Cistanche e Morinda Officinalis sobre o tratamento da AVN
Apr 19, 2022
Autor:Guo Xuefeng, Hou Decai, Yu Rui
Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Liaoning, Shenyang 110847;
Hospital Ortopédico Shenyang, Shenyang 110041;
Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Liaoning, Shenyang 110032
Abstrato:Objetivo Investigar o mecanismo deCistanchee a medicina Morinda officinalis no tratamento deAVN(Necrose avascular)baseado na farmacologia de rede.
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Métodos: Os componentes ativos doCistanche- O par Morinda officinalis foi rastreado pelo Banco de Dados e Análise de Farmacologia do Sistema de Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP), e os alvos da doença da necrose da cabeça do fêmur foram recuperados pelos bancos de dados GeneCards e OMIM, e os genes de interseção foram obtidos e estabelecidos usando Cytoscape 3.7.1 .
A rede reguladora composto-doença-alvo, com base no banco de dados de anotação de informações biológicas (DAVID), realiza análise de enriquecimento funcional Gene Ontology (GO) e análise de enriquecimento da via Enciclopédia de Genomas (KEGG) para alvos principais.
Resultados: Obteve-se um total de 21 componentes ativos e 182 potenciais alvos do par de drogas Cistanche-Morinda Officinalis, e 727 alvos de doenças relacionadas. A análise de enriquecimento GO incluiu principalmente funções como apoptose, metabolismo lipídico anormal e resposta de espécies reativas de oxigênio. caminho; A análise da via KEGG inclui principalmente a via de sinalização do fator induzível por hipóxia-1, via de sinalização p53, via de sinalização do fator de necrose tumoral, etc.
Conclusão: Com base na farmacologia de rede, o efeito regulatório geral de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral com múltiplos componentes, múltiplos alvos e múltiplas vias foi preliminarmente revelado. O mecanismo de ação pode estar relacionado ao metabolismo lipídico anormal, apoptose e indução de hipóxia. A via de sinalização do fator-1 e a via de sinalização p53 estão intimamente relacionadas.
Palavras-chave:Necrose avascular (NAV) da cabeça femoral, farmacologia de rede, necrose da cabeça femoral, Cistanche,Benefícios do Cistanche,Morinda officinalis
A osteonecrose da cabeça femoral é uma doença articular ortopédica causada pela interrupção ou dano persistente do suprimento sanguíneo da cabeça femoral, que leva a alterações estruturais e disfunção da cabeça femoral. Os resultados epidemiológicos mostram que existem cerca de 28 a 30 milhões de pacientes com necrose da cabeça femoral em todo o mundo e a nova prevalência vem aumentando ano a ano [1-2].
Como a patogênese da necrose da cabeça femoral não está totalmente esclarecida e se trata de um desenvolvimento crônico e progressivo, se não puder ser detectada e tratada precocemente, afetará seriamente a qualidade de vida dos pacientes, que é um problema médico que precisa ser resolvido urgentemente. Com a transformação do modo de tratamento da doença, a medicina tradicional chinesa para o tratamento da necrose da cabeça femoral se reflete na melhora do estado reológico e da estrutura da cabeça femoral, promoção do reparo e regeneração microvascular e redução dos lipídios no sangue. É amplamente utilizado na prevenção e tratamento da necrose da cabeça femoral. O efeito é notável.
Cistanche é o caule seco e escamoso de Cistanche na família Lidangaceae; Morinda officinalis é o rizoma seco de Morinda officinalis, que é doce e picante no sabor, ligeiramente quente por natureza, e retorna aos meridianos do rim e do fígado.
Estudos mostraram que Cistanche-Morinda officinalis tem um efeito definitivo no tratamento da necrose da cabeça femoral, mas devido à complexidade dos ingredientes da medicina tradicional chinesa, seu mecanismo de ação não é completamente claro. Com base na farmacologia de rede, os componentes ativos dos compostos da medicina tradicional chinesa podem ser identificados, os alvos podem ser encontrados e as redes podem ser construídas com doenças, o que é consistente com as vias de ação multicomponentes e multialvos da medicina tradicional chinesa. Com base na farmacologia de rede, exploramos o mecanismo decistache-morinda officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral, com o objetivo de revelar o mecanismo da cistanche-morinda officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral do ponto de vista molecular, e fornecer uma direção de pesquisa para o tratamento da necrose da cabeça femoral com chinês tradicional medicamento. e base científica.
Tabela 1 Banco de dados e plataforma de análise
Materiais e métodos para estudar os benefícios de Cistanche no tratamento de AVN
1.1 Banco de Dados e Plataforma de Análise
O banco de dados e a plataforma de análise estão detalhados na Tabela 1.
