Cistanche Tubulosa protege neurônios dopaminérgicos por meio da regulação da apoptose e do fator neurotrófico derivado de células gliais: in vivo e in vitro-Ⅱ

Testes Comportamentais

Teste de Natação (Zhu et al., 2014)

A coordenação do movimento corporal em camundongos foi medida pelo teste de Natação. Os camundongos foram colocados individualmente em um tanque de água (25 cm de altura e 10 cm de diâmetro) contendo 10 cm de água e testados em ambiente silencioso para registrar sua duração estacionária durante 5 min.

Teste de campo aberto (Kawai et al., 1998)

A atividade locomotora foi medida usando o teste de campo aberto. Os ratos foram testados em um ambiente silencioso e pouco iluminado e colocados individualmente em um recipiente de acrílico transparente de 30 cm x 30 cm x 15 cm com uma grade de separação de 6 cm x 6 cm na parte inferior. Os camundongos receberam 10 minutos para se adaptarem ao ambiente e, em seguida, a deambulação do número da grade e a frequência de criação de camundongos individuais foram medidas cinco vezes consecutivas para obter valores médios.

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Amostragem de tecido cerebral

Antes da amostragem de tecido, os camundongos foram alimentados ad libitum com livre acesso à água e receberam intervenção medicamentosa por 14 dias consecutivos. Quatro ratos de cada grupo foram selecionados e rapidamente decapitados. O SN (Bregma: −2,75 mm −2,92 mm) de cada animal foi isolado e colocado em gelo. Os tecidos cerebrais foram enxaguados com solução de cloreto de sódio gelada a 0,9% para remover qualquer sangue e secos em papel de filtro antes de serem armazenados a -80◦C. Quatro ratos de cada grupo foram anestesiados intraperitonealmente e seus tórax foram abertos. Uma agulha de infusão foi então inserida no ventrículo esquerdo de cada animal. Para remover o sangue do sistema circulatório, o apêndice atrial direito foi cortado e o animal foi infundido com solução salina normal a 4◦C até o fígado ficar pálido para garantir perfusão sucessiva. Uma vez que o efluente do átrio direito ficou claro, cada animal foi perfundido com fixador de paraformaldeído a 4%. Após a perfusão, o tecido cerebral de cada animal foi então dissecado cuidadosamente e pós-fixado em paraformaldeído a 4% por 24 horas. Os tecidos cerebrais fixos foram então enxaguados em água corrente, desidratados numa série graduada de soluções de etanol e clarificados em solução de xileno. Isto foi seguido por imersão em parafina e inclusão.

Mudanças na quantidade de DA medida por HPLC

O SN nanoem pó de cada grupo foi colocado em um banho de gelo contendo solução de cloreto de sódio 0,9% (proporção de 1:9). O tecido cerebral foi homogeneizado usando um disruptor celular ultrassônico e centrifugado a 1200 rpm por 20 min a 4◦C para obter o sobrenadante. Para HPLC, foi utilizada uma coluna Hypersil AA-ODS (2,1 mm × 200 mm, 5 µm) a uma temperatura de coluna de 30◦C. A detecção de fluorescência foi realizada em 280 nm λex e 340 nm λem. O volume de injeção foi de 10 µL.

Expressão de TH, GDNF, GFR 1 e Ret detectada por imunohistoquímica

Seções de parafina (5 µm de espessura) de tecido cerebral individual foram isoladas de cada animal e colocadas em banho-maria a 40◦C para achatar e aderir às lâminas de vidro. Todas as lâminas de tecido foram incubadas em forno a 60◦C por 3 a 6 h, seguido de desparafinação com xileno, desidratação gradiente de etanol e recuperação antigênica por incubação em tampão de ácido cítrico e aquecimento em microondas por 20 min. As lâminas de tecido foram então incubadas em solução de H2O2 a 3% em temperatura ambiente por 10 min. Após serem lavadas três vezes em PBS, as lâminas de tecido foram incubadas com soro normal em câmara fechada à temperatura ambiente durante 20 min. A coloração imuno-histoquímica foi realizada de acordo com as instruções do fabricante. Um analisador de imagem Motic Med 6.0 foi utilizado para calcular o valor da densidade óptica integrada nas células coradas positivamente.

