Ritmo Circadiano da Pressão Arterial na Saúde e Doença Cardiovascular e Renal

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Abstrato: A pressão arterial (PA) segue um ritmo circadiano, aumenta ao acordar pela manhã e diminui durante o sono à noite. Foi relatado que a interrupção do ritmo circadiano da PA está associada a piora dos resultados cardiovasculares e renais, no entanto, os mecanismos moleculares subjacentes ainda não estão claros. Nesta revisão, resumimos brevemente o entendimento atual da regulação circadiana da PA e fornecemos uma visão terapêutica da relação entre o ritmo circadiano da PA e a saúde e doença cardiovascular e renal.

Palavras-chave: ritmo circadiano; pressão arterial; cardiovascular; renal

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1. Introdução do Ritmo Circadiano BP

O ritmo circadiano refere-se a um biorritmo endógeno com um ciclo de 24 horas acionado por um relógio molecular intrínseco e periódico que ajusta o comportamento e as atividades fisiológicas às mudanças ambientais externas[1,2]. Nos mamíferos, o marcapasso mestre localizado no núcleo supraquiasmático (SCN) do hipotálamo controla elaboradamente os relógios periféricos em outros tecidos para garantir a sincronização de todos os relógios existentes [34]. Como é mostrado na Figura 1, o relógio circadiano molecular em mamíferos é acionado por um loop de feedback auto-regulatório de transcrição-tradução interacional com um subconjunto de genes do relógio central, incluindo Bmall (translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto aril do cérebro e do músculo 1), Clock (ciclos de saída do locomotor circadiano kaput), Per1/2/3 (período1/2/3) e Cry1/2 (cripta-tocromo1/2). As proteínas BMAL1 e CLOCK formam coletivamente um heterodímero para se ligar a elementos E-box em regiões promotoras de genes controlados por relógio (CCGs), incluindo vários genes importantes relacionados acardiovascularefunção renal[5,6]. Quando o acúmulo de proteínas PER e CRY é totalmente supérfluo no citoplasma, ambos se translocam para o núcleo que desliga a transcrição do ativador heterodimérico [7]. Além disso, os receptores nucleares ROR (receptor órfão relacionado ao RAR) são ativados e o REV-ERB (subfamília de receptores nucleares 1, grupo D) suprime o RORE (elemento ROR) para controlar diretamente a transcrição Bmall e Clock [8]. Além disso, outro receptor nuclear PPARy integrado a esta alça também é um gene alvo de BMAL1 por ligação direta ao PPRE (elemento de resposta PPAR) em seu promotor [9]. Particularmente, todas as isoformas de PPAR dinâmicas, mas coordenadas, exibiram expressão diurna em diferentes pontos de tempo em tecidos de camundongos [10]. Estima-se que quase 10-15 por cento dos transcritos de genes no coração e rim estão sob controle transcricional circadiano [11].

Evidências emergentes indicam que a maioria das flutuações funcionais cardiovasculares e renais são evolutivamente controladas por relógios circadianos. A PA, que é crucial para a saúde cardiovascular e renal, exibe um ritmo circadiano óbvio com quedas noturnas e picos matinais em humanos e roedores [12]. O padrão circadiano da PA pode ser afetado por muitos fatores.

Por exemplo, a melatonina, secretada pela glândula pineal à noite, pode reduzir significativamente a PA noturna e melhorar o sono em pacientes com hipertensão essencial [13]. A ritmicidade do peptídeo natriurético atrial (ANP) parecia estar em antifase com o ritmo da PA, o que provou servir como um importante fator regulador do padrão da PA de 24 h e afetar o sistema cardiovascular [14]. Os ritmos circadianos de atividade da renina plasmática (PRA), atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA) e concentração de Angl, aldosterona e hormônio tireoidiano também contribuem para a manutenção do ritmo da PA de 24 h [15-19]. Além dos hormônios, componentes dos vasos sanguíneos, como células musculares lisas e células endoteliais, e muitas substâncias vasoativas podem alterar as variações diurnas da PA. Tipicamente, o óxido nítrico (NO) secretado pelas células endoteliais modula o tônus ​​vascular e, portanto, a PA. A produção de NO é aumentada pela manhã, seguida por um aumento matinal na PA. No entanto, se a variação diurna do NO está diretamente relacionada à ritmicidade da PA está em debate. A interrupção da oscilação diurna da produção de NO tem sido intimamente relacionada com as alterações da PA emdoença cardiovascular[20]. Além disso, a NO sintase endotelial (eNOS) é uma das três enzimas NOsintase, que produzem NO nos vasos sanguíneos e regulam a função vascular. Em estudos com animais, a eNOS fosforilada (p-eNOS) nos vasos sanguíneos de camundongos jovens exibiu um ritmo circadiano. Os genes do relógio central também podem regular o acoplamento da eNOS e contribuir para a manutenção da ritmicidade da função endotelial e da PA [21]. Da mesma forma, embora o ritmo de 3.5-dias e 8-alterações horárias tenham sido relatados na circulação humana [22], a secreção de endotelina 1 (ET-1) no plasma e a excreção na urina também foi pronunciadamente confirmado como rítmico circadiano e intimamente relacionado à homeostase da PA [23-25]. Os antagonistas do receptor ET-1 provaram ser eficientes para o tratamento da hipertensão essencial, no entanto, a retenção de líquidos significativa

