Homeostase Redox do SNC e Disfunção em Doenças Neurodegenerativas Parte 1

Resumo:

Um único parágrafo com cerca de 200 palavras no máximo: doenças neurodegenerativas (DN), como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica, representam um desafio global para o envelhecimento da população devido à falta de tratamentos para a sua cura.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença que afeta o sistema nervoso e pode causar problemas como fraqueza muscular, atrofia, dificuldade de deglutição e dificuldade respiratória. Embora a ELA seja frequentemente confundida com doenças que causam perda de memória e habilidades cognitivas, a ELA não afeta a função cerebral.

No entanto, a ELA pode ter alguns efeitos psicológicos nos pacientes, incluindo a possibilidade de problemas leves de memória e cognição, como dificuldade de concentração e fadiga. No entanto, esses problemas geralmente se limitam a sintomas leves e não afetam a vida diária do paciente ou a maioria das atividades das quais ele pode participar.

Ter ELA não significa que haverá problemas de memória. Pelo contrário, uma atitude positiva é construtiva para a recuperação do paciente e para a restauração da função física. Portanto, ao lidar com a ELA, os pacientes precisam manter uma atitude otimista e alegre e melhorar a sua função física através de exercícios ativos e tratamento de reabilitação adequado.

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Em suma, não existe uma ligação direta entre ELA e memória, mas os pacientes precisam de manter uma boa mentalidade e uma atitude positiva, o que é essencial para a recuperação física e reabilitação. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

Apesar de vários sintomas clínicos específicos da doença, a ND tem alguns mecanismos patológicos comuns fundamentais que envolvem estresse oxidativo e neuroinflamação.

A presente revisão enfoca as principais causas do desequilíbrio da homeostase redox do sistema nervoso central (SNC), compreendendo disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático (ER).

Acredita-se que distúrbios mitocondriais, que levam à redução da função mitocondrial e à produção elevada de espécies reativas de oxigênio (ROS), sejam um dos principais contribuintes para a patogênese da ND. A disfunção do RE tem sido implicada no ND em que o enrolamento incorreto da proteína causa estresse no RE. As consequências do estresse do RE variam desde um aumento na produção de ERO até um efluxo de cálcio alterado e sinalização pró-inflamatória nas células gliais.

Ambas as vias patológicas têm ligações com a morte celular tonecrótica, que tem sido implicada no desempenho de um papel importante na ND. O direcionamento farmacológico dessas vias patológicas pode ajudar a aliviar ou retardar a neurodegeneração.

Palavras-chave: mitocôndrias; espécies reativas de oxigênio (ROS); estresse do retículo endoplasmático (RE); resposta proteica desdobrada (UPR); neuroinflamação; ferroptose; doença de Alzheimer; Doença de Parkinson; esclerose lateral amiotrófica.

1. Introdução

A homeostase redox é reconhecida por desempenhar um papel importante tanto na função celular normal quanto nas doenças do sistema nervoso central (SNC) humano.

Esta revisão pretende abranger diversas vias intracelulares importantes que afetam a homeostase redox e são relevantes no âmbito das doenças degenerativas do SNC. Aqui, revelamos vários eixos de ligação importantes entre as vias de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) mitocondriais e ferroptose, e redobramento oxidativo de proteínas no retículo endoplasmático (ER) e neuroinflamação.

Finalmente, discutimos a relevância destas vias na patogênese de vários DEs, particularmente a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a esclerose lateral amiotrófica e a doença de Huntington.

2. Homeostase Redox nas Mitocôndrias e Produção de ROS

O metabolismo aeróbico dependente de mitocôndrias tem uma clara vantagem para a produção de substratos transportadores de energia, como (adenosina 50- trifosfato) ATP e para a manutenção da temperatura corporal ou da homeostase do metabólito.

Por outro lado, as mitocôndrias também ocupam posição central na produção intracelular de espécies reativas de oxigênio (ROS) [1]. A geração mitocondrial de ROS é iniciada pelo escape de elétrons da cadeia de transporte de elétrons (ETC) e pela reação desse elétron diretamente com o oxigênio, resultando na redução de um elétron e na formação do radical ânion superóxido O2− (Figura 1a).

A redução consecutiva do superóxido dá origem a espécies radicais de oxigênio e peróxido de hidrogênio, que é livremente difusível e relativamente estável. O mecanismo fisiológico de desintoxicação do superóxido é baseado em uma reação de dismutação, que produz peróxido de hidrogênio e moléculas de água. Esta reação é catalisada pela superóxido dismutase (SOD), incluindo SOD1 citosólica e SOD2 da matriz mitocondrial.