Análise de Western Blot em tecidos cerebrais de camundongos

Este estudo avaliou a expressão proteica de tirosina hidroxilase (TH), GDNF, TFG 1, Ret, Bcl2 e Bax. O lisado cerebral de cada grupo foi homogeneizado por 3{{10}} min em gelo, seguido de centrifugação em baixa temperatura, 20,000 rpm, a 4 ◦C por 5 min para coletar o sobrenadante. As amostras de proteína foram separadas sob pressão constante usando um gel SDS-PAGE a 10% conforme descrito acima. A concentração de anticorpo primário: TH 0,15 mg/ml, GDNF 0,5 mg/ml, TFG 1 0 0,8 mg/ml, Ret 0,63 mg/ml, Bcl-2 0 0,34 mg/ml e Bax 0,11 mg/ml. O procedimento foi o mesmo acima.

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Análise Estatística

Este estudo utilizou o software estatístico SPSS 20.0 para processamento e análise de dados. Os valores dos parâmetros foram expressos como média ± desvio padrão (¯x ± S). ANOVA foi utilizada para análise de dados unifatoriais. O teste LSD ou Games-Howell foi utilizado para comparar os grupos. P< 0.05 (or P < 0.01) was considered as a statistically significant difference.

RESULTADOS

Os componentes ativos da nanopó C. tubulosa

Na faixa de varredura de 200–400 nm, ECH em C. tubulosa e VER em 330 nm tiveram o pico máximo de absorção, que apareceu em 20 min. A ICA apresentou picos máximos de absorção em 270 nm e apareceu após 20 min (Figura 1A). Os resultados mostraram que as amostras negativas não interferiram na detecção (Figura 1B). As amostras e o controle apresentaram os mesmos picos cromatográficos e a amostra negativa não apresentou nenhum. Isto mostrou que os outros ingredientes da amostra não interferiram no componente que estava sendo medido. Além disso, os três componentes e os picos adjacentes podem atingir a linha de base de separação e o grau de separação foi superior a 1,5.

C. tubulosa Nanopowder MPP reduzido+ -Citotoxicidade induzida em células MES23.5

A viabilidade das células MES23.5 foi significativamente reduzida com o aumento das concentrações de MPP+. A Figura 2F mostra a citotoxicidade significativa de diferentes concentrações de MPP+.

O nanopó de C. tubulosa reduziu a citotoxicidade+-induzida por MPP e aumentou a viabilidade das células MES23.5. A Figura 2G mostra que dosagens de nanopó de C. tubulosa de 10–250 µg/mL exerceram efeitos protetores dependentes da dose nas células MES23.5 tratadas com MPP+-.

Efeito Citomorfológico da Nanopó de C. tubulosa

As células MES23.5 normais tinham boa adesão celular e eram fusiformes com limites celulares e sinapses claras. Células MES23.5 danificadas por MPP+- exibiram baixa adesão e encolhimento celular, e muitas foram suspensas na mídia com sinapses contraídas. Essas células estavam agregadas, encolhidas e redondas com vacúolos em seu interior, e os núcleos estavam desintegrados ou colapsados. O nanopó de C. tubulosa em diferentes dosagens melhorou a citomorfologia das células MES23.5 em diferentes graus, melhorando a adesão celular e a depuração sináptica do grupo veículo. As células MES23.5 no grupo de tratamento com altas doses de C. tubulosa apresentaram morfologia semelhante ao grupo controle normal (Figuras 2A-E).

Efeito do nanopó de C. tubulosa na expressão e apoptose de TH nas células

A Figura 3 mostra uma redução significativa na expressão da proteína TH no grupo veículo. A expressão da proteína TH aumentou de forma diferente nos grupos tratados com diferentes dosagens de C. tubulosa. No entanto, o teste LSD mostrou que não houve diferença significativa entre os três grupos tratados.

A Figura 4 mostra os resultados da avaliação da apoptose utilizando citometria de fluxo. A taxa de apoptose no grupo veículo foi significativamente maior do que nos outros grupos. Células tratadas com diferentes dosagens de nanopó de C. tubulosa apresentaram diferentes graus de declínio na taxa apoptótica em comparação com o grupo veículo. As células do grupo de tratamento de C. tubulosa com dose média e alta tiveram a melhora mais significativa na taxa apoptótica em comparação com os outros grupos de tratamento de C. tubulosa. O teste de LSD mostrou que não houve diferença significativa entre os dois grupos tratados, mas também uma diferença significativa entre o grupo de dose baixa.