e efeitos colaterais de edema também foram relatados [26]. Além do exposto, existem muitos outros fatores endógenos que contribuem para as oscilações da PA de 24 h por meio de sinais humorais, endócrinos, neurais ou outros sinais de regulação coordenada. Além disso, algumas doenças podem alterar o ritmo da PA de 24 h. Por exemplo, pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS) são mais propensos a ter PA não dipper, o que aumentará a incidência de eventos cardiovasculares [27].

Para o aspecto exógeno, estudos crescentes têm revelado que os padrões de sono podem ter efeitos significativos no perfil PA dia-noite |28]. Por exemplo, pessoas com distúrbios do sono ou desalinhamento circadiano por turnos de trabalho e jet lag social geralmente sofrem de hipertensão [29], atraso de fase da PA [30], ritmo anormal de secreção de melatonina [31] ou aumento da proteína C reativa de alta sensibilidade [32]. Além disso, embora nossos próprios estudos tenham ilustrado que os ritmos diurnos da PA estão sujeitos a um controle mais direto do relógio do que do comportamento, pelo menos em condições basais[33,34]. O estudo mais recente, no entanto, descobriu que o momento da ingestão de alimentos pode arrastar o ritmo da PA diurna independente de Bmall e dos ciclos claro-escuro [35]. Além disso, o ritmo da PA pode ser afetado pela temperatura, ruído e muitos outros fatores ambientais [36-38].

2. Genes de relógio canônicos e regulamento BP

Como mencionado acima, o ritmo circadiano da PA é impulsionado por uma complicada rede de relógio molecular. Evidências crescentes de roedores descobriram que os ritmos circadianos da BP podem ser distintamente alterados pela manipulação genética dos genes do relógio central (Tabela 1).

2.1.Bmal1

Vários estudos indicaram que camundongos com deleção de Bmall exibiam PA alterada e (ou) funções cardiovasculares e renais prejudicadas [21,39,48,51,52,54-56]. A perda da variação diurna da PA acompanhada pelo fenótipo de hipotensão foi confirmada em camundongos Bmall global knockout pré-natal e pós-natal [33,39]. Pelo contrário, embora os ratos knock-out Bmall tenham resultado em uma redução geral da pressão arterial, os ritmos da PA permaneceram intactos [40]. As diferenças entre as espécies podem ser uma explicação possível. Depleção específica

de Bmall em camundongos de células musculares lisas (SM22 -Cre), mas não de cardiomiócitos, suprimiu significativamente a amplitude e deslocou a acrofase da oscilação da PA [48]. Mecanicamente, BMAL1 regula as variações de hora do dia da atividade da Rho-quinase 2 (ROCK2) ligando-se diretamente ao seu promotor, e a deleção de Bmal1 diminuiu muito a ativação de ROCK2, a fosforilação da miosina e, em seguida, as variações diurnas em resposta à vasoconstrição. 48]. Chang e colegas mostraram que a perda de Bmall no tecido adiposo perivascular reduziu a PA em camundongos durante a fase de repouso [49]. Além disso, camundongos com depressão de Bmall nas células endoteliais (TEK-Cre) também apresentaram pressão arterial média significativamente menor, no entanto, o mecanismo molecular ainda não está claro [50]. Em termos de Bmal1 renal na regulação circadiana da PA, Firsov e colegas confirmaram uma leve diminuição da PA sistólica, mas não da PA diastólica, com o ritmo circadiano intacto nos camundongos sem Bmall em todo o néfron (Pax8-Cre)[51]. Enquanto em outro modelo de camundongo em que Bmall foi depletado nas células secretoras de renina (Ren1-Cre), também foi observada uma redução na amplitude da PA, que é acompanhada por muitas outras anormalidades renais, incluindo as alterações no ciclo circadiano ritmo de excreção urinária de sódio e aumento da taxa de filtração glomerular e níveis plasmáticos reduzidos de aldosterona [52]. , mas não camundongos fêmeas em comparação com camundongos de controle [53]. Gumz e colegas mostraram que camundongos sem Bmal1 no ramo ascendente espesso, túbulo contorcido distal e células do ducto coletor (Ksp-Cre) exibiram uma PA sistólica basal obviamente mais baixa em comparação com camundongos de controle [54]. Tomados em conjunto, Bmal1, especialmente expressão nos sistemas cardiovascular e renal, desempenha um papel crítico na manutenção da homeostase e ritmo da PA.