O peróxido de hidrogênio, por sua vez, é reduzido por diversas enzimas que compreendem glutationa peroxidases (GPX), peroxirredoxinas e catalase. Embora localizada principalmente no citosol, uma fração da SOD1 transloca-se para o espaço intermembranar mitocondrial (IMS). O papel da SOD1 neste compartimento está em debate porque o IMS contém uma alta concentração de citocromo C, que atua como transportador de elétrons na ETC [2].

A forma oxidada do citocromo C tem uma capacidade proeminente de oxidar o superóxido, devolvendo assim o elétron escapado ao ETC e evitando a geração adicional de ROS [3]. Em contraste, uma via alternativa catalisada por SOD1 em IMS produz peróxido de hidrogênio (H2O2), que pode causar maior oxidação do citocromo C e subsequente peroxidação de fosfolipídios da membrana mitocondrial, incluindo cardiolipina [4].

O acúmulo de hidroperóxidos lipídicos pode promover ferroptose, conforme discutido abaixo. Até certo ponto, as ERO são sempre geradas durante o metabolismo aeróbico mitocondrial para sinalização intracelular [5–7]. No entanto, o desequilíbrio da atividade redox pode resultar em disfunção mitocondrial. A produção excessiva de ERO contribui para o estresse oxidativo e é uma parte proeminente dos processos de envelhecimento e de muitas doenças degenerativas, incluindo NDs [8].

O estresse oxidativo tem sido amplamente associado às proteinopatias A e -sinucleína na doença de Alzheimer (DA) e na doença de Parkinson (DP), respectivamente. Estudos anteriores revelaram que A pode induzir disfunção mitocondrial [9].

As mitocôndrias danificadas e disfuncionais são amplamente removidas pela mitofagia, que é um mecanismo central para a manutenção da homeostase das organelas nas células neurais [10]. Como os neurônios dependem da fosforilação oxidativa como principal fonte de energia, a função mitocondrial é de extrema importância nos estudos relacionados aos NDs.

2.1. Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é o DE mais prevalente e de origem multifatorial. A doença afeta especialmente o córtex cerebral e o hipocampo. As características da doença são reconhecidas como agregados de proteínas beta-amilóide (A) e tau que causam a deposição de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, respectivamente [11].

A origina-se da proteína precursora amilóide (APP) que pode sofrer clivagem em diferentes locais, seja pela via não amiloidogênica ou amiloidogênica, enquanto a agregação da tau está ligada à sua hiperfosforilação [12].

Investigações de décadas mostraram anormalidades mitocondriais proeminentes nos cérebros de pacientes com DA [13]. Consequentemente, acredita-se que a disfunção mitocondrial seja uma característica precoce e proeminente da DA, o que está em conjunto com o metabolismo energético comprometido, observado como evidente já antes do início da doença [14].

Essas descobertas são baseadas em imagens PET com fluor{0}}desoxiglicose que indicam utilização suprimida de glicose no hipocampo e no córtex de pacientes com DA em comparação com indivíduos sem demência [15,16].

Consistente com isso, a bioenergética mitocondrial interrompida e o aumento do estresse oxidativo foram demonstrados na DA [17]. Acredita-se que os mecanismos por trás da disfunção mitocondrial na DA estejam relacionados à mitofagia/biogênese mitocondrial prejudicada, à interação ER-mitocôndria perturbada, à fusão mitocondrial anormal e aos déficits de fissão e transporte axonal.

O acúmulo de mitocôndrias inchadas com cristas distorcidas foi identificado em casos de DA humana e em modelos animais transgênicos de DA [18,19]. Por outro lado, coativador gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma -1 alfa (PGC {{5 }} ), o principal regulador da biogênese mitocondrial, reduziu a expressão em pacientes com DA e modelos de camundongos transgênicos com DA [20].

Em apoio aos distúrbios da membrana associados às mitocôndrias, um estudo recente demonstrou que o C99, o fragmento C-terminal derivado da APP pela clivagem da -secretase, está presente nas membranas do RE associadas às mitocôndrias (MAMs).

É importante ressaltar que o nível de C99 está aumentado na DA, resultando na redução da respiração mitocondrial [21]. In vitro, a superexpressão de APP selvagem ou mutante causou fragmentação mitocondrial em células de neuroblastoma e neurônios primários [22].

A fragmentação observada foi sensível à inibição da beta-secretase 1 (BACE1), sugerindo um papel de A na fissão mitocondrial excessiva.

