Cistanche e lesão renal aguda em pacientes críticos: uma revisão atualizada sobre fisiopatologia e manejo

Cistanche e lesão renal aguda no paciente crítico: uma revisão atualizada sobre fisiopatologia e manejo

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Abstrato

O principal efeito da medicina tradicional chinesaCistancheé proteger os rins e tratar váriosdoenças renais, comodoença renal crônica,nefrite e câncer renal. Esses efeitos deCistancheforam registrados na medicina tradicional há dois mil anos. A medicina moderna também fez muitas pesquisas sobre os efeitos protetores dosCistanchenos rins. Os círculos acadêmicos acreditam que o efeito daCistanchena proteção da função renal vem dos glicosídeos totais decistache, Verbascoside, echinacoside e flavonóides. A lesão renal aguda (CA) é hoje reconhecida como uma síndrome heterogênea que afeta não apenas a morbidade e mortalidade agudas, mas também o prognóstico a longo prazo do paciente. Nesta revisão narrativa, será fornecida uma atualização sobre vários aspectos da LRA em pacientes críticos. O foco será na previsão e detecção precoce de IRA (por exemplo, o papel dos biomarcadores para identificar pacientes de alto risco e o uso de aprendizado de máquina para prever AK), aspectos da fisiopatologia e progresso no reconhecimento de diferentes fenótipos de AK, bem como uma atualização sobre nefrotoxicidade e comunicação cruzada de órgãos. Além disso, a prevenção de AK (com foco no gerenciamento de fluidos, pressão de perfusão renal e a escolha do vasopressor) e tratamento de suporte de AK são discutidos. Finalmente, o risco pós-AK de sequelas a longo prazo, incluindo incidente ou progressão dedoença renal crônica, eventos cardiovasculares e mortalidade, serão abordados.

Palavras-chave:Agudorimprejuízo, Diagnóstico, Biomarcadores, Aprendizado de máquina, Heterogeneidade, Fenótipos, Fisiopatologia, Nefrotoxicidade, Conversa cruzada de órgãos, Terapia com fluidos, Controle da pressão arterial, Vasopressor, Consequências a longo prazo,Cistanche, doenca renal

Cistanchetubulosa previnerimdoença, clique aqui para obter a amostra

Introdução

A disponibilidade de uma definição consensual de lesão renal aguda (LRA) [1] foi um passo importante no estabelecimento da epidemiologia da LRA. A LRA afeta 30 a 60 por cento dos pacientes críticos e está associada à morbidade e mortalidade agudas [2]. Evidências também estão se acumulando de que a carga da LRA se estende além da fase aguda com progressão paradoença renal crônica(DRC), aumento do risco de complicações cardiovasculares, episódios recorrentes de LRA e mortalidade a longo prazo [3]. A prevenção do desenvolvimento e/ou progressão está atualmente limitada à otimização do estado hemodinâmico e hídrico e à prevenção de nefrotoxinas. A busca por um tratamento farmacológico específico é dificultada pelo diagnóstico tardio e pela fisiopatologia complexa e incompletamente elucidada. O progresso no manejo da LRA é esperado a partir do reconhecimento de que a LRA é uma síndrome muito heterogênea com etiologia, fisiopatologia e apresentação clínica variáveis ​​[4].

Ao cultivar células epiteliais tubulares renais de coelho in vitro, o efeito de H2O2 na proliferação celular e o efeito deCistanchedeserticola sobre o dano de células epiteliais tubulares renais induzidas por H2O2 foram estudados. Através da observação da morfologia celular, o método MTT foi utilizado para determinar o efeito do H2O2 na proliferação de células epiteliais tubulares renais de coelho e o efeito protetor dos grupos de três doses deCistancheextrato de água e extrato de álcool 2, 20 e 200 mg! L -1, e a liberação de LDH celular foi determinada. . Os resultados mostraram que com o aumento da concentração de H2O2, o número de células morfologicamente alteradas aumentou gradativamente, e o número de células aderentes diminuiu gradativamente. Quanto maior a taxa de inibição da proliferação celular, mais LDH é liberado das células, o que é dependente da concentração. O grupo extrato de água de alta concentração pode reduzir significativamente o efeito inibitório de H2O2 sobre a proliferação de células epiteliais tubulares renais de coelho (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

Fig. 1 Diferentes fases do desenvolvimento e progressão da IRA e testes diagnósticos associados. LRA lesão renal aguda, inibidor tecidual TIMP de proteinases metálicas, proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina IGFBP, lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos NGAL, produção de urina UO

Rumo a um diagnóstico melhorado de IRA?

Embora o rim tenha muitas funções, a LRA é definida principalmente como uma diminuição na taxa de filtração glomerular (TFG).