2.2. Por

Mais recentemente, uma série de estudos de roedores esclareceu elegantemente o importante papel do Perl na regulação da PA e no manuseio de eletrólitos. Gravações de radiotelemetria e medição Elisa mostraram que camundongos sem Perl exibiram PA significativamente reduzida e níveis elevados de ET-1 renal em camundongos machos 129/SV [43]. No entanto, níveis alterados de ET-1não foram observados em camundongos knockout Per1 fêmeas com o fundo C57BL/6 [57]. Uma dieta rica em sal mais injeção de pivalato de desoxicorticosterona mineralocorticoide (HS/DOCP) resultou significativamente em hipertensão não-dipping e defeito de manipulação renal de sódio.<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Relógio e choro

Foi relatado que os camundongos mutantes Clock no fundo Jcl/ICR exibiram um ritmo diurno de PA e frequência cardíaca atenuados [42]. Enquanto em camundongos knockout Clock, a PA arterial era normalmente rítmica e significativamente menor, com declínio de cerca de 10mmHg em comparação com camundongos controle, acompanhada de diabetes insipidus leve e ritmo de excreção de sódio prejudicado [41]. Com relação a outro componente de clock do núcleo Cry, Doi et al. revelaram que, simultaneamente, a falta de Cryl e Cry2 em camundongos levaria à hipertensão sensível ao sal devido à superprodução anormalmente crônica do mineralocorticóide aldosterona pela glândula adrenal desordenada [47]. O microarranjo de DNA revelou ainda que a superexpressão de uma enzima específica Hsd3b6 pode contribuir para a alta síntese de aldosterona mineralocorticóide em camundongos Cry-null, implicando que a excreção de sódio dependente do relógio pode desempenhar um papel importante na homeostase circadiana da PA [47]. No entanto, a conexão causal entre a excreção alterada de sódio e a regulação da PA precisa ser mais explorada.

Vale ressaltar que, além dos modelos de manipulação do gene do relógio central, o rato hipertensivo transgênico TGR(mREN2)27, que abriga um gene adicional de renina de camundongo e exibe um perfil de PA circadiano inverso, também tem sido comumente usado para estudos de ritmo de PA circadiano [62-64].

3. Interrupção do Ritmo Circadiano da PA e Doença Cardiovascular

O ritmo da PA é um dos ritmos circadianos mais comuns no sistema cardiovascular [65]. A interrupção do ritmo da PA tem sido considerada uma grande contribuição para muitos eventos cardiovasculares adversos. Descobriu-se que cada 5% de queda no declínio da PA noturna pode aumentar o risco de morte cardiovascular em cerca de 20% [66].

O infarto do miocárdio (Ml) é uma doença cardíaca aguda, que pode ser complicada por arritmia, choque ou insuficiência cardíaca, e é fatal. Existe uma ligação inseparável entre o ritmo da PA e do IM. Padrões circadianos anormais de PA ou hipertensão crônica podem levar a alterações na hemodinâmica cardíaca e aumentar a incidência de infarto do miocárdio [67]. Vários estudos clínicos provaram que a incidência de Ml é rítmica e uma taxa de incidência significativamente aumentada foi geralmente observada entre 06:00 e 12:00 pm, o que é de alguma forma consistente com o pico matinal da PA. Quanto à PA sistólica, menor (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) têm maior risco de acidente vascular cerebral e eventos cardiovasculares combinados [68]. Comparada com a PA sistólica de repouso, a PA sistólica após o exercício pode fornecer um valor preditivo mais alto para IM agudo [69]. Em termos de PA diastólica, pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) com PA diastólica mais baixa(<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