Efeito do nanopó de C. tubulosa na expressão da proteína Bcl2 / Bax nas células

A Figura 5 mostra que a expressão da proteína Bcl2 nas células do grupo veículo foi significativamente menor em comparação com o grupo controle normal. Em contraste, a expressão da proteína Bax nas células do grupo veículo foi significativamente maior do que no grupo controle normal. Os grupos de tratamento de C. tubulosa mostraram aumento da expressão da proteína Bcl2 e diminuição da expressão da proteína Bax em células MES23.5 tratadas com MPP+-. Entre os três grupos tratados, houve diferenças significativas no teste LSD. Esses efeitos foram dependentes da dose.

Testes Comportamentais

Os resultados do teste de natação sugeriram que os ratos do grupo do veículo tiveram durações estacionárias relativamente longas, que aumentaram com o tempo. No dia 14, os ratos do grupo veículo tiveram uma duração estacionária significativamente mais longa do que os ratos do grupo de controlo normal. A duração estacionária dos ratos em

a dose baixaC. tubulosagrupo de tratamento não foi significativamente diferente daquele dos ratos no grupo de veículo. No entanto, a duração estacionária dos ratos no grupo de tratamento com altas doses de C. tubulosa foi significativamente menor do que a dos ratos no grupo do veículo.

Os resultados do teste de campo aberto sugerem que após danos induzidos por MPTP nos ratos, os ratos no grupo de veículo demonstraram um declínio significativo na sua capacidade para actividade espontânea, como mostrado pela frequência de criação. Após um 14-dia de administração deNanopó de C. tubulosa, os camundongos nos grupos de tratamento com doses moderadas e altas tiveram frequências de criação significativamente mais altas em comparação com os camundongos no grupo de veículo (Figuras 6A, B).

Efeito da nanopó de C. tubulosa no conteúdo de DA em ratos

Alterações no conteúdo de DA do SN foram determinadas por HPLC. Verificou-se que o conteúdo de DA no cérebro do grupo veículo foi significativamente reduzido. O conteúdo de DA nos cérebros de camundongos com DP no grupo de tratamento com dose baixa de C. tubulosa não diferiu significativamente dos camundongos no grupo de veículo. No entanto,Tratamento de C. tubulosaaumentou os níveis de DA nos cérebros de camundongos com DP de maneira dependente da dose. Os cérebros de camundongos com DP tratados com altas doses de C. tubulosa apresentaram um conteúdo de DA significativamente maior do que os cérebros de camundongos no grupo de veículo (Figura 6C).

Efeito do nanopó de C. tubulosa na expressão de TH em camundongos

O número de células positivas para TH e o nível de expressão da proteína TH no SN de camundongos com DP induzida por MPTP foram menores em comparação com camundongos do grupo controle. Após o tratamento com C. tubulosa, o número de células positivas para TH e o nível de expressão da proteína TH no SN de camundongos com DP induzidos por MPTP aumentaram, com uma diferença significativa entre o grupo de tratamento com altas doses de C. tubulosa e o grupo de veículo pelo teste de LSD; e houve diferenças significativas entre os três grupos tratados (Figura 7).

Efeito do nanopó de C. tubulosa na expressão proteica de GDNF e seus receptores, TFG 1 e Ret em camundongos

A expressão proteica do GDNF e seus receptores, GFR 1 e Ret, nas células coradas positivamente, foi avaliada por imuno-histoquímica. A análise Western blot foi utilizada para avaliar os níveis de expressão proteica no SN dos diferentes grupos de camundongos. Os resultados para os diferentes grupos foram semelhantes usando os dois métodos de detecção. A expressão de GDNF e suas proteínas receptoras, GFR 1 e Ret, em células coradas positivamente no SN dos camundongos do grupo veículo, foi significativamente menor do que nos camundongos do grupo controle normal. Diferentes dosagens de tratamento com C. tubulosa aumentaram o número de células GDNF-, GFR 1- e Ret-positivas (Figuras 8A-S).

A expressão proteica de GDNF, GFR 1 e Ret no SN dos camundongos do grupo veículo foi significativamente menor do que nos camundongos do grupo controle. Aumentar as concentrações de tratamento deC. tubulosa nanopotênciaaumentou significativamente a expressão dessas proteínas. A expressão proteica de GDNF, GFR 1 e Ret no SN dos camundongos no grupo de tratamento com altas doses de C. tubulosa foi significativamente maior do que nos camundongos do grupo veículo (P< 0.01; Figures 8T, U). 