O grupo de trabalho KDIGO propôs uma definição de consenso e um sistema de estadiamento para a prática clínica (a definição KDIGO) que se baseia no aumento da creatinina sérica (Scr) em 7 dias e/ou na presença de oligúria (Fig. 1), ambos marcadores substitutos da TFG [1]. Essa definição permitiu agilizar a pesquisa na área. No entanto, tanto a Scr quanto o débito urinário também podem ser influenciados por fatores não renais e não relacionados à TFG e são, portanto, marcadores imperfeitos de TFG reduzida[5]. Consequentemente, o diagnóstico de LRA pelos critérios KDIGO deve ser interpretado no contexto clínico. A controvérsia sobre como determinar a função renal basal é outra desvantagem da definição de consenso. Apesar da preocupação com a oligúria como marcador da função renal, há evidências de que a oligúria identifica pacientes com pior evolução [6,7]. capacidade que pode ser recrutada antes que a TFG basal comece a ser definida [8]), a Scr requer tempo para refletir com precisão a TFG, resultando em reconhecimento tardio da disfunção renal. Soluções potenciais para a detecção mais oportuna de uma TFG reduzida podem ser a medição da depuração de creatinina ao longo de 2 ou 4 h, eGFR cinética calculada a partir de duas medições seriadas de creatinina [9], ou utilizando o desaparecimento plasmático de um composto injetado como iohexol que é dependente de depuração renal. Esses métodos não foram extensivamente investigados ou usados ​​no ambiente da UTI. Medições de TFG em tempo real à beira do leito usando uma injeção de um corante e sondas fluorescentes e permitindo o diagnóstico precoce de disfunção renal estão sob investigação, mas ainda não têm aprovação regulatória [10]. A cistatina-C, outro marcador de filtração glomerular, pode ser útil em situações de perda muscular, mas também é afetada por comorbidade.

Tabela 1 Visão geral dos biomarcadores e testes de IRA atuais; mecanismos e aplicações clínicas

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) foram definidos pontos de corte, permitindo a estratificação de risco [13]. Duas meta-análises recentes mostraram um AUROC 0.83 para a previsão de LRA em 24 h em cirurgia cardíaca [14] e 0.74 para a previsão de estágio 2 e 3 em 12 h no estado crítico doente[15]. Uma meta-análise sobre a precisão da NGAL urinária mostrou um AUROC de 0,75 para LRA grave com pontos de corte de 12 ng/ml para sensibilidade de 95 por cento e 580 ng/ml para especificidade de 95 por cento [16]. No entanto, é relatada heterogeneidade significativa relacionada à população do estudo (probabilidade pré-teste), tempo de amostragem, janela de previsão e gravidade da IRA prevista. Também deve ser reconhecido que a definição padrão-ouro (critérios KDIGO) refere-se à função renal, não ao dano. "Falsos positivos" podem refletir lesão "subclínica" e falsos negativos podem refletir LRA "hemodinâmica" (anteriormente chamada de pré-renal). A combinação de biomarcadores de dano com os critérios funcionais KDIGO pode permitir uma melhor caracterização dos fenótipos de IRA e melhorar a precisão diagnóstica [11]. A incorporação de biomarcadores na definição de LRA foi, portanto, sugerida [11].

Apesar da extensa pesquisa, faltam orientações sobre como os biomarcadores de IRA devem ser usados ​​na prática clínica. Atualmente, esses biomarcadores têm sido bem sucedidos na identificação de pacientes de alto risco para ensaios clínicos investigando estratégias de prevenção precoce [17, 18]. A demonstração de utilidade/eficácia em um cenário do mundo real, no entanto, exigiria uma comparação de duas estratégias em que os médicos têm ou não acesso ao resultado do biomarcador. Custos, disponibilidade e escassez de opções terapêuticas são outras barreiras ao uso clínico generalizado.

Outro preditor de LRA proposto recentemente é a perda da reserva funcional renal (medida com uma alta carga de proteína oral), que demonstrou prever LRA pós-operatória em cirurgia cardíaca [19] e pode ser um marcador de recuperação incompleta [20]. No entanto, essa utilização clínica desse parâmetro também precisa ser avaliada.

Alertas eletrônicos (e-alerts) têm sido sugeridos como soluções para o diagnóstico precoce da LRA [21]. Eles são baseados em critérios KDIGO predominantes e sua principal vantagem é esperada no ambiente não-UTI menos monitorado e apenas quando vinculado a um conjunto de pedidos e/ou ação [22]. A evidência de benefício na UTI é limitada [23].

Tabela 2 Resumindo as características dos modelos de aprendizado de máquina disponíveis para previsão de IRA na UTI

Mais promissores são os modelos de previsão baseados em regressão logística ou metodologias de aprendizado de máquina aproveitando uma grande quantidade de dados disponíveis em registros eletrônicos de saúde (EHR). Nos últimos anos, houve uma proliferação de modelos de previsão de IRA baseados em inteligência artificial [24, 25]. Apenas alguns se concentraram em pacientes de UTI (Tabela 2). A maioria dos modelos foi desenvolvida retrospectivamente em um conjunto de dados pré-processado (conjunto de dados de pesquisa ou registros eletrônicos de saúde) e usa apenas os critérios de creatinina. Eles mostram precisão razoável a excelente (AUC 0.75– 0.90) e boa calibração. A precisão é geralmente maior com uma janela de previsão mais curta (lead time) e IRA mais grave. Esses modelos fornecem pontuações instantâneas [26], janelas móveis [27] ou previsão contínua de AKI [28]. Apenas um desses modelos de UTI passou por validação externa confirmando boa precisão em um conjunto de dados independente multicêntrico [29]. O último passo no processo de validação desses modelos de previsão, que ainda precisa ser feito, é a tradução para uma ferramenta de previsão em tempo real à beira do leito (usando o EHR "não limpo") fornecendo probabilidade de LRA continuamente atualizada com níveis de incerteza. Este modelo deve então ser avaliado em RCT's testando o impacto de seu uso nos resultados centrados no paciente quando integrado ao fluxo de trabalho clínico do mundo real, eventualmente vinculado a um sistema de apoio à decisão clínica ("transformando previsões em ação"). Tal ensaio está atualmente em andamento (NCT03590028) (Tabela 3).

