Características clinicopatológicas de lesão renal aguda associada a inibidores de CDK4/6

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Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴, e Kenar D. Jhaveri⁴

¹Divisão de Medicina Renal, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, EUA;²Laboratórios Arkana, Little Rock, Arkansas, EUA;³Divisão deNefrologiae Hipertensão, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EUA; e⁴Donald and BarbaraZucker School of Medicine em Hofstra/Northwell, Great Neck, Nova York, EUA

INTRODUÇÃO

Os inibidores seletivos do receptor de estrogênio e os inibidores da aromatase são a base da terapia para o câncer de mama HR+; no entanto, a maioria dos cânceres de mama HER2, receptores hormonais metastáticos positivos, progridem e adquirem resistência às terapias endócrinas. progressão do ciclo e crescimento do câncer.2 Havia 3 inibidores de CDK4/6—palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe—que foram aprovados para câncer de mama metastático HER2, geralmente em combinação com terapia hormonal. Vários ensaios clínicos revelaram queInibidores de CDK4/6aumentar a sobrevida livre de progressão.3–6

Os eventos adversos mais comuns associados aInibidores de CDK4/6são neutropenia, leucopenia e fadiga.3,4,6Lesão renal aguda(LRA) não é uma complicação bem descrita, com estudos farmacológicos sugerindo que os pacientes podem ter um aumento da creatinina sérica (SCr) sem lesão renal verdadeira.7 Aqui, apresentamos a primeira série de pacientes com biópsia comprovadaLesão Renal Agudaassociado comInibidores de CDK4/6, com foco em características clínicas e achados patológicos.

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BREVES MÉTODOS

Todos os protocolos foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa de cada hospital. Os casos foram obtidos por consulta aos departamentos de nefrologia e patologia de 2 centros acadêmicos (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) e Arkana Laboratories.

Coleção de dados

Dados sobre idade, sexo, raça, tipo de malignidade, medicamentos e quimioterapia concomitantes, tipo de inibidor de CDK4/6, tendência de SCr antes, durante e apósLesão Renal Aguda,achados de urinálise, sedimento urinário (quando disponível), achados de ultrassonografia renal, relatórios de patologia e imagens e resultados (por exemplo, necessidade de terapia de substituição renal [TRS], estado vital no último acompanhamento) foram coletados em cada paciente por revisão manual de prontuário.

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Definições

A LRA foi definida e encenada de acordo com aRimDoença Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. A LRA foi atribuída diretamente aoInibidores de CDK4/6pelo nefrologista responsável, e o paciente deve ter sido submetido arimbiópsia por causa da LRA. A recuperação renal foi definida como um nadir SCr # 1,5 vezes o valor basal em 90 dias após a LRA.

Relato de Eventos Adversos Renais

O Sistema Federal de Relatórios de Eventos Adversos da Repressão às Drogas foi consultado pararimeventos adversos associados aInibidores de CDK4/6(palbociclibe, abemaciclib e ribociclibe) entre 2010 e 2020 usando os seguintes termos de pesquisa: hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hipercalcemia, hipercalemia, hipernatremia, hiperfosfatemia, proteinúria, insuficiência renal aguda, LRA, creatinina elevada, hipercreatinemia, hipertensão e nefrite.

Tabela 1. Características clínicas da IRA associada ao inibidor de CDK4/6

IRA, agudarimprejuízo; LE, esterase de leucócitos; NA, não disponível; Pt, paciente; SCr, creatinina sérica; AU, urinálise; US, ultra-som; WBCs, glóbulos brancos. aPico de SCr durante o episódio de LRA, em mg/dl.bDias desde o início de CDK4/6 até LRA.cAlbuminúria no momento da LRA, g/g.

RESULTADOS

Características base

Identificamos 6 pacientes do Massachusetts General Hospital (n=1), Mayo Clinic (n=1) e ArkanaLaboratories (n=4) que apresentavam IRA associada ao inibidor de CDK4/6 e foram submetidos a umarimbiópsia. As características basais de cada paciente são encontradas na Tabela Suplementar S1. Dos 6 pacientes, 4 tinham idade superior a 65 anos. A maioria dos pacientes era branca (4 de 6). Dois pacientes tinham taxa de filtração glomerular estimada na linha de base<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Todos tinham doença metastática no momento do tratamento com o inibidor de CDK4/6.