Além disso, a inibição da fragmentação mitocondrial com o inibidor da divisão mitocondrial 1 diminuiu a deposição amiloide extracelular, a proporção A 1-42/A 1-40 e preveniu o desenvolvimento de déficits cognitivos em um modelo roedor para DA (23).

Figura 1. Principais fontes de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelulares e sua convergência para ferroptose através da geração de H2O2. (a) Nas mitocôndrias, o superóxido produzido pela ETC é convertido em peróxido de hidrogênio pela SOD2 e SOD1.

O citocromo C, localizado no IMS mitocondrial, pode ter um papel duplo, eliminando superóxido ou interagindo com o peróxido e contribuindo para a peroxidação da cardiolipina.

A atividade mitocondrial, apoiando a biossíntese lipídica, pode aumentar a ferroptose. (b) O redobramento excessivo de proteínas no RE aumenta as atividades de PDI/Ero1a, resultando em aumento na produção de H2O2, efluxo de cálcio, ativação da NADPH oxidase e estresse geral do RE ligado à inflamação. (c) Sobrecarga de ferro ferroso, níveis elevados de H2O2 e deficiência de GPX4 causam acúmulo de peróxidos lipídicos e início da morte celular ferroptótica.

ACSL4 e LPCAT3 catalisam a incorporação de PUFA nas membranas, sensibilizando-as assim à ferroptose. (d) Nos peroxissomos, as ERO são produzidas principalmente pela beta-oxidação de ácidos graxos catalisada por ACOX.

Abreviaturas: espaço intermembranoso IMS; Cadeia de transporte de elétrons ETC; SOD1-Cu, Zn superóxido dismutase; SOD2-Mn superóxido dismutase; Dissulfeto isomerase da proteína PDI; ERO1a-retículo endoplasmático oxidoredutase1 alfa; NOX-NADPH oxidase; GPX4-Glutationa peroxidase 4; PERK-proteína quinase quinase do retículo endoplasmático semelhante a RNA; ATF6-ativando o fator de transcrição 6; IRE1-enzima 1 que requer inositol; NFkB-fator nuclear kappa-intensificador de cadeia leve de células B ativadas; TRAF2-fator 2 associado ao receptor de TNF; Quinase N-terminal JNK-c-Jun. ACSL4-Membro 4 da família de cadeia longa da acil-CoA sintetase; LPCAT3-lisofosfatidilcolina aciltransferase 3; ácidos graxos poliinsaturados PUFA; ACOX-Acil-CoA oxidase.

Além disso, a distribuição mitocondrial é alterada no cérebro com DA devido ao transporte axonal perturbado. As mitocôndrias têm menor presença nos processos neuronais nos neurônios piramidais vulneráveis ​​da DA quando comparados aos controles saudáveis ​​[24].
A distribuição anormal das mitocôndrias parece estar ligada às ERO, uma vez que o aumento dos níveis de acetilação de uma enzima antioxidante Prx1 pela inibição da desacetilase HDAC6 recuperou o transporte axonal mitocondrial prejudicado, diminuição dos níveis de ERO e desequilíbrio de Ca 2+ nos modelos AD (25).

2.2. Doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente e de origem multifatorial. No nível histopatológico, caracteriza-se pela presença de lesões intracelulares denominadas corpos de Lewy e pela morte celular exacerbada de neurônios dopaminérgicos [26]. Semelhante à DA, a DP pode surgir devido a causas genéticas (familiares ou hereditárias) ou ocorrer esporadicamente [27].

A DP pertence às sinucleinopatias e é caracterizada pela proteostase interrompida da alfa-sinucleína (-Syn) que resulta da formação de oligômeros e fibrilas -Syn. Investigações in vitro de -Syn em uma linha celular neuronal hipotalâmica GT1-7 revelaram que sua superexpressão causou a formação de estruturas semelhantes a inclusão e déficits mitocondriais acompanhados por níveis aumentados de ERO [28].

Estudos mais recentes demonstraram a translocação de -Syn para a matriz mitocondrial e o comprometimento do complexo ETCI, causando inibição da síntese de ATP e aumento na produção de ROS [29].

Além disso, os oligômeros -Syn reduziram o transporte de mitocôndrias axonais em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) [30]. Além disso, a mitofagia perturbada foi descoberta em neurônios de pacientes com DP, que estava ligada ao acúmulo anormal da proteína Miro [31].

Recentemente, a associação de -Syn com mitocôndrias resultou na diminuição dos níveis de SIRT3 mitocondrial e foi demonstrada uma redução na biogênese mitocondrial. Essa mudança foi acompanhada por comprometimento da dinâmica mitocondrial e diminuição significativa da taxa de consumo de oxigênio, indicando déficit respiratório mitocondrial [32].

