vacinação de todos os indivíduos sem contraindicações conhecidas. No entanto, essas recomendações não aconselham se a vacinação com uma plataforma de vacina é preferível a outra. Apesar do maior número de relatos dedoença glomerularativação ou reativação com vacinas de mRNA COVID-19 em comparação com as vacinas tradicionais, continua difícil fazer uma recomendação contra a plataforma de mRNA. Como a CVAGD foi observada com vacinas não mRNA, evitar as vacinas Pfifizer-BioNTech ou Moderna não elimina o risco autoimune. Além disso, as diferenças de eficiência entre as várias vacinas não podem ser negligenciadas. Em última análise, como em todas as decisões em medicina, os riscos teóricos devem ser ponderados em relação aos benefícios conhecidos das intervenções, e as discussões entre prestadores de cuidados e pacientes a esse respeito são importantes.

DIVULGAÇÃO

Todos os autores declararam não haver interesses conflitantes.

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