A malignidade subjacente mais comum foi adenocarcinoma de mama em 5 de 6 pacientes (paciente 6 tinha glioblastoma multiforme). Além disso, 3 de 6 foram tratados com palbociclibe, 2 foram tratados com ciclagem de feixe e 1 recebeu ribociclibe.

Medicamentos concomitantes e quimioterapia

Houve 2 pacientes em uso de inibidor de bomba de prótons e 1 paciente que relatou uso ocasional de anti-inflamatório não esteroidal (paciente 6) (Tabela complementar S2). Além disso, 2 pacientes receberam terapia hormonal concomitante (por exemplo, letrozol) e 2 pacientes receberam fulvestrant.

Características clínicas no momento da IRA

O tempo médio desde o início do CDK4/6 até a LRA foi de 278 dias (intervalo interquartil 183-430) (Tabela 1). Os pacientes 2,4 e 5 tinham IRA estágio 3, e o paciente 5 necessitou de TRS. A mediana da SCr no momento da LRA foi de 2,9 (intervalo interquartil 1,9–5,3). A nefrologia foi consultada em todos os casos. Nenhum dos pacientes apresentou hipotensão dentro de 72 horas do evento de LRA.

No momento da LRA, todos os pacientes com urinálise disponível apresentaram resultados positivos para proteína na vareta. Os resultados da ultrassonografia renal revelaram ecogenicidade cortical em 3 pacientes. Além disso, os resultados da investigação sorológica (por exemplo, anticorpo antinuclear, DNA de fita dupla, anticorpos citoplasmáticos antinucleares, C3, C4, fator reumatoide e eletroforese de proteínas séricas) foram normais em todos os pacientes.

Patologias

Imagens representativas derimas biópsias estão ilustradas na Figura 1. A necrose tubular aguda foi a lesão predominante nos pacientes 2 a 6. O paciente 5 apresentava lesão tubular marcada e generalizada, caracterizada por dilatação e perda das bordas em escova, epitélio achatado, ruptura tubular focal e muitos cilindros intratubulares na medula. O paciente 1 apresentava nefrite tubulointersticial aguda rica em neutrófilos. Foi realizada urocultura e o resultado foi positivo para espécies de Candida. No entanto, a patologia não foi sugestiva de pielonefrite; a coloração de prata metenamina de Grocott foi realizada na biópsia e o resultado foi negativo para elementos fúngicos. A nefrite tubulointersticial aguda foi atribuída ao inibidor de CDK4/6 pelo nefrologista responsável pelo tratamento.

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Tratamento e Resultados

O inibidor de CDK4/6 foi descontinuado nos pacientes 1 e 5, e a dose foi reduzida nos pacientes 4 e 6. O paciente 5 foi liberado do TRS 6 meses após o evento de LRA. A paciente 1 não foi tratada com corticosteróides, pois foi transferida para cuidados de conforto e faleceu. O paciente 5 também foi transferido para comfortcare e faleceu. O paciente 6 teve recuperação incompleta da SCr para um nadir de 1,6 aproximadamente 50 dias após o evento de LRA. O paciente 4 também teve recuperação incompleta com nadir SCr de 2,4 em 90 dias do evento de LRA e progressão da doença com envolvimento hepático. Os pacientes 2 e 3 tiveram dados limitados de tratamento e acompanhamento. Nenhum paciente recebeu qualquer tratamento imunossupressor para o evento de LRA.

Relato de Eventos Adversos Relacionados aos Renais

Houve 783 eventos adversos relatados para todos os 3 agentes (palbociclibe, abemaciclibe e ribociclibe) (Tabela 2), mais frequentemente lesão renal. Palbociclibe teve o maior número de eventos adversos, e estes foram relatados com mais frequência entre as mulheres. Distúrbios metabólicos foram relatados com todos os 3 agentes, geralmente hipocalemia, embora hiponatremia e hipocalcemia também tenham sido observadas.