Tabela 3 Sugestões para futuras pesquisas de IRA

Fenótipos clínicos

Na última década, é cada vez mais reconhecido que a LRA é uma síndrome heterogênea não apenas em relação à exposição (baixo débito cardíaco, sepse, cirurgia de grande porte, toxicidade, etc.) à apresentação clínica (gravidade e evolução). Uma abordagem potencial para distinguir fenótipos clínicos é a aplicação da análise de classes latentes a um conjunto de variáveis ​​clínicas e biológicas para definir subgrupos com diferentes resultados e respostas ao tratamento [30, 31]. A importância prognóstica da duração da LRA e do padrão de recuperação foi demonstrada em diversas análises. Uma recente conferência ADQI definiu IRA transitória e IRA persistente com base em uma duração de mais ou menos de 48 h [32]. A previsão do curso da LRA poderia permitir a definição de diferentes fenótipos que requerem manejo diferenciado. A bioquímica urinária tradicional [33] e o índice de resistência renal [34] apresentam um desempenho ruim nesse aspecto, especialmente na sepse. Os biomarcadores podem ser úteis [35, 36], embora os resultados não sejam uniformemente positivos [37, 38]. Um novo biomarcador, ligante de quimiocina de motivo C–C urinário-14 (CCL14) foi recentemente identificado como um preditor muito preciso (superando todos os outros biomarcadores) de estágio 3 de LRA persistente em pacientes de UTI com LRA grave [39]. Dados limitados sugerem que a TFGe cinética prediz melhor a progressão da IRA do que alguns biomarcadores [40] e o mesmo se aplica ao teste de estresse de furosemida (FST) que teve um desempenho melhor do que os biomarcadores bioquímicos na previsão da progressão para o estágio 3 da IRA [41, 42]. Desenvolvimentos futuros na medição da TFG em tempo real ou no uso de modelos de previsão de AKI em tempo real certamente contribuirão para esse campo.

Cistanchepode aliviardoenca renal

Doença renal aguda: uma entidade recente

Doença renal aguda(AKD) definido como um episódio de LRA que dura mais de 7 dias, mas menos de 90 dias, foi recentemente proposto como um conceito (Fig. 1) [32]. Tem como objetivo fechar a lacuna entre a LRA e a DRC (que requer 3 meses para ser diagnosticada). O AKD usa os critérios de creatinina da definição KDIGO. É importante notar que o diagnóstico de AKD (gravidade) ou recuperação aparente pode ser afetado pela diminuição da Scr relacionada à perda de massa muscular associada à doença crítica crônica [5]. A relação entre IRA persistente, AKD e DRC, bem como intervenções que possam interferir nessa evolução, carecem de estudos mais aprofundados (fig. 2).

Fisiopatologia de uma síndrome heterogênea

A fisiopatologia da LRA não foi suficientemente elucidada, principalmente porque os rins são órgãos complexos e bastante inacessíveis. Modelos animais refletem pouco a fisiopatologia humana (onde as comorbidades desempenham um papel importante) e a síndrome de LRA é heterogênea [43], ilustrada por estudos recentes que demonstram diferentes respostas genômicas em modelos animais de depleção de volume, isquêmicos e sépticos de LRA [44, 45]. Na prática clínica, é provável que existam paradigmas fisiopatológicos distintos, mas sobrepostos, da LRA que podem exigir tratamentos individualizados [4], explicando em parte o fracasso de muitas intervenções em ensaios clínicos. Com exceção da doença renal intrínseca específica, a patologia da LRA pode variar de TFG diminuída, mediada puramente por alterações hemodinâmicas sistêmicas ou locais através de estresse/lesão tubular reversível até necrose tubular franca. As alterações histológicas na LRA da doença crítica são geralmente focais e modestas [46]. Dentro dessa fisiopatologia complexa, vários temas comuns emergem com padrões de lesão renal inflamatória, isquêmica e nefrotóxica que podem ocorrer sequencialmente e concomitantemente e podem ser influenciados de forma diferente por doenças subjacentes (Fig. 3).

A identificação de fenótipos clínicos com diferentes fisiopatologias e desfechos é essencial para identificar novos alvos terapêuticos [4]. A importância do contexto clínico é ilustrada na síndrome cardiorrenal devido à descompensação aguda da insuficiência cardíaca crônica, onde a congestão renal é o principal fator de piora da função renal. Embora a resolução bem-sucedida da sobrecarga hídrica com diuréticos ou ultrafiltração possa induzir um aumento da SCR, está, no entanto, associada à melhora da função renal a longo prazo [47], mesmo em pacientes com marcadores de lesão renal elevados [48]. Isso sugere que o benefício do descongestionamento supera o aumento modesto de Scr e, por exemplo, que o NT-proBNP pode ser um biomarcador prognóstico mais útil do que marcadores de dano renal neste cenário específico [49]. É importante notar, no entanto, que muitas vezes vários fatores de risco de IRA e configurações clínicas coexistem ou seguem sequencialmente, de modo que é difícil fazer inferências clínicas claras, o que enfatiza a importância de mais pesquisas para identificar fenótipos de IRA dominantes subjacentes para orientar a terapêutica. intervenção.