1.2 Triagem e previsão de alvo de ingredientes ativos no par de medicamentos Cistanche-Morinda Officinalis Por meio da Plataforma de Análise e Banco de Dados de Farmacologia do Sistema de Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP), as condições de triagem são propriedades semelhantes a drogas (DL) Maior ou igual a {{4} }.18, biodisponibilidade oral (OB) Maior ou igual a 30 por cento , Triagem preliminar dos ingredientes ativos de Cistanche e Morinda Officinalis, e previsão alvo dos ingredientes ativos selecionados, complementada por consulta de literatura através de bancos de dados PubMed e CNKI.
Os nomes dos constituintes químicos foram quantificados usando os bancos de dados Chemical Book e AiChem, e os nomes das proteínas alvo de triagem foram padronizados usando o banco de dados UniProt.
1.3 Aquisição de alvos de doença para necrose da cabeça femoral
Usando "osteonecrose da cabeça femoral" como palavra-chave, os bancos de dados pesquisados incluem os bancos de dados GeneCards e OMIM.
1.4 Triagem de alvo principal e construção de rede PPI
O par de drogas Cistanche-Morinda Officinalis foi mapeado com o alvo de necrose da cabeça femoral, e o diagrama de Venn foi usado para obter a interseção para rastrear o alvo central.
A rede de interação proteína-proteína (PPI) do alvo principal foi construída usando a plataforma on-line do banco de dados STRING, a espécie do estudo foi definida como humana e o valor da pontuação de interação foi definido como 0.400. Estabelecer uma rede regulatória para apresentar tridimensionalmente o mecanismo de ação de Cistanche e Morinda Officinalis na necrose da cabeça femoral.
1.5 Análise de enriquecimento GO e análise da via KEGG de alvos principais
A fim de ilustrar ainda mais o papel da proteína alvo central na função do gene, o banco de dados DAVID foi usado para analisar o enriquecimento GO do alvo central e a análise da via KEGG. A espécie foi limitada a humanos e o limite foi definido como PValue<0.05. at="" the="" same="" time,="" the="" omicshare="" cloud="" platform="" was="" used="" to="" complete="" the="" data.="" results="" are="">
2 resultados
2.1 Triagem de ingredientes ativos e previsão de alvos do par Cistanche-Morinda Officinalis TCMSP foram selecionados de acordo com os parâmetros DL e OB, e um total de 25 ingredientes ativos do par Cistanche-Morinda Officinalis foram obtidos, excluindo 4 alvos efetivos que não obtiveram os correspondentes alvos de ingredientes e, finalmente, obter 21 ingredientes ativos, eficazes
Existem 182 alvos correspondentes aos componentes, e os componentes específicos e os resultados das informações do alvo são mostrados na Tabela 2.
2.2 Estabelecimento de alvos de doença para necrose da cabeça femoral
277 alvos conhecidos relacionados à necrose da cabeça do fêmur foram detectados pela busca GeneCards, e 453 alvos conhecidos relacionados à necrose da cabeça do fêmur foram detectados pelo banco de dados do OMIM. Após o processamento, um total de 727 alvos relacionados foram obtidos e incluídos no estudo.
2.3 Triagem de alvos centrais de Cistanche e Morinda officinalis para o tratamento de necrose da cabeça femoral e construção de relacionamento de interação de rede de ingredientes ativos. O mapeamento de destino foi usado para desenhar um diagrama de Venn. De acordo com os resultados dos genes de interseção, foram obtidos 33 alvos centrais para o tratamento da necrose da cabeça femoral por Cistanche e Morinda officinalis (Figura 1). Os 33 alvos principais foram importados para a plataforma online do banco de dados STRING, o modelo de rede PPI foi construído e os dados da rede PPI dos alvos principais foram exportados (Figura 2).
A rede regulatória foi construída usando Cytoscape 3.7.1 (Figura 3). A rede contém 54 nós e 62 arestas. Em termos de ingredientes ativos, MOL000098 (quercetina) tem 30 alvos e MOL000358 (beta-sitosterol) tem 6 alvos. Em termos de alvos principais, a proteína 2 ativadora do receptor de esteroides (NCOA2) pode ser vinculada a 13 ingredientes ativos, e a proteína 1 do canal de potássio ativada por cálcio (KCNMA1) pode ser vinculada a quatro ingredientes ativos. Isso reflete o mecanismo de Cistanche-Morinda Officinalis no tratamento multicomponente e multialvo da necrose da cabeça femoral.