Na condição de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, o aumento da variabilidade da PA sistólica e diastólica está relacionado ao aumento dos eventos adversos [73]. Concomitantemente, PA sistólica e PA diastólica anormais podem causar variação nos indicadores cardíacos. À medida que a PA sistólica aumenta, a espessura da parede do ventrículo esquerdo e o índice de massa do ventrículo esquerdo também aumentam com a PA diastólica mais alta; enquanto o índice funcional da função diastólica do ventrículo esquerdo é inversamente proporcional ao aumento da PA diastólica, mas irrelevante com a PA sistólica [74]. No geral, existe uma relação em forma de U entre a PA sistólica e a insuficiência cardíaca, ou seja, a PA sistólica mais baixa ou mais alta levará a um maior risco de morte e hospitalização por insuficiência cardíaca [75]. O mesmo fenômeno existe na PA diastólica [76]. Portanto, ao diagnosticar IM e eventos cardiovasculares relacionados, é necessário considerar de forma abrangente o fenótipo e os ritmos da PA.

Dada a significativa correlação entre eventos cardiovasculares agudos e ritmos de PA, é necessário aprimorar as estratégias terapêuticas de acordo com as características das alterações do ritmo circadiano. Além de otimizar o tempo de administração de medicamentos, tem sido relatado que o tempo de cirurgia cardiovascular pode influenciar também no reparo tecidual e no desfecho de doenças cardiovasculares. Por exemplo, embora os estudos mais recentes tenham demonstrado que a variação da hora do dia da cirurgia de substituição da valva aórtica não teve impacto significativo nos resultados clínicos e não teve biorritmo clinicamente relevante para a tolerância à isquemia-reperfusão miocárdica [7-79]. Montaigne et ai. relataram que a incidência de eventos cardíacos adversos maiores no grupo de cirurgia da tarde foi significativamente menor do que no grupo da manhã [80]. Mais interessante, em pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca, Lavallaz et al. constataram que a incidência de IAM durante o seguimento é maior nas cirurgias da tarde [81]. No entanto, uma melhor compreensão da relação entre o relógio circadiano e a doença cardiovascular pode ajudar a desenvolver estratégias de tratamento mais direcionadas e personalizadas para os pacientes.

4. Interrupção do Ritmo Circadiano da PA e Danos Renais

Doença renal crônicahá muito tempo está intimamente relacionado com distúrbios do sono e hipertensão e, portanto, gradualmente se torna um problema de saúde mundial com grande carga econômica [82,83]. de danos em órgãos-alvo e perda progressiva da função renal [84,855]. Previsivelmente, a consistência da variação circadiana da PA foi arruinada nos estágios da doença renal crônica 3-5[8]. Além disso, entre os pacientes com doença renal crônica, o perfil circadiano da PA está intimamente relacionado ao nível de atividade física e à gravidade da lesão de órgãos-alvo [87]. Além disso, ensaios clínicos indicaram que o perfil circadiano da PA está associado à mortalidade entre veteranos idosos com doença renal crônica [88]. Enquanto isso, a queda noturna da PA está quase diminuída em pacientes com glomerulopatia, resultando em uma taxa de excreção urinária aumentada de sódio e proteína durante a fase inativa [89].

Até o momento, um mecanismo explícito não foi explicado entre a doença renal crônica e a interrupção do ritmo circadiano da PA. Em modelos de roedores, estudos descobriram que após o tratamento com adenina por 2 a 4 semanas para induzir doença renal crônica em camundongos ou ratos Sprague-Dawley, os animais apresentarão um aumento significativo da PA arterial e interrupção da variação dia-noite [90]. Além disso, o SCN de camundongos PER2:LUC com doença renal crônica induzida por adenina apresentou ritmos de amplitude amortecidos em seu relógio circadiano central, medido por bioluminescência. Enquanto isso, os explantes renais de camundongos com doença renal crônica expressaram ritmos PER2:LUC alterados com períodos significativamente mais longos em comparação com camundongos de controle [91]. Por outro lado, após o tratamento com adenina, os camundongos mutantes Clock mostraram PA significativamente mais alta e pior função renal do que os camundongos controle, implicando que a interrupção circadiana da PA aumenta a suscetibilidade à doença renal crônica [91]. No entanto, nosso próprio estudo recente descobriu que a deleção pós-natal de Bmall em camundongos protegeu contra a fibrose renal através da supressão da transcrição de Gli2, que fornece um papel proeminente do gene do relógio central Bmall na fibrose tubulointersticial [92]. No entanto, mais esforços precisam ser feitos de um ponto de vista diferente para esclarecer melhor a relação entre a interrupção da PA circadiana e as doenças renais crônicas.