2.3. Esclerose Lateral Amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é a doença progressiva mais comum dos motoneurônios de início na idade adulta, caracterizada pela morte seletiva dos motoneurônios superiores e/ou inferiores. A doença leva à paralisia dos músculos voluntários e, eventualmente, à morte. Os mecanismos que causam a degeneração neuronal na ELA são extensivamente estudados, incluindo a proteostase dos neurônios motores perturbada [33].

Embora cerca de 90% dos casos de ELA sejam esporádicos, os 10% restantes são familiares. Na ELA familiar, as mutações no gene SOD1 representam aproximadamente. 20% das mutações familiares herdadas dominantemente, que fazem com que a proteína se dobre e se agregue incorretamente.

Outra causa familiar predominante para ELA, e também para demência frontotemporal, é uma expansão intrônica da repetição do hexanucleotídeo G4C2 dentro da região promotora do quadro de leitura aberta do cromossomo 9 72-C9orf72 [34].

Embora o risco aumentado de ELA devido às expansões de C9orf72 esteja bem documentado, os mecanismos exatos pelos quais causa a neurodegeneração não estão completamente estabelecidos [35,36]. Estudos recentes, no entanto, indicam função mitocondrial comprometida e déficits bioenergéticos como fatores patológicos chave na ELA ligada a C9orf72- [37,38].

Estudos em modelos animais de formas familiares de ELA forneceram fortes evidências de disfunção mitocondrial na degeneração dos neurônios motores [39–41]. Notavelmente, também há evidências de disfunção mitocondrial semelhante em casos esporádicos de ELA.

A análise de amostras de autópsia de pacientes revelou aumento da densidade mitocondrial em neurônios motores, bem como redução significativa da atividade do complexo IV ETC na substância cinzenta nas medulas espinhais cervical e lombar (42).

Além disso, o perfil de expressão gênica em neurônios motores derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSC) de pacientes esporádicos com ELA mostrou uma forte associação entre funções mitocondriais e neurodegeneração [43,44]. Estudos adicionais sobre neurônios motores derivados de iPSC de pacientes com ELA esporádica demonstraram que a disfunção mitocondrial na esclerose lateral amiotrófica esporádica é regulada pelo desenvolvimento (45).

2.4. Doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) é uma DE autossômica dominante, com idade média de início de 40 anos, caracterizada pela expansão de repetições de poliglutamina na proteína denominada caça-tina (hit). Isso leva a um ganho de propriedades tóxicas da função proteica nos neurônios do estriado e do córtex, causando déficits motores e cognitivos [46]. Mais de 40 repetições predispõem um indivíduo à doença, enquanto menos de 26 são toleradas [47].

Há uma grande quantidade de pesquisas sobre modelos de DH e amostras de pacientes que indicam desequilíbrio redox, como é evidente a partir de níveis elevados de marcadores de oxidação de proteínas e peroxidação lipídica [48]. Foi demonstrado que a Huntingtina mutante (mhtt) afeta a função de proteínas e fatores de transcrição relacionados à homeostase mitocondrial.

Pode causar expressão inibida de PGC -1, um coativador transcricional que é conhecido por regular a respiração mitocondrial e a biogênese (49). Outra linha de evidência sugere funcionamento comprometido do ETC, manifestando-se como aumento dos níveis de lactato e redução das atividades dos cérebros dos pacientes do complexo II, III e IV em HD [50,51].

3. Ligação entre estresse no RE e neuroinflamação

O acúmulo de proteínas intracelulares é uma marca registrada de muitos NDs, incluindo DA, DP, ELA e DH (52). Embora o papel exato desses agregados proteicos na patologia da neurodegeneração esteja em debate, um de seus resultados no cérebro é o estresse do retículo endoplasmático (ER).

Sob condições fisiológicas, o ER é responsável pela síntese proteica, processamento pós-tradução, dobramento de proteínas recém-sintetizadas e, finalmente, entrega das proteínas biologicamente ativas aos seus locais alvo adequados.

Diferentes estímulos prejudiciais, por exemplo, aumento da oxidação, envelhecimento neuronal ou mutações podem resultar na atividade transcendida do RE e na interrupção do RE no estado fisiológico normal, levando finalmente ao estresse do RE.

A recuperação ao seu equilíbrio fisiológico normal requer a ativação da via de sinalização da resposta proteica desdobrada (UPR). Se a UPR não conseguir restaurar a integridade celular, cascatas de sinalização de morte celular são ativadas e a célula sofre apoptose (53).