Efeito do nanopó de C. tubulosa na expressão proteica de Bcl2/Bax em camundongos

A expressão da proteína Bcl2 foi significativamente reduzida e a expressão da proteína Bax foi significativamente aumentada no SN de camundongos no grupo veículo (P< 0.01) compared with the mice in the normal control group. High-dose C. tubulosa treatment significantly increased Bcl2 protein expression and significantly reduced Bax protein expression in the brains of the vehicle mice (P < 0.01; Figure 9). LSD test showed there was no significant difference between the middle-dose and high-dose groups but a significant difference between the low-dose group. 

DISCUSSÃO

DP e apoptose

A DP é uma doença neurodegenerativa. De acordo com Zhang et al. (2005), a prevalência é de 10,7% na população chinesa com mais de 55 anos e 1,67% naquelas com mais de 65 anos. O número de pacientes com DP tem aumentado anualmente com a aceleração do envelhecimento global, colocando um pesado fardo financeiro nas famílias dos pacientes. e a sociedade em geral. No cérebro, os neurônios dopaminérgicos estão principalmente envolvidos na síntese e secreção de DA. Estão amplamente distribuídos no sistema nervoso central e localizados principalmente no SN (80%). TH é a principal enzima limitante da taxa para a síntese de DA. Assim, a inibição da atividade do TH reduz a síntese de DA (Huot e Parent, 2007). As principais alterações patológicas e bioquímicas da DP são a apoptose de neurônios dopaminérgicos no SN, uma redução significativa do DA nigroestriatal e a formação de corpos de Lewy em neurônios dopaminérgicos (Dexter e Jenner, 2013). A etiologia da DP envolve fatores genéticos associados, fatores ambientais e envelhecimento do sistema nervoso (Allam et al., 2005). A patogênese da DP permanece obscura na medicina moderna. Desde o final da década de 1960, a terapia de reposição com levodopa tem sido usada com sucesso para tratar a DP e foi reconhecida como um importante ponto de viragem no tratamento da DP. No entanto, a aplicação a longo prazo desta terapia causa efeitos colaterais e a terapia não trata as causas subjacentes da DP (Del Sorbo e Albanese, 2008). Portanto, a pesquisa ativa de novos medicamentos ou métodos de tratamento que visem a proteção dos neurônios dopaminérgicos é crucial para o tratamento da DP.

Em estudos anteriores, a aplicação da marcação final de corte dUTP mediada por desoxinucleotidil transferase terminal indicou que 0,6% –4,8% dos neurônios dopaminérgicos no SN de pacientes com DP apresentaram apoptose (Mochizuki et al., 1996). A microscopia eletrônica mostrou características apoptóticas, incluindo condensação cromática e corpos apoptóticos em células dopaminérgicas (Anglade et al., 1997). Tompkins et al. (1997) realizaram uma análise ultraestrutural de autópsias de tecido cerebral de pacientes com DP, DA e doença difusa de corpos de Lewy (DLBD). Eles encontraram corpos apoptóticos na camada densa do SN em pacientes com DP e DLBD, fornecendo evidências conclusivas de apoptose neuronal na DP e doenças relacionadas. Portanto, a redução ou supressão da apoptose em neurônios dopaminérgicos é fundamental para o tratamento da DP.

Estudos anteriores mostraram que o MPTP induziu sintomas semelhantes aos da DP. O MPTP atravessa a barreira hematoencefálica e é metabolizado pelas monoamina oxidases do tipo B nos astrócitos. É posteriormente convertido em MPP+ tóxico, que se acumula nas mitocôndrias dos neurônios dopaminérgicos através da ingestão de proteínas do transportador DA. Assim, gera excesso de radicais livres de oxigênio que inibem a atividade do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial e a síntese de ATP. Esses eventos promovem ainda mais a formação de radicais livres e reações de estresse oxidativo e, eventualmente, levam à degeneração e morte de neurônios dopaminérgicos. Assim, este estudo utilizou MPP + para estabelecer um veículo in vitro em neurônios dopaminérgicos MES23.5 e MPTP para induzir um camundongo veículo para verificação mútua. De acordo com os resultados do ensaio MTT, o MPP+ reduziu significativamente a viabilidade das células MES23.5, sugerindo que o MPP+ era citotóxico para os neurônios dopaminérgicos. Os resultados também demonstraram que C. tubulosa melhorou efetivamente a expressão de proteínas antiapoptóticas e inibiu o aumento da apoptose+-induzida por MPP.