Figura 1. Histopatologia da aguda associada ao inibidor da quinase dependente de ciclinarimprejuízo. (a) Fibrose intersticial e atrofia tubular desproporcional em todo o córtex, prata metenamina de Jones, 100x, barra de escala =10 mm. (b) Glomérulos normais sem expansão da matriz ou alterações proliferativas, ácido periódico-Schiff, 200×, barra de escala =50 mm. (c) Edema intersticial e inflamação intersticial mista, hematoxilina + eosina, 200×, barra de escala =50 mm. (d) Inflamação rica em neutrófilos e tubulorrexe, hematoxilina + eosina, 400×, barra de escala =20 mm. (e) Inflamação intersticial linfocítica leve e lesão tubular aguda (bolhas citoplasmáticas apicais, simplificação de células epiteliais e ectasia de perfis tubulares), hematoxilina + eosina, 400×, barra de escala =20 mm. (f) Edema intersticial separando perfis tubulares e lesão tubular aguda com simplificação de células epiteliais, alterações nucleares reativas e regenerativas e dilatação, hematoxilina þ eosina, 400×, barra de escala =20 mm.

DISCUSSÃO

EmboraInibidores de CDK4/6transformaram o panorama da terapia para câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo, aqui descrevemos 6 pacientes que tiveram LRA comprovada por biópsia que foi atribuída diretamente ao inibidor de CDK4/6. A LRA teve grandes repercussões, exigindo redução da dose e ou descontinuação da terapia em 4 de 6 pacientes. Além disso, com base em uma pesquisa no banco de dados do Federal Drug Enforcement Adverse Event Reporting System, a LRA é uma complicação relatada de inibidores de CDK4/6, como distúrbios metabólicos, como hipocalemia, hiponatremia e hipocalcemia. A Tabela Suplementar S3 resume os dados anteriores e nossos achados de eventos renais adversos relatados comInibidores de CDK4/6.

Dados existentes sobre AKI deInibidores de CDK4/6são escassos. Vários ensaios iniciais de palbociclibe e ribociclibe não descreveram a incidência de LRA, enquanto os ensaios clínicos de abemaciclibe relataram que até 25% dos pacientes experimentaram um aumento na SCr.6,9, S1, S2 Estudos in vitro de abemaciclibe revelaram que a droga e seus principais metabólitos inibem transportadores renais como transportador de cátions orgânicos-2, multidrogas e extrusão de toxinas-1 (MATE-1) e MATE2-K,7 potencialmente levando a um aumento reversível na SCr sem realmente mudar Taxa de filtração glomerular. No entanto, em nossa série, 3 de 6 pacientes tiveram LRA estágio 3 grave com 1 exigindo TRS, e cada um dos 6 pacientes teve LRA comprovada por biópsia. Diferenciar "pseudo-AKI" de trueAKI pode ser um desafio. Medição simultânea de SCr,rimdepuração de iotalamato e/ou taxa de filtração glomerular estimada com base em um nível de cistatina C (com a ressalva de que isso pode ser elevado no início da inflamação) podem ajudar a distinguir entre as duas entidades. Além disso, pacientes com LRA verdadeira podem apresentar ecogenicidade cortical na ultrassonografia renal, embora 2 dos pacientes tenham resultados normais da ultrassonografia renal.

Tabela 2. Eventos adversos renais associados aInibidores de CDK4/6do sistema de notificação de eventos adversos da Food and Drug Administration

A lesão renal compreende proteinúria, insuficiência renal aguda,rimlesão, creatinina elevada, hiperleptinemia e nefrite. Existem limitações no sistema de notificação de eventos adversos da Food and Drug Administration. Os eventos são relatados por profissionais e/ou pacientes e, portanto, podem estar sujeitos a viés de notificação. Além disso, nem todas as informações demográficas e de comorbidade estão disponíveis para ajudar a identificar se outros fatores de risco nefrotóxicos estão presentes (p.rimdoença, uso recente de contraste e uso recente de quimioterapia com potencial nefrotóxico). Não é possível determinar se um evento é realmente causado pelo medicamento em oposição à doença subjacente, medicamentos concomitantes ou quimioterapias prévias administradas a esses pacientes. Por fim, não há denominador para o número de pacientes que receberam esses agentes e, portanto, um percentual de risco de desfecho adverso não pode ser calculado.

O tempo de início da LRA foi prolongado em relação ao uso deInibidores de CDK4/6. É, portanto, possível que tenha ocorrido um "segundo golpe" que predispôs ao desenvolvimento de LRA; entretanto, não houve outro gatilho identificável em nenhum dos casos, além do inibidor de CDK4/6. Além disso, existem outras terapias contra o câncer (por exemplo, imunoterapia, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular) nas quais geralmente há um intervalo entre o início do tratamento e o início da IRA.