A interação de diferentes vias fisiopatológicas é mais pronunciada na sepse, a causa mais comum de LRA em pacientes críticos [2]. Geralmente, o componente isquêmico não parece resultar da redução do fluxo sanguíneo renal global. Em vez disso, o desvio periglomerular pode reduzir o fluxo sanguíneo glomerular e a disfunção endotelial induzida por inflamação induz distúrbios microvasculares e formação de microtrombos [50, 51]. A vasoconstrição aferente devido ao feedback tubuloglomerular é considerada uma consequência e não uma causa da disfunção tubular [51]. O componente inflamatório resulta de padrões moleculares associados a danos (DAMPs) e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que estão presentes nos capilares peritubulares e sofrem filtração glomerular e posteriormente interagem com receptores Toll-like localizados na membrana da borda em escova das células epiteliais no túbulo proximal [50, 51]. O recrutamento de células imunes contribui ainda para uma resposta imuno-fisiopatológica e danos imunomediados [52]. Além do dano inflamatório, dados experimentais recentes sugerem que a parada do ciclo celular, autofagia deficiente, ferroptose, disfunção mitocondrial e reprogramação metabólica são mecanismos que contribuem para a disfunção tubular na LRA séptica [50].

Algumas dessas vias já resultaram na exploração de potenciais intervenções em pacientes. Sendo o rim um órgão altamente metabolicamente ativo, uma das vias que recentemente recebeu atenção significativa é a disfunção mitocondrial e metabolismo energético prejudicado devido à deficiência de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD plus) e reprogramação metabólica [50, 51]. A LRA experimental é caracterizada pela deficiência do PPAR gama-coativador 1a (PGC-1a), um regulador crítico da biogênese mitocondrial. A deficiência de PGC-1a está ligada à síntese prejudicada de NAD plus , um agente essencial no metabolismo energético celular (principalmente oxidação de ácidos graxos e glicólise). Marcadores de NAD mais diminuídos foram demonstrados em pacientes que desenvolveram LRA após cirurgia cardíaca. Além disso, a nicotinamida, um precursor do NAD, mais os níveis de creatinina pós-operatórios reduzidos em um ECR de fase I [53]. Um RCT maior está atualmente em andamento (NCT04342975). A reprogramação metabólica refere-se a uma mudança da fosforilação oxidativa para a produção de energia menos eficiente através da glicólise em resposta à diminuição do suprimento de oxigênio e substrato. Diminui a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e é um mecanismo de sobrevivência com redução de funções não vitais pagando o preço pela manutenção da integridade celular, o que poderia explicar a dissociação entre estrutura e função que caracteriza a LRA. No entanto, o retorno à fosforilação oxidativa (mediada pela AMPK) parece necessário para a sobrevivência, mas requer a restauração das mitocôndrias funcionais por mitofagia e biogênese mitocondrial [50, 51].

Fig. 3 Visão geral simplificada da fisiopatologia da LRA ilustrando a heterogeneidade na etiologia, apresentação, patologia, progressão e resultados e como as investigações podem nos ajudar a entender os fenótipos subjacentes da LRA em vários estágios da doença. Verde indica processos funcionais/reversíveis; vermelho indica lesão tecidual aguda e crônica. Caixas amarelas indicam fatores etiológicos na patogênese da LRA, caixas azuis testes diagnósticos indicativos de processos fisiopatológicos subjacentes

Biomarcadores têm contribuído para desvendar a fisiopatologia da LRA. Além da reprogramação metabólica, a parada do ciclo celular é outro mecanismo de proteção que impede que células com danos no DNA se dividam e reduzam o gasto de energia. No entanto, como acontece com a reprogramação metabólica, parece ser uma faca de dois gumes, porque com o reparo persistente da parada do ciclo celular torna-se mal-adaptativo, resultando em transição de LRA para DRC [54]. O ligante de motivo C–C de quimiocinas-14 (CCL14) foi recentemente descrito como um marcador de persistência de IRA. O mecanismo hipotético (e potencial alvo terapêutico) é a liberação de CCL14 por células tubulares em resposta a mediadores inflamatórios, desencadeando infiltração e diferenciação de monócitos e fibrose mediadora de células T e recuperação renal incompleta [39]. O receptor solúvel do ativador do plasminogênio da uroquinase (suPAR), um marcador de inflamação crônica e ativação imunológica, está aumentado em várias exposições, incluindo aumento da idade, diabetes, doença cardiovascular, infecção e tabagismo. Também prediz a DRC incidente e a progressão da DRC. Os níveis de admissão previram independentemente o desenvolvimento de LRA nos primeiros 7 dias após vários procedimentos [55]. É importante ressaltar que direcionar as vias oxidativas do suPAR parece atenuar os danos na LRA experimental [55], sugerindo potencial como alvo terapêutico. Da mesma forma, Dickkopf -3 urinário (DKK3) é uma glicoproteína pró-fibrótica secretada por células tubulares renais que modula a via Wnt/b envolvida na fibrose tubulointersticial e prediz perda de TFG e fibrose renal na DRC. Recentemente, foi descrito como um forte preditor pré-operatório de LRA pós-cirurgia cardíaca e, mais importante, piora da função renal a longo prazo após LRA [56]. Esses achados enfatizam a fisiopatologia interligada dos episódios de LRA e a progressão da DRC. O estudo mencionado anteriormente usando análise de classe latente para detecção de fenótipos clínicos encontrou dois subfenótipos (AKI-SP1 e AKI-SP2) com diferentes perfis de biomarcadores (marcadores de disfunção endotelial como receptor do fator de necrose tumoral-1, angiopoietina{ {23}} e 2), desfecho renal e do paciente e resposta ao tratamento com vasopressina [57], aparentemente determinado geneticamente [58]. Estes são apenas os primeiros passos na busca de caminhos fisiopatológicos que possam levar à medicina de precisão e benefício clínico.

O que há de novo em nefrotoxicidade?