PD e GDNF

O GDNF é um fator neurotrófico, que foi isolado pela primeira vez por Lin et al. (1993). Lin et al. (1993) também mostraram que o GDNF tinha efeitos nutricionais específicos nos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo de ratos. GDNF, neurturina (NTN), persefina (PSP) e artemina (ART) constituem a família GDNF. São proteínas secretoras estruturalmente semelhantes e funcionalmente relacionadas (Kotzbauer et al., 1996; Baloh et al., 1998; Milbrandt et al., 1998; Woodbury et al., 1998).

O receptor GDNF consiste em dois componentes. O primeiro componente, TFG, é fixado à membrana externa do glicosilfosfatidilinositol (GPI) e ancorado à superfície da conexina. O segundo componente é a proteína Ret. A pesquisa mostrou que existem quatro tipos diferentes de TFG: TFG 1, TFG 2, TFG 3 e TFG 4. TFG 1 é um receptor de alta afinidade de GDNF (Onochie et al., 2000; Chen et al., 2001; Lindahl e outros, 2001). A proteína Ret é um receptor funcional do GDNF. A molécula homodímérica de GDNF liga-se diretamente ao GFR 1 para formar complexos e interage com Ret, resultando na dimerização e ativação de Ret. Devido à autofosforilação de Ret, Ret ativa várias vias comuns de sinalização de TH. Na ausência da proteína Ret, o GDNF causa a fosforilação proteica de MAPK, PI-3 e PLC-, além da expressão de mRNA e atividade funcional de C-fos através de sua proteína receptora, GFR 1 (He et al., 2008).

Estudos demonstraram que o GDNF teve o efeito protetor mais forte sobre os neurônios dopaminérgicos (Rangasamy et al., 2010; Campos et al., 2012). Em veículos que utilizam MPTP e 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para induzir danos em neurônios dopaminérgicos, o GDNF protege os neurônios dopaminérgicos reduzindo a apoptose e promovendo o crescimento axonal para induzir a diferenciação de células-tronco (Lucas et al., 2012; Litrell et al., 2013). Lin et al. (1993) mostraram que o GDNF promoveu especificamente a viabilidade, a diferenciação e o crescimento axonal de neurônios dopaminérgicos para promover a captação de DA nos neurônios. O estudo também mostrou que o GDNF não apenas preveniu a toxicidade aguda, mas também aliviou a toxicidade a longo prazo do MPP+ ou 6-OHDA em neurônios dopaminérgicos, além de prevenir a morte celular em células estressadas ou danificadas (Yu et al., 2010). Além disso, o GDNF promoveu a proliferação e diferenciação de células-tronco neurais em direção aos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo (Lindsay, 1995) para resgatar os neurônios dopaminérgicos da degeneração retrógrada (Hong-Juan et al., 2011).

Estudos demonstraram que a expressão de GDNF no SN foi significativamente reduzida em veículos animais (Yang et al., 2010). Isto sugere que pode ser um dos mecanismos de patogênese em ratos com DP. A injeção de 5–15 µg/d de GDNF no ventrículo lateral ou corpo estriado de um animal veículo induzido por MPTP por três meses consecutivos promoveu o reparo nigrostriatal do sistema dopaminérgico no animal veículo (Grondin et al., 2002). Estudos de tratamento com GDNF para DP em veículos animais mostraram que a injeção intracerebral de GDNF em diferentes regiões do cérebro, como o SN, núcleo caudado e ventrículo lateral, melhorou os distúrbios do movimento associados a modelos animais de DP, incluindo diminuição da atividade motora, rigidez muscular e tremor (Grondin et al., 2002). No entanto, o GDNF não consegue passar diretamente através da barreira hematoencefálica. Portanto, a injeção cerebral local de GDNF envolve riscos substanciais e dificuldades na aplicação clínica. Aplicações para introdução de GDNF exógeno através de microesferas de liberação controlada, cápsulas de liberação sustentada e genes virais ainda estão sendo estudadas (Liang et al., 2010; Yang et al., 2010; Qiao et al., 2012). Dadas as limitações de várias técnicas para introduzir GDNF exógeno no cérebro, os agentes neuroprotetores que promovem a libertação de GDNF endógeno são significativos para aplicação clínica.