5. Cronoterapia de Medicamentos Anti-Hipertensivos

A oscilação dia-noite alterada na PA tem sido associada a alta morbidade e mortalidade da doença cardiovascular e aumento da progressão do dano renal. É importante notar que a hipertensão não-dipping é frequentemente observada em desfechos clínicos da doença renal crônica e está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares [93]. Embora uma variação circadiana excessiva na PA também esteja associada a um risco aumentado de nefropatia [94,95] outros, tornam-se fundamentais para a prevenção e tratamento de muitas doenças cardiovasculares e renais. O tempo de administração racional e eficaz desses medicamentos anti-hipertensivos também foi explorado e relatado em muitos ensaios clínicos e estudos em animais.

5.1.ACEI

Estudos clínicos demonstraram que a administração na hora de dormir do IECA lipofílico de longa ação trandolapril foi um meio mais seguro e eficaz de controle matinal da PA em pacientes hipertensos em comparação com o grupo da manhã [96]. A medicação combinada de captopril e hidroclorotiazida foi levemente mais eficaz na redução da PA noturna quando ingerida à noite em 13 pacientes do sexo masculino com hipertensão moderada por 3 semanas[97]. Além disso, a administração de espirapril na hora de dormir foi mais eficiente do que a administração matinal na redução da PA durante o sono, o que pode estar associado à ativação noturna do SRAA [98]. Além disso, o tratamento noturno com enalapril diminuiria ainda mais a PA noturna, seguido por um aumento lento durante o dia em um desenho cruzado randomizado [99]. Além disso, administração de lisinopril às 10.{10}} pm. tem se mostrado muito mais útil [100]. Com relação ao quinapril, a administração à noite resultou em um efeito anti-hipertensivo similarmente mais preferível, enquanto o esquema da manhã representou uma redução menor na PA noturna [101]. No entanto, também há exemplos do oposto, em um estudo cruzado simples-cego de 10 indivíduos hipertensos, que foi relatado que a administração matinal de benazepril teve um efeito anti-hipertensivo mais sustentado do que a administração noturna [102]. Além disso, embora a hemodinâmica parecesse melhor após a ingestão noturna do medicamento ramipril, o efeito hipotensor do ramipril e meados de abril foi aproximadamente semelhante entre a administração matinal e a administração noturna em um estudo cruzado envolvendo pacientes com hipertensão [103,104].

5.2.ARB

Os BRAs estão se tornando mais populares para o tratamento da hipertensão e são altamente eficazes e bem tolerados. A administração de valsartana na hora de dormir, em oposição ao despertar, resultou em um aumento médio altamente significativo de 6% na diferença da PA dia-noite em direção a um padrão mais dipper, o que correspondeu a uma redução relativa de 73% no número de pacientes com mergulhando a hipertensão [105,106]. Além disso, descobriu-se que a terapia combinada de amlodipina e valsartana deve ser administrada preferencialmente na hora de dormir para a maioria dos pacientes controlados com potencial redução adicional da ocorrência de eventos cardiovasculares [107]. No entanto, em indivíduos com a necessidade de medicação combinada para atingir o efeito adequado de redução da PA, a coadministração de amlodipina e valsartan reduziu a PA de forma eficiente por todas as 24 h, independentemente do tempo de dosagem em comparação com qualquer uma das outras terapias avaliadas [107]. Estudos também demonstraram que o telmisartan administrado na hora de dormir melhorou o declínio da PA em relação ao tempo de sono e a regulação da PA noturna em comparação com a dosagem ao acordar [108]. Olmesartana, outro bloqueador do receptor tipo 1 da angiotensina ⅡI, também demonstrou reter a queda da PA noturna, possivelmente aumentando a excreção de sódio diurna para aliviar a carga cardiorrenal por meio da normalização do ritmo circadiano da PA [109-111]. No entanto, embora as evidências tenham mostrado que a administração de olmesartana na hora de dormir foi significativamente mais eficiente na redução da PA noturna do que a administração matinal [112, observações controversas também foram relatadas em alguns estudos [113].