Existem medicamentos que são diretamente nefrotóxicos, medicamentos que não são nefrotóxicos, mas interferem na hemodinâmica intrarrenal (ou seja, inibidores da ECA, AINEs) e medicamentos que não são nefrotóxicos, mas se acumulam na insuficiência renal e, portanto, também devem ser prescritos com cautela . As drogas mais comumente incriminadas são agentes de contraste e antibióticos, mas a toxicidade multidrogas pode ser o problema predominante. Ao prescrever medicamentos, os médicos devem considerar como eles afetam a função renal e se sua depuração é afetada pela presença de LRA. A prescrição de medicamentos nefrotóxicos deve ser minimizada em termos de frequência e duração, mas não deve ser suspensa em situações de risco de vida devido à preocupação com LRA [59]. Os medicamentos com efeitos potencialmente renoprotetores devem ser continuados mesmo que estejam associados a um leve aumento da creatinina sérica (ou seja, inibidores da ECA na nefropatia diabética).

Historicamente, os agentes de contraste têm sido considerados uma importante causa de LRA. No entanto, estudos observacionais recentes com modelos ajustados por escore de propensão não encontraram diferença relevante na incidência de LRA entre aqueles expostos ou não expostos a agentes de contraste modernos, mesmo em pacientes sépticos e de UTI [60-62], sugerindo que o risco de LRA induzida por contraste (associação causal) é muito menor do que se pensava anteriormente e que a LRA associada ao contraste (associação temporal) frequentemente tem outras causas. A ausência de um aumento pós-contraste de biomarcadores de lesão renal [63] apoia este conceito. Portanto, uma tomografia computadorizada com contraste não deve ser adiada se necessário para o diagnóstico de uma condição com risco de vida. Em todas as outras situações, o risco incerto de LRA induzida por contraste deve ser equilibrado com o risco de perder um diagnóstico importante, levando em consideração a possibilidade de procedimentos de imagem alternativos [64]. Diretrizes recentes sugerem o uso de doses moderadas de contraste e hidratação isotônica profilática em pacientes de risco [65], embora mesmo esta última tenha sido questionada [66]. É evidente que, em pacientes críticos, a hidratação deve levar em conta o estado de volume do paciente individual, equilibrando o risco de hipoperfusão renal com o risco de sobrecarga hídrica. Um grande RCT confirmou que a acetilcisteína não tem benefício e que o bicarbonato não é melhor que a solução salina na prevenção da nefropatia por contraste [67].

No que diz respeito à dosagem de antibióticos, a literatura recente destaca principalmente o perigo de concentrações subterapêuticas no tratamento de microrganismos multirresistentes (MDR), o que torna a dosagem desafiadora para antibióticos com índice terapêutico estreito, como vancomicina, aminoglicosídeos e polimixinas. Ensaios estão em andamento para investigar a administração ideal e a duração dos antibióticos.

A nefrotoxicidade da vancomicina tem sido debatida há muitos anos e provavelmente é menor do que o sugerido anteriormente [68]. Uma metanálise recente mostrou que a incidência de LRA aumenta com concentrações de vale mais altas e é significativamente maior para concentrações de vale maiores ou iguais a 20 ug/mL. Também sugeriu que a estratégia de monitoramento de AUC/MIC (visando uma meta de 400) poderia resultar em menos nefrotoxicidade [69]. Em pacientes de alto risco ou com sinais precoces de disfunção renal, deve-se considerar a mudança para uma alternativa menos tóxica. Vários ensaios observacionais mostraram aumento da nefrotoxicidade quando a vancomicina foi combinada com piperacilina/tazobactam em comparação com a vancomicina isoladamente ou em combinação com outros beta-lactâmicos [70]. Outros sugeriram que o aumento da Scr não reflete a verdadeira LRA (uma diminuição da TFG), mas a inibição da secreção tubular de creatinina por piperacilina/tazobactam, mas isso pode ser válido apenas para estágios mais baixos de LRA [71]. Futuros ECRs com marcadores de TFG não creatinina devem esclarecer a questão. O surgimento de bactérias gram-negativas MDR de difícil tratamento resultou em interesse renovado em polimixinas e aminoglicosídeos, principalmente amicacina. Os ensaios mais recentes sobre amicacina concentram-se na dosagem ideal em relação à eficácia, enquanto a nefrotoxicidade foi pouco estudada em pacientes de UTI.<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

Conversa de órgão

Durante o desenvolvimento e a presença de LRA em pacientes críticos, praticamente todos os órgãos não renais são afetados. Esse processo sistêmico generalizado pode estar representando o impacto da doença subjacente (choque, inflamação sistêmica) em vários sistemas orgânicos. No entanto, uma explicação alternativa sugere que o impacto mútuo de órgãos em falha, conhecido como conversa cruzada de órgãos, também pode desempenhar um papel. A LRA pode, de fato, resultar de insuficiência de outros órgãos, sendo os exemplos mais conhecidos a síndrome cardiorrenal, de uma insuficiência cardíaca, e a síndrome hepatorrenal, de uma insuficiência hepática. Há também indicações de que a SDRA e (a modalidade de) ventilação mecânica podem afetar a função renal [75]. No entanto, o conceito de cross-talk também funciona em outra direção e considera a LRA como uma doença sistêmica com impacto em outros órgãos, como coração [76], pulmão [75], fígado e cérebro [77,78]. Em vez de ser um espectador inocente no processo de falência múltipla de órgãos, os rins podem, de fato, iniciar vias metabólicas ou humorais que afetam a função de órgãos distantes. Os mecanismos potenciais são as consequências da diminuição da função renal, levando ao acúmulo de toxinas urêmicas, sobrecarga hídrica, distúrbios eletrolíticos e desequilíbrio ácido-base. Alternativamente, um mecanismo inflamatório envolvendo migração de neutrófilos e mediadores inflamatórios originados no rim ou efeitos colaterais do tratamento de suporte com terapia de substituição renal (TRS) pode desempenhar um papel. O cross-talk também existe entre o rim e o sistema imunológico, sendo a inflamação um importante mecanismo fisiopatológico da IRA, por um lado, e a imunossupressão induzida pela IRA, resultando em maior suscetibilidade ao desenvolvimento de infecções secundárias, por outro. A toxina urêmica resistina parece ser um importante mediador do comprometimento da imunidade celular [79]. A relevância clínica da paralisia imune induzida por IRA é ilustrada pela observação de que a disfunção renal aumenta as chances de desenvolver infecções graves após cirurgia cardíaca [80] e aproximadamente metade dos pacientes com IRA que não sobrevivem morrem de sepse [81,82 ].

