Preditores de doença renal crônica em adolescentes obesos
Dec 27, 2023
AbstratoFundoHiperfiltração glomerular, iniciando adesenvolvimento de glomerulopatia relacionada à obesidade, resulta no aumento dos glomérulos e na desobstrução da barreira de filtração. Pode ser seguida por glomeruloesclerose segmentar focal adaptativa e doença renal crônica (DRC). O estudo teve como objetivo determinar o padrão de expressão do metabolismo lipídico e marcadores selecionados de danos renais em adolescentes obesos e identificar potenciais fatores que podemprever DRC. MétodosO grupo de estudo foi composto por 142 adolescentes com IMCz-score>2. Sessenta e dois indivíduos saudáveis e com peso normal serviram como controle. Os fatores associados à taxa de filtração glomerular em adolescentes obesos foram avaliados por métodos de regressão linear utilizando análises univariadas e multivariadas. O risco dedesenvolvendo DRCfoi estimado pelo teste exato de Fisher.ResultadosO grupo de estudo foi dividido em pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) “elevada”, “normal” e “diminuída”. Aumento da concentração urinária de galectina-3 (Gal-3) foi diagnosticado em todos os pacientes. "TFG diminuída"os indivíduos expressaram aumento na concentração urinária de lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) e na excreção diária de megalina. Trinta e nove participantes do estudodesenvolveu DRC. Aumento do ácido úricoA concentração de AU foi associada ao desenvolvimento de DRC tanto em pacientes “normais” quanto com “TFG diminuída”. Além disso, em pacientes com TFG “normal”, concentrações aumentadas de colesterol (Ch), triglicerídeos (TG) e NGAL foram associadas à DRC.ConclusõesO aumento das concentrações séricas de Ch, TG e UA e o aumento da concentração urinária de NGAL podem prever o desenvolvimento de DRC em adolescentes obesos com TFG normal e diminuída.
Palavras-chaveTaxa de filtração glomerular · Barreira de filtração ·Obesidade · Doença renal crônica · Adolescentes
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Introdução
As últimas décadas revelaram uma mudança significativa no comportamento alimentar e no estilo de vida dos adolescentes. Estas alterações são observadas principalmente no aumento do consumo de alimentos com alto teor calórico e bebidas açucaradas, bem como num estilo de vida mais sedentário e numa significativa falta de exercício físico [1]. Os últimos aproximadamente 2 anos - durante a pandemia de COVID-19 - apenas intensificaram esse comportamento desfavorável [2].
Como consequência, o aumento constante da prevalência global de sobrepeso e obesidade atingiu proporções epidêmicas [3]. É seguido por incidências sistematicamente crescentes de efeitos à saúde relacionados à obesidade em adolescentes, como doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 e glomerulopatia relacionada à obesidade (ORG) - definida como uma entidade distinta que inclui proteinúria, aumento glomerular, esclerose glomerular progressiva e declínio da função renal [4].
A obesidade é um estado inflamatório de baixo grau bem estabelecido, refletido pela presença de compostos pró-inflamatórios bioativos endócrinos circulantes e acompanhado por níveis reduzidos de adipocinas anti-inflamatórias [5]. O aumento da massa corporal, em seu estágio inicial, também exige aumento da perfusão sanguínea por todos os órgãos,incluindo os rins[10]. Essa fase de hiperfiltração (conforme descrita na síndrome de dano renal relacionada à obesidade) leva ao aumento dos glomérulos (glomerulomegalia) e à diminuição da densidade numérica dos podócitos [6].
Em modelos animais de ORG (alimentação ad libitum de ratos Fisher), a glomerulomegalia é seguida pelo aumento do volume celular dos podócitos, embora em uma taxa menor que o aumento do volume do tufo glomerular [7]. À medida que os podócitos formam uma