5.3. Outros medicamentos anti-hipertensivos

Vários estudos prospectivos foram relatados para elucidar o efeito protetor da aspirina em baixas doses em pacientes que sofrem de hipertensão administrados apenas na hora de dormir, além da prevenção secundária de doenças cardiovasculares [114-118]. Da mesma forma, recapitulamos o efeito hipotensor paralelo dependente do tempo em camundongos hipertensos tratados com aspirina em baixas doses [119], o que poderia fornecer uma abordagem benéfica para resolver o controle da PA de indivíduos hipertensos ao longo do dia. Além disso, a nifedipina também é marcada como um agente anti-hipertensivo. A redução da PA após o tratamento com nifedipina foi significativamente maior com a administração ao deitar do que a ingestão matinal, bem como reduziu eficientemente a incidência de edema e o número total de efeitos adversos em comparação com a ingestão de nifedipina ao acordar [120-122].

Em conjunto, embora evidências crescentes demonstrem que a administração dos medicamentos anti-hipertensivos atuais na hora de dormir seria mais eficiente na redução da PA, no entanto, também existem muitas inconsistências. De fato, no mais recente Hygia Chronother-apy Trial, que examinou os efeitos do tratamento de redução da PA na hora de dormir versus ao acordar no risco cardiovascular em uma grande coorte com 19.804 pacientes participantes, embora os autores afirmassem que a ingestão rotineira de mais mais de um medicamento para baixar a PA pode resultar em melhor controle da PA e diminuição da ocorrência de eventos cardiovasculares adversos [123], este estudo incluiu apenas pacientes de uma população, a redução da PA foi relativamente pequena e parece que nenhum estudo controlado randomizado foi realizado em este grande julgamento [124]. Além disso, em um estudo com pacientes com doenças renais crônicas relacionadas à hipertensão, Rahman et al. também não observaram qualquer diferença entre o tratamento anti-hipertensivo da hora de dormir e da manhã no controle da PA [125]. Essas inconsistências podem refletir as diferenças na seleção de coortes ou medicamentos ou as variações nas metodologias de monitoramento da PA. No entanto, pode ser necessário chamar a atenção para as limitações de recomendar um único tempo ótimo para toda a população, sem preocupação com o crono-diagnóstico e os efeitos das medicações anti-hipertensivas na amplitude e fase circadiana da PA. Alguns, mas nem todos os medicamentos anti-hipertensivos afetam a amplitude circadiana da PA [126]. No entanto, é necessária uma exploração mais aprofundada para a cronoterapia de medicamentos anti-hipertensivos. Os méritos da cronoterapia personalizada que explicam o cronodiagnóstico foram documentados [127].

6. Conclusões e Perspectivas

Evidências crescentes indicam que a manutenção do ritmo circadiano da PA está altamente associada à homeostase cardiovascular e renal, muitos medicamentos anti-hipertensivos mostraram clara eficiência circadiana dependente do tempo, e a avaliação cronoterapêutica do manejo da hipertensão e das doenças cardiovasculares e renais relacionadas foi levado em consideração para muitos estudos. No entanto, pesquisas adicionais neste campo ainda precisam enfatizar a farmacodinâmica e a farmacocinética precisas da administração dependente do tempo, usando novos compostos que modulam o sistema de tempo circadiano para prevenir superiormente o início e a progressão da hipertensão e as doenças cardiovasculares e renais crônicas relacionadas. que fornecerá uma abordagem valiosa e de custo-benefício para o controle da PA e potencial mérito da cronoterapia, bem como proteção sistemática adicional.

Além disso, a ligação molecular entre a regulação circadiana da PA e as funções cardiovasculares e renais ainda é menos conhecida. A análise de RNA-seq revelou que o coração e o rim são dois dos cinco principais candidatos, juntamente com ofígado, pulmão e gordura marrom seguindo a regulação circadiana óbvia. No entanto, a complexidade dos componentes celulares e da rede molecular no coração e nos rins torna em grande parte a exploração do mecanismo. Um estudo mais aprofundado por depleção tecidual ou célula-específica dos genes circadianos no coração e no rim pode fornecer uma melhor compreensão da relação entre o ritmo da PA e a função cardiovascular e renal e abrir caminho para prevenir o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e renais.