A evidência direta de um impacto da LRA em outros órgãos resulta principalmente de experimentos com animais (resumidos em [77,78]), uma vez que o impacto de uma etiologia comum e do diálogo entre órgãos é difícil de discernir na situação clínica. Por exemplo, uma via dependente de galectina-3- mostrou estar envolvida na síndrome reno-cardíaca [83]. Estudos recentes em animais também sugerem que a isquemia renal aguda pode induzir alterações funcionais e transcricionais no pulmão, independentemente da uremia, mas relacionadas ao tráfico de leucócitos [84].

Claramente, a conversa cruzada entre o rim e outros órgãos pode ser um importante contribuinte para o aumento da morbidade e mortalidade associada à LRA [85] e pode explicar por que, em comparação com controles pareados, os pacientes com LRA são mais propensos a morrer de LRA. sepse, sangramento, delírio e insuficiência respiratória [75,76,86].

Prevenção de IRA

Princípios gerais

Medidas preventivas gerais devem ser aplicadas a todos os pacientes admitidos na UTI, incluindo correção de hipovolemia e hipotensão, descontinuação e prevenção de agentes nefrotóxicos e correção de hiperglicemia [64].

Gerenciamento de fluidos

O objetivo da administração de fluidos é corrigir a hipovolemia intravascular sem causar sobrecarga de fluidos e complicações associadas, incluindo novo desenvolvimento e progressão da LRA [87]. Uma associação entre pressão venosa central elevada, congestão venosa renal e desenvolvimento de LRA, relatada principalmente na insuficiência cardíaca congestiva, também foi encontrada em outras coortes de pacientes de UTI [88,89]. Um estudo randomizado em pacientes com SDRA descobriu que as estratégias restritivas de fluidos são seguras[90]. Em contraste, o manejo restritivo de fluidos perioperatório aumentou o risco de LRA em pacientes submetidos a cirurgias abdominais eletivas de grande porte[91]. Na LRA estabelecida, o papel da restrição hídrica permanece incerto e provavelmente depende do estado do volume intravascular pré-existente. Um estudo piloto em pacientes críticos com LRA mostrou que restringir a ingestão de líquidos com o objetivo de prevenir a sobrecarga de líquidos foi associado a uma menor incidência de efeitos adversos e menor necessidade de TRS [92]. Da mesma forma, uma estratégia de restrição hídrica ativa após a ressuscitação volêmica inicial em pacientes com choque séptico foi associada a menos progressão da LRA [93], mas esse achado não pôde ser reproduzido em dois ensaios subsequentes usando uma abordagem semelhante [94,95]. Aguardam-se os resultados dos ensaios clínicos randomizados em andamento que examinam a eficácia e segurança da restrição de líquidos e o papel da desressuscitação ativa em pacientes de alto risco [96].

O tipo de fluido cristalóide para ressuscitação também foi avaliado em grandes ECRs recentes em pacientes não críticos e em estado crítico. O estudo SMART, que comparou solução salina com cristaloides tamponados, mostrou menor incidência de eventos renais adversos maiores (MAKE) naqueles que receberam cristaloides tamponados, mas não houve diferença significativa no estágio máximo de LRA, necessidade de TRS ou proporção de pacientes com pelo menos uma duplicação de Scr. Também não houve diferença no volume mediano de fluido entre os dois grupos. Entre os pacientes com sepse, o uso de cristaloides tamponados foi associado a uma menor mortalidade hospitalar de 30-dias em comparação com o uso de solução salina [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 anos, "hipotensão permissiva" (PAM 60–65 mm Hg) não foi associada à necessidade de TRS ou aumento da 90-mortalidade por dia em comparação com os cuidados habituais; A IRA menos grave não foi avaliada [101]. Por outro lado, em um ECR em pacientes com choque séptico, uma meta de PAM mais baixa foi relacionada à duplicação da creatinina ou à necessidade de TRS no subgrupo de pacientes com hipertensão crônica [102]. Da mesma forma, manter a PA sistólica na sala de cirurgia dentro de 10% da PA sistólica de repouso resultou em uma incidência significativamente menor de LRA pós-operatória em comparação com uma meta fixa (80 mmHg) em adultos de alto risco submetidos a cirurgias de grande porte [103]. Um estudo retrospectivo de pacientes com choque séptico, estratificado de acordo com a diferença entre a PAM pré-mórbida e pós-ressuscitação, mostrou que a incidência de LRA foi menor entre aqueles cuja PAM pós-ressuscitação foi mais próxima ou maior que a PAM pré-mórbida. 104]. Portanto, parece plausível que uma abordagem mais personalizada, baseada principalmente em valores pré-existentes, talvez seja a maneira ideal de gerenciar a pressão arterial. Além disso, mais atenção deve ser dada à importância da pressão de perfusão renal (MAP-CVP) [105, 106].