Além disso, acredita-se que a sinalização ERstress e UPR contribua para a patogênese dos NDs [54]. Eles podem influenciar a inflamação através de vários mecanismos, como a produção de ERO, a liberação de cálcio do RE, a ativação de um regulador chave do fator nuclear do fator de transcrição da resposta inflamatória-κB (NF-κB) e a proteinquinase ativada por mitógeno ( MAPK) conhecida como JNK (JUN N-terminal quinase) e a indução da resposta de fase aguda [55] (Figura 1b).

Paralelamente, a via de sinalização induzida por estresse de ER de PERK para o fator de iniciação da tradução 2 (eIF2) suprime a síntese de proteínas e promove a transcrição dependente de NF-κB devido a uma proporção aumentada de NF-κB para IκB (inibidor do fator nuclear kappa B) [56] . Além disso, sob estresse de ER, a interação do IRE1 com o fator 2 associado ao receptor de TNF (TRAF2) pode levar à ativação do NF-kB [57,58].

Em geral, os mecanismos de estresse do RE que contribuem para a neuroinflamação e a patogênese de determinados NDs não são completamente compreendidos. Recentemente, a interação entre UPR e vias inflamatórias foi revisada com mais detalhes por Sprenkleet al. [59].

Dependendo do tipo de doença e da molécula sinalizadora específica estudada, as manipulações da UPR em vários modelos de doenças produziram resultados controversos e contrastantes [60]. Um estudo in vivo recente demonstrou que o estresse do RE induzido pelo paraquat causou uma diminuição no número de células-tronco neurais e aumentou a neuroinflamação nas zonas subgranulares e subventriculares [61].

Além da sinalização inflamatória aberrante descrita acima, o estresse sustentado do RE compromete a função protetora da UPR nos NDs, levando à indução de vias de ativação da apoptose e à ativação neuroinflamatória da glia. Um crescente corpo de evidências indica potencial interferência entre a UPR nas células do sistema imunológico e a neuroinflamação [62].

3.1. Doença de Alzheimer

Devido à agregação de proteínas observada durante a progressão da doença, não é surpreendente que vários sinais de estresse de ER tenham sido demonstrados tanto em modelos animais quanto em amostras post-mortem inumanas de DA [63]. Sendo uma doença de natureza multifatorial, a DA apresenta perda sináptica concomitante com estresse do RE e neuroinflamação, que se associam e se correlacionam com a gravidade da progressão da patologia [64].

A pesquisa que utiliza iPSC para decifrar o papel do estresse do RE e da UPR na DA parece estar dispersa, possivelmente devido à fase imatura ou inicial do desenvolvimento que os modelos derivados de iPSC normalmente representam. No entanto, Kondo et al. demonstraram ER e estresse oxidativo em neurônios derivados de iPSC, tanto em pacientes familiares quanto esporádicos (65).

Além disso, Oksanen et al. demonstraram que o fenótipo pró-inflamatório de astrócitos derivados de iPSC mutantes de presenilina -1 está associado ao vazamento elevado de cálcio do RE, que é uma marca conhecida do estresse do RE (66). Curiosamente, estudos recentes descobriram que o estresse do RE também pode estimular a defesa imunológica inata para proteger o cérebro [59,67].

Apesar do extenso trabalho no estudo do papel da inflamação na DA, ainda não foi alcançada uma resposta clara à questão de como o estresse do RE está ligado à inflamação na DA [68–70].

3.2. Doença de Parkinson

Uma grande quantidade de dados de pesquisa demonstrou a ligação entre o estresse do RE e a patologia UPRin PD. Costa et al. [71] resumiram as evidências atuais da análise post-mortem e de estudos farmacológicos e genéticos in vivo e in vitro.

Contudo, é importante lembrar que as evidências são até certo ponto controversas. Embora a inibição da proteína dissulfeto isomerase (PDI) seja comumente vista como uma molécula benéfica no estresse do ER, ela pode suprimir controversamente o dobramento excessivo de proteínas e o estresse do ER e induzir a depuração do -Syn agregado por autofagia como uma via alternativa de degradação.

Essas descobertas sugerem um novo modelo que explica a contribuição da disfunção do RE para a neurodegeneração induzida por MPP (+), o modelo de toxina mais comum da DP, destacando os inibidores de PDI como um tratamento potencial em doenças que envolvem o enrolamento incorreto de proteínas (72).

Paralelamente, o estresse de ER induzido na microglia e resultando em seu fenótipo neuroinflamatório foi implicado na diminuição de células-tronco neurais em um modelo animal de exposição ao paraqua (61).

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