Figura 1 Diagrama de Venn do alvo principal de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral
Figura 2 diagrama de rede PPI do alvo principal de Cistanche e Morinda officinalis para o tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral
2.4 Análise de enriquecimento GO de alvos centrais no tratamento da necrose da cabeça femoral com Cistanche e Morinda officinalis
Por meio da análise de enriquecimento GO, obteve-se um total de 210 itens relacionados ao processo biológico (PB), 34 itens relacionados à função molecular (MF) e 20 itens relacionados à composição celular (CC) (Figura 4~Figura 7). Os resultados mostraram que os processos biológicos de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral foram enriquecidos principalmente em reação lipídica, reação de espécies reativas de oxigênio, apoptose, etc. As funções moleculares foram enriquecidas principalmente na proteína dependente de ciclina serina/treonina . Actividades de aminoquinases e factores de crescimento, factores de transcrição, receptores de factores de crescimento, receptores de hormonas nucleares e capacidade de ligação a iões de metais de transição; A composição celular é enriquecida principalmente na cavidade da membrana e sistema intimal, grânulos plaquetários, grânulos secretores e
Vesículas secretoras, matriz extracelular, etc.
2.5 Os genes alvo de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral
Análise da via KEGG Através da análise da via KEGG, obteve-se um total de 67 entradas KEGG (Figura 8-Figura 9). Os resultados mostraram que as vias biológicas de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral envolveram principalmente via de sinalização p53, via de sinalização do fator induzível por hipóxia-1, via de sinalização do fator de necrose tumoral e interleucina-17 via de sinalização.
3 Discussão de Cistanche
O rim é a base do inato, principalmente osso e medula. Se a essência do rim for suficiente, a medula óssea é bioquimicamente ativa e forte. Se a essência do rim é deficiente, a medula óssea é deficiente em fonte bioquímica e os ossos são fracos e fracos. Portanto, nas fases inicial e intermediária do tratamento da necrose da cabeça femoral, o crescimento renal e ósseo deve ser usado como tratamento principal. Os principais princípios de tratamento baseiam-se principalmente em medicamentos tradicionais chineses, como Cistanche, Morinda officinalis e Epimedium.
Com base na aplicação quantitativa dos indicadores característicos da tecnologia ômica, indicadores de exame físico e químico relacionados, indicadores técnicos de imagem e indicadores técnicos de RNA não codificante na objetivação da diferenciação da síndrome MTC da necrose da cabeça do fêmur, é possível explorar mais efetivamente o causas da classificação MTC de necrose da cabeça femoral. Características da doença. A farmacologia de rede pode revelar de forma abrangente o mecanismo potencial dos compostos da medicina tradicional chinesa no tratamento da necrose da cabeça femoral. Ao construir uma rede reguladora de "alvo de doença composta", é possível analisar de forma abrangente o efeito dos compostos da medicina tradicional chinesa nos alvos da doença pelos ingredientes ativos dos compostos da medicina tradicional chinesa. O desenvolvimento fornece suporte teórico e técnico. Cistanche - Morinda Officinalis par de drogas é um par de drogas comumente usado na medicina tradicional chinesa para fortalecer o rim e fortalecer os ossos.
Neste estudo, 21 ingredientes ativos dos pares Cistanche - Morinda Officinalis foram obtidos por meio de triagem preliminar, e 33 alvos principais dos pares Cistanche - Morinda Officinalis foram selecionados para o tratamento da necrose da cabeça femoral. O mecanismo de ação da Morinda Officinalis no tratamento da necrose da cabeça femoral é complexo e diversificado, com vários alvos, ao invés de um único alvo. Portanto, os componentes eficazes do par de drogas Cistanche-Morida Officinalis têm um efeito sinérgico próximo, e o alvo desempenha um papel importante no tratamento da necrose da cabeça femoral.