O impacto de diferentes medicamentos vasoativos ou inotrópicos na função renal varia e pode depender da condição subjacente. O vasopressor mais utilizado para manter a pressão de perfusão renal é a norepinefrina [107]. Os efeitos da fenilefrina, um agonista -1 puro, na função renal são pouco investigados, mas sem evidência de benefício [108]. As catecolaminas podem ter efeitos colaterais em doses mais altas. A vasopressina, um vasopressor endógeno não catecolamina, tem a capacidade de contrair preferencialmente as arteríolas glomerulares eferentes, aumentando assim a pressão de perfusão glomerular e a geração de urina. Enquanto no estudo Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock (VANISH) [109], o número de dias sem insuficiência renal foi semelhante em pacientes que receberam noradrenalina ou vasopressina, os pacientes do grupo vasopressina tiveram níveis mais baixos de Scr e maior débito urinário nos primeiros 7 dias, levando a um menor uso de TRS (25,4 por cento vs. 35,3 por cento). Uma meta-análise incluindo 4 RCTs concluiu que a vasopressina reduziu a necessidade de TRS (RR 0.86, 95 por cento CI 0,74–0,99), mas esse achado não foi robusto para análises de sensibilidade [110]. Mais recentemente, o ensaio Vasopressina versus Norepinefrina em Pacientes com Choque Vasoplégico após Cirurgia Cardíaca (VANCS) demonstrou um resultado composto primário significativamente melhor em pacientes randomizados para vasopressina versus norepinefrina, um efeito impulsionado principalmente por uma menor taxa de LRA [111]. A infusão de angiotensina II foi recentemente investigada em pacientes com choque demonstrando estabilização hemodinâmica igual à alcançada pela norepinefrina (ATHOS-3, [112]). Uma análise post hoc deste estudo mostrou que em um subgrupo de pacientes em TRS, a duração da TRS foi menor e a sobrevida maior em pacientes que receberam angiotensina-II em comparação com norepinefrina [113], um achado que merece confirmação. Naturalmente, o impacto potencial na função renal deve sempre ser ponderado em relação aos potenciais efeitos adversos.

Biomarcadores para orientar o manejo

Vários estudos de centro único em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte sugeriram que o início de um pacote de prevenção KDIGO em pacientes de alto risco identificados por biomarcadores poderia reduzir a incidência e progressão da LRA, no entanto, sem efeito benéfico no resultado centrado no paciente [17, 18]. O gerenciamento guiado por biomarcadores de drogas nefrotóxicas também tem sido defendido como uma forma de administração de nefrotoxinas [114]. A força das evidências atualmente impede o uso rotineiro de biomarcadores para orientar a tomada de decisão sobre quando iniciar a TRS [115]. Novos biomarcadores de não recuperação renal foram descobertos, ou seja, CCL14 [39]. Seu papel potencial na orientação do início da TRS precisa ser determinado em estudos futuros. Um estudo em 162 pacientes com LRA mostrou que o teste de estresse de furosemida (FST) teve uma excelente capacidade preditiva para uso subsequente de TRS [116]. No entanto, não houve diferença no resultado entre o início precoce versus padrão de TRS em não respondedores FST.

Novas drogas

Até o momento, não existem medicamentos ou terapias específicas que previnam ou tratem a LRA. Um ECR multicêntrico recente demonstrou que a fosfatase alcalina (AP) recombinante humana, uma enzima que desfosforila endotoxina e ATP, não foi associada a uma melhora significativa da depuração de creatinina endógena durante os primeiros 7 dias. No entanto, a depuração da creatinina até o dia 28 foi melhor e a mortalidade por todas as causas foi menor [117]. Outros agentes promissores incluem novos compostos, drogas reaproveitadas e terapias baseadas em células visando uma variedade de vias, incluindo estresse mitocondrial, metabolismo celular, inflamação, efeitos antioxidantes, apoptose, mecanismos de reparo e hemodinâmica sistêmica [118] (Tabela Suplementar 1). Alguns desses compostos estão progredindo através de ensaios clínicos de fase inicial.

Iniciação do RRT

Quatro em cada cinco ECRs recentes [119–124] (Tabela Suplementar 2) não conseguiram demonstrar um benefício de sobrevida do início precoce da TRS, em pacientes sem indicações urgentes evidentes. Existe preocupação com os possíveis danos do início precoce (hipotensão, hipofosfatemia, dependência prolongada de diálise), e uma estratégia de "observar e esperar" parece ser segura até certo ponto [125]. O recente estudo AKIKI 2 comparou o início 'atrasado' com o 'muito atrasado' da TRS e não demonstrou diferença no número de dias sem TRS entre os dois grupos [124], mas a mortalidade por 60-dia foi maior no ' braço. Faltam evidências robustas para o início da TRS guiada por biomarcadores [114]. O papel do teste de estresse com furosemida ainda não foi estabelecido. Em alguns pacientes, uma decisão mais individualizada pode ser apropriada [59].