DP eC. tubulosaNanopó

A DP é mais comum em adultos de meia-idade e idosos. A teoria da MTC considera que a DP está localizada principalmente no cérebro e se deve principalmente à deficiência hepática e renal, além de insuficiência energética vital e sanguínea. De acordo com esta teoria, o tratamento da DP deveria, portanto, concentrar-se na tonificação dos rins e da medula óssea.Yang et al. (2010)usaram ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo e descobriram que a terapia combinada usando Madopar e receitas tonificantes renais aliviou as disfunções motoras de pacientes com DP. O resultado do tratamento foi melhor do que uma terapia única com Madopar. A eficácia do tratamento da monoterapia com MTC ou prescrição de compostos na DP foi confirmada em modelos animais de DP e aplicações clínicas. As aplicações da MTC para tonificar os rins e promover a circulação sanguínea reduziram a dosagem da monoterapia para DP com Madopar. Alguns estudos sugeriram que a MTC melhorou os sintomas da DP e protegeu os neurônios dopaminérgicos, o que pode estar intimamente relacionado à promoção da expressão endógena do GDNF.Hong-Juan et al., 2011; Qiao et al., 2012).

O composto tonificante dos rins utilizado neste estudo,C. tubulosananopó, contidoCistanche, epimédio, eRizoma poligonado. A pesquisa moderna sugere que a composição química doCistancheé a ECH, que protege os neurônios dopaminérgicos no SN nos camundongos com DP induzida por MPTP e inibe a redução de DA e do transportador DA (Zhao et al., 2010). Além disso, previne a 6-redução de DA induzida por OHDA e protege os neurônios dopaminérgicos do estriado (Chen et al., 2007). Epimedium inibe a ativação da caspase-3 e exerce funções neuroprotetoras (Liu et al., 2011). Os flavonóides do Epimedium promovem efetivamente a proliferação e diferenciação de células-tronco neurais (Yao et al., 2010).

Neste estudo,C. tubulosananopó antagonizou o aumento do MPP+-induziu apoptose de maneira dependente da dose. Melhorou significativamente a expressão de TH noem vitroveículo e teve efeitos antiapoptóticos significativos em neurônios dopaminérgicos. Os camundongos veículos induzidos por MPTP apresentaram distúrbios comportamentais e reduziram significativamente a expressão de TH nos tecidos do mesencéfalo e nos níveis de DA, que são características patológicas típicas da DP. Diferentes dosagens deC. tubulosao nanopó encurtou a duração estacionária, melhorou as atividades autônomas, melhorou os distúrbios comportamentais, elevou os níveis de DA no cérebro e aumentou a expressão de TH nos veículos. Esses resultados sugeriram queC. tubulosao nanopó exerceu efeitos protetores nos neurônios dopaminérgicos, melhorando assim os distúrbios comportamentais dos veículos. Diferentes dosagens deC. tubulosao nanopó aumentou a expressão da proteína GDNF e suas proteínas receptoras no cérebro de camundongos veículos. Dose altaC. tubulosao tratamento aumentou significativamente a expressão de Bcl2 e reduziu a expressão de Bax, o que sugeriu queC. tubulosananopópode promover a expressão e secreção de GDNF no cérebro de camundongos danificados por MPTP. Além disso, pode exercer efeitos neuroprotetores nos neurônios dopaminérgicos e minimizar a apoptose neuronal através dos papéis de suporte neurotrófico do GDNF.

Este estudo demonstrou queC. tubulosananopó exerceu efeitos protetores em neurônios dopaminérgicos em ambosem vitroena Vivoe aumento da expressão de TH para melhorar o conteúdo de DA. Também melhorou os distúrbios comportamentais em camundongos veículos induzidos por MPTP, regulou a expressão proteica de GDNF e suas proteínas receptoras no SN e teve efeitos antiapoptóticos nos camundongos com DP. O mecanismo subjacente aos efeitos clínicos daC. tubulosananopó na DP pode envolver o aumento do conteúdo de GDNF endógeno no cérebro e, assim, reduzir o dano aos neurônios dopaminérgicos.

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