A análise dos ingredientes ativos deCistanche e Morinda officinalismostrou quequercetinatem vários efeitos farmacológicos, comoimunossupressor, antitumoral, antioxidante, anti-inflamatório, etc. Pode regular o equilíbrio de osteoblastos/osteoclastos e inibir a degradação da matriz extracelular. Assim como a expressão defatores pró-inflamatórios, afetando as vias de sinalização inflamatórias, etc
Figura 3 O diagrama de rede de regulação alvo de doença composta deCistanchee Morinda officinalis para o tratamento deNecrose avascular (NAV)da cabeça femoral
-sitosterol tem vários efeitos farmacológicos, como anti-inflamatório, antiagregação plaquetária, hipolipemiante, imunossupressor, etc. Pode desempenhar um papel no metabolismo ósseo, estimulando a diferenciação das células da granulosa ovariana e promovendo a proliferação de osteoblastos. Regulamento. A análise alvo do par de drogas Cistanche e Morinda Officinalis mostrou que KCNMA1 pode ser regulado tanto pela voltagem da membrana quanto pelos íons de cálcio intracelular, e é amplamente expresso em células de osteossarcoma humano e células precursoras osteogênicas. Proliferação celular e diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais da medula óssea; fator de necrose tumoral-, interleucina-10 e interleucina-6 estão significativamente elevados em pacientes com necrose da cabeça femoral, que estão associados à suscetibilidade genética à necrose da cabeça femoral Os polimorfismos do gene do fator de necrose tumoral rs1800629 e rs1800630, e o polimorfismo do gene da interleucina-10 rs1800872 foram significativamente correlacionados com a ocorrência de necrose da cabeça femoral;
A inibição induzida por glicocorticóides do fator induzível por hipóxia-1 desempenha um papel importante na patogênese e desenvolvimento da necrose da cabeça femoral; O fator de crescimento transformante 1 pode induzir a secreção excessiva de fator de crescimento endotelial vascular, por um lado, causando fibrose do tecido ósseo para impedir o reparo do tecido ósseo, por outro lado, células mesenquimais indiferenciadas são induzidas a se diferenciar em fibroblastos para reduzir a densidade óssea.
Figura 4 Histograma da análise de enriquecimento da função GO de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral
A análise de enriquecimento GO mostrou que o par de drogas Cistanche e Morinda exerceu principalmente seu efeito terapêutico na necrose da cabeça femoral através do metabolismo lipídico, apoptose celular, expressão de citocinas e resposta de espécies reativas de oxigênio.
① Apoptose: A apoptose maciça dos osteoblastos pode levar à perda óssea, afinamento e diminuição do osso trabecular e alterações na microestrutura óssea, como osso cortical poroso e fino. Esses processos patológicos gradualmente se acumulam e afetam a cabeça femoral. O suprimento sanguíneo normal acabará levando à necrose avascular da cabeça femoral. A fosforilação e os genes da serina/treonina-proteína quinase são todos os principais fatores envolvidos na apoptose das células ósseas.
Estudos têm demonstrado que a proteína tumoral p53 e proteínas relacionadas com Parkinson podem efetivamente resistir à apoptose de estresse e senescência celular das células-tronco mesenquimais da medula óssea, regulando a mitofagia, e melhorar o efeito de reparo das células-tronco mesenquimais da medula óssea na necrose precoce induzida por esteróides do fêmur. cabeça. Estudos mostraram que o polissacarídeo Morinda officinalis, o extrato ativo de Morinda officinalis, pode regular o equilíbrio do metabolismo ósseo, estimulando a diferenciação das células estromais da medula óssea em osteoblastos [25].
② Expressão de citocinas: fator de crescimento semelhante à insulina, proteína morfogenética óssea, fator de crescimento endotelial vascular, prostaglandina E2, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento transformador e outros fatores de crescimento podem promover a angiogênese da cabeça do fêmur, melhorar o osso e a cartilagem Proliferação e diferenciação para jogar um papel no tratamento da necrose da cabeça femoral.
Além disso, receptores de hormônios nucleares, como glicocorticóides, andrógenos, estrogênios e vitamina D, e receptores de fatores de transcrição, como fatores de transcrição relacionados a Runt e fator de transcrição de forkhead box, também estão envolvidos na formação e desenvolvimento da necrose da cabeça femoral. Estudos confirmaram que o soro medicado de Cistanche pode promover a expressão da proteína morfogenética óssea 2 para se diferenciar em osteoblastos.
③ Metabolismo lipídico: a deposição lipídica pode prejudicar o equilíbrio e o reparo da microcirculação intra-óssea, ativar ou inibir a transcrição de células osteogênicas e adipogênicas, resultando em distúrbio do metabolismo da gordura e, eventualmente, levando à necrose da cabeça femoral. Estudos descobriram que o desequilíbrio da reação redox pode levar à peroxidação lipídica levando à disfunção osteoblástica, distúrbio de diferenciação e apoptose, e distúrbio do metabolismo lipídico causado necrose não traumática da cabeça femoral e ativação do proliferador do peroxissomo. A via de sinalização corporal, a via de sinalização relacionada ao íon de cálcio e a via de sinalização da proteína quinase ativada por adenilato estão intimamente relacionadas.