O achado histopatológico mais comum na biópsia foi necrose tubular aguda, na ausência de uma explicação alternativa, como hipotensão, uso recente de contraste iv ou sepse. O mecanismo por trás da necrose tubular aguda não é claro, mas pode ser devido aos efeitos fora do alvo doInibidores de CDK4/6, com dano às células tubulares pela inibição da progressão do ciclo celular. O paciente 1 apresentou nefrite tubulointersticial aguda, o que sugere que também existe a possibilidade de reações de hipersensibilidade a essas drogas. Paradoxalmente, existem dados pré-clínicos sugerindo que os inibidores de CDK4/6 podem ter um efeito nefroprotetor. A indução da parada do ciclo G0/G1 através da inibição de CDK4/6 protege as células epiteliais tubulares proximais após exposição a nefrotoxinas, como cisplatina, etoposídeo e antimicina A.S7, S8. a exposição à inibição de CDK4/6 é importante, pelo que a exposição transitória a inibidores do ciclo celular pode ser protetora, mas a exposição prolongada pode levar à IRA. Além disso, no câncer de mama avançado, as mutações podem se acumular, com defeitos de reparo de incompatibilidade que podem resultar em respostas imunes antitumorais levando ao aumento da produção de citocinas e/ou infiltração de leucócitos.

Uma pesquisa no banco de dados do Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System revelou que, além da LRA, distúrbios metabólicos como hipocalemia, hiponatremia e hipocalcemia podem ocorrer durante o uso de inibidores de CDK4/6. Hiponatremia foi relatada com ribociclibe e abemaciclibe, S9, S10 e hipocalemia grau 2 foi relatada em 20,8 por cento dos pacientes que tomaram abemaciclibe. S10 Dado queInibidores de CDK4/6áreas associadas ao prolongamento do intervalo QT, particularmente ribociclibe, S11, é imperativo que os pacientes sejam submetidos a monitoramento frequente dos eletrólitos séricos antes da terapia e a cada ciclo.

Embora nosso estudo seja o primeiro a descrever características clínicas e histopatológicas associadas aInibidores de CDK4/6, havia limitações. Tivemos dados de acompanhamento incompletos para 2 pacientes. Além disso, não podemos excluir a possibilidade de que o evento de LRA tenha sido causado por uma medicação concomitante e não pelo inibidor de CDK4/6. O uso do banco de dados do Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System também tem suas limitações; ele inclui todos os eventos adversos relatados pelo provedor e pelo paciente e, portanto, pode não capturar LRA verdadeiro. Além disso, informações demográficas e de comorbidade não estão prontamente disponíveis para determinar se outros fatores de risco nefrotóxicos podem estar contribuindo.

EmboraInibidores de CDK4/6podem levar a um aumento reversível na SCr sem realmente alterar a taxa de filtração glomerular em alguns casos, agora revelamos que eles também podem causar toxicidade tubular renal verdadeira. Dada a relativa novidade dos inibidores de CDK4/6, há muito que permanece desconhecido sobre o mecanismo por trás da IRA associada a essas drogas. Estudos prospectivos maiores são necessários para entender e caracterizar a incidência e os fatores de risco para LRA em pacientes que recebem inibidores de CDK4/6.

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DIVULGAÇÃO

KDJ relata servir como consultor para AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx e Chinook; servindo como um contribuidor pago para uptodate.com; recebendo um honorário da Sociedade Internacional de Neuroquímica e da Sociedade Americana de Neuroquímica; e sendo o Editor-Chefe da Sociedade Americana de NeuroquímicaRimNews, editor de seção da Onco nephrology for the Nephrology Dialysis Transplantation, e no conselho editorial do Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases, andClinicalRimDiário. Todos os outros autores declararam não haver interesses concorrentes. KDJ e SG são co-presidentes da Sociedade Americana de Onconefrologia.

AGRADECIMENTOS

SG relata ter recebido financiamento de pesquisa da GE Healthcare e BTG International.

SMH é financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Instituto Nacional de Diabetes e Digestivo eRimDoenças (K08 DK118120).

MATERIAL SUPLEMENTAR

Arquivo Complementar (PDF)

Tabela S1. Características base.

Tabela S2. Medicamentos no momento da IRA associada ao inibidor de CDK4/6.

Tabela S3. Resumo de eventos adversos renais associados aInibidores de CDK4/6.

Supplementary References.STROBE Statement (PDF).