Resultado a longo prazo após IRA

Vários estudos retrospectivos, principalmente baseados em bancos de dados administrativos, mostraram que a LRA, mesmo após recuperação aparentemente completa, está associada a desfechos desfavoráveis ​​a longo prazo, incluindo aumento do risco de morte, ocorrência de eventos cardiovasculares e desenvolvimento (ou progressão para ) DRC [2, 3]. Esses achados foram recentemente confirmados em uma coorte prospectiva (estudo ASSESS) incluindo sobreviventes hospitalares aos 3 meses com ou sem LRA durante a hospitalização com uma mediana de 4,{5}} anos de acompanhamento [126]. O risco aumentado de morte parece prevalecer sobre o risco de nova DRC. As principais causas de mortalidade são eventos cardiovasculares e câncer [3]. Além dos fatores de risco esperados (por exemplo, idade, comorbidades, gravidade da LRA), o padrão de recuperação da LRA também parece estar associado à mortalidade a longo prazo [127, 128].

Se a associação de LRA com eventos cardiovasculares de longo prazo está relacionada a fatores de risco compartilhados (diabetes, hipertensão, insuficiência cardíaca, DRC preexistente), ao aumento da incidência de DRC (um fator de risco conhecido para doença cardiovascular [76]) ou a uma relação causal não foi claramente estabelecida, mas as evidências estão se acumulando de que a própria LRA pode acelerar a doença cardiovascular [3, 129], provavelmente relacionada à lesão de órgãos remotos induzida pela LRA e inflamação sistêmica (fala cruzada de órgãos). A fisiopatologia é provavelmente multifatorial. A galectina-3, uma substância que induz inflamação cardíaca, fibrose cardíaca e disfunção cardíaca, pode contribuir [83]. A ativação do SRAA após a LRA também foi identificada como um mediador do dano cardiovascular da LRA, pois a angiotensina II induz a infiltração de macrófagos, inflamação cardíaca e fibrose miocárdica, levando à disfunção cardíaca e insuficiência cardíaca [130]. O risco de DRC incidente e progressiva foi demonstrado em estudos retrospectivos e prospectivos [3, 126] e pode contribuir para resultados ruins a longo prazo. A LRA é um fator de risco para proteinúria subsequente [131], um preditor independente de resultados adversos [126]. Outros fatores de risco para a transição LRA-DRC incluem duração e gravidade da lesão renal, idade avançada e condições crônicas de saúde, incluindo função renal inicial. O estudo ASSESS mostrou que pacientes com IRA com duração superior a 72 h apresentaram maior risco de DRC do que aqueles com IRA em resolução e que a proteinúria em 3 meses foi um forte preditor de deterioração adicional da função renal [132]. Os mecanismos subjacentes à transição LRA-DRC não estão completamente elucidados, mas acredita-se que incluam reparo tubular mal-adaptativo, dano microvascular persistente e inflamação que leva à fibrose [133].

A necessidade de um melhor acompanhamento e cuidados de longo prazo de pacientes em recuperação de IRA ou AKD está sendo cada vez mais reconhecida. Várias instituições e sistemas de saúde desenvolveram clínicas de acompanhamento de LRA [134]. No entanto, também há necessidade de indicadores de qualidade específicos e medidas de qualidade e melhor quantificação do impacto dessas organizações nos resultados centrados no paciente [135]. Estratégias para prevenir complicações a longo prazo da LRA surgiram recentemente. Primeiro, a prevenção de novos episódios de LRA (por exemplo, evitando nefrotoxinas) é importante [64, 136]. O reconhecimento e o tratamento da hipertensão, diabetes ou obesidade são fatores-chave potenciais para melhorar os resultados a longo prazo. Nesta linha, um estudo observacional mostrou que o acompanhamento por um nefrologista estava associado a uma menor mortalidade por todas as causas a longo prazo após LRA [137], mas a implementação na prática clínica imporia um ônus substancial à comunidade nefrológica. Isso exige acompanhamento estratificado de risco [138], impulsionado por proteinúria [129] e TFG estimada na alta, potencialmente auxiliada pelos níveis de biomarcadores [11, 56, 139].

Várias estratégias farmacológicas cardio e renoprotetoras prometem melhorar os resultados pós-IRA. A redução das consequências da ativação do SRAA após IRA parece melhorar a mortalidade a longo prazo em pacientes em recuperação de IRA [140]. Tratamentos com antagonistas seletivos do receptor mineralocorticóide ou inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 demonstraram recentemente melhorar os resultados clínicos (mortalidade ou progressão da DRC e eventos cardiovasculares) em pacientes com DRC [141, 142]. Se esses resultados se traduzem em melhores resultados pós-IRA precisa ser explorado.

Conclusão

A LRA é uma síndrome heterogênea que pode se apresentar em diferentes fenótipos, não refletida nos critérios atuais que definem LRA. Novos desenvolvimentos, incluindo biomarcadores e aprendizado de máquina, prometem ser mais sensíveis e preditivos do desenvolvimento de AKI. Além disso, a cinética dos biomarcadores pode revelar mais informações sobre a patogênese, conforme observado nos grupos subclínicos de LRA identificados. No entanto, são necessários ensaios clínicos para avaliar a sua real utilidade. Nesse caso, uma abordagem mais personalizada, levando em consideração a fisiopatologia subjacente, pode mudar a forma como a LRA é vista e gerenciada no futuro. Naqueles pacientes que podem precisar de RRI, mais dados clínicos sobre o momento do início estão agora disponíveis, ilustrando que uma abordagem um tanto reservada é aceitável. Além disso, está ficando claro que, além das consequências de curto prazo da LRA, sequelas de longo prazo podem ocorrer em sobreviventes de LRA e o acompanhamento desse grupo específico de pacientes merece maior atenção.

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