Fotos de Cistanche tubulosa
④ resposta de espécies reativas de oxigênio: o aumento das espécies reativas de oxigênio pode promover danos endoteliais vasculares, reduzir as células ósseas e
Os osteoblastos, a ativação anormal dos osteoclastos e a promoção da degradação das fibras de colágeno da cartilagem e dos proteoglicanos levam à obstrução do suprimento sanguíneo da cabeça femoral, danos à estrutura de suporte mecânico, achatamento e colapso da cabeça femoral na área de estresse, e finalmente necrose da cabeça femoral.
Figura 5 Análise de enriquecimento da função GO de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral- Gráfico de bolhas de análise BP
Fig. 6 Análise de enriquecimento da função GO de Cistanche deserticola e Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral- Gráfico de bolhas de análise MF
Figura 7 Análise de enriquecimento da função GO deCistanchee Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral- Gráfico de bolhas de análise CC
A análise da via KEGG mostrou que o par de drogas Cistanche - Morinda Officinalis exerce principalmente necrose da cabeça femoral através da via de sinalização p53, via de sinalização da interleucina-17, via de sinalização do fator induzível por hipóxia-1, via de sinalização do fator de necrose tumoral e outras vias de sinalização. Efeito terapêutico.
① via de sinalização p53: como um supressor de tumor, p53 pode induzir a apoptose regulando a via de apoptose endógena, a via da proteína do receptor do sinal de morte e a liberação mitocondrial de radicais livres de oxigênio. Ativada por fatores ambientais, a via de sinalização p53 desempenha um papel importante na necrose da cabeça femoral, regulando a apoptose e o ciclo celular. Estudos mostraram que a expressão de p53 pode ser aumentada na necrose da cabeça femoral.
②Fator induzível por hipóxia-1 via de sinalização: A via de sinalização do fator induzível por hipóxia-1 é crucial na resposta do corpo à baixa concentração de oxigênio ou hipóxia. O ambiente hipóxico da necrose da cabeça femoral pode afetar a osteoclastogênese, e o fator induzível por hipóxia A via de sinalização -1 pode acoplar angiogênese, reabsorção óssea e formação de osso novo para exercer efeitos terapêuticos. Estudos descobriram que o fator induzível por hipóxia-1 pode participar do processo de angiogênese mediando o fator de crescimento endotelial vascular e, ao mesmo tempo, pode desempenhar um papel na regulação do transporte de nutrientes e afetar a função dos osteoclastos, assim causando necrose da cabeça femoral e distúrbios de reabsorção óssea.
③ Via de sinalização do fator de necrose tumoral: o TNF desempenha um papel na necrose da cabeça femoral ligando-se ao seu receptor. Estudos mostraram que a expressão do fator de necrose tumoral sérica- está significativamente aumentada na necrose induzida por esteróides da cabeça femoral no grupo modelo de coelho, e o polimorfismo do fator de necrose tumoral- gene e ambiente hipóxico pode afetar significativamente o resultado clínico da Necrose da cabeça femoral induzida por hormônios. desenvolvimento. Como fator inflamatório clínico mais comum, o fator de necrose tumoral tem importante papel na lesão das células endoteliais vasculares da cabeça femoral, podendo também afetar o suprimento sanguíneo da cabeça femoral por meio da coagulação intravascular; também pode causar a absorção de células ósseas e condrócitos. Pode promover a proliferação de fibroblastos; também pode induzir a produção de radicais livres de oxigênio, peroxidação lipídica, apoptose de osteoblastos e outros processos patológicos, e a interação das ligações acima acabará levando à ocorrência de necrose da cabeça femoral.
Figura 8 Histograma da análise de enriquecimento da via KEGG deCistanchee Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral
Figura 9 Gráfico de bolhas da análise de enriquecimento da via KEGG deCistanchee Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral
Em suma, Cistanche e Morinda officinalis possuem as características de muitos ingredientes ativos, alvos diversos e uma ampla gama de vias de ação no tratamento da necrose da cabeça femoral, envolvendo vias biológicas, incluindo a via de sinalização p53, fator induzível por hipóxia{{2 }} via de sinalização, via de sinalização do fator de necrose tumoral, interleucina-
17 Vias de sinal, etc., processos biológicos incluem apoptose, expressão de citocinas, metabolismo lipídico, resposta de espécies reativas de oxigênio e outras vias funcionais. Os resultados deste estudo fornecem uma base para pesquisas posteriores sobre o mecanismo de Cistanche e Morinda officinalis no tratamento deNecrose avascular (NAV) da cabeça femoral.
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Inclui:
TBenefícios do Cistanche:– O extrato de Cistanche não afetou a osteoclastogênese. Além disso, o extrato de Cistanche preveniu a perda óssea induzida pela ovariectomia in vivo. cistanche pode ser um novo agente de formação óssea para o tratamento de AVN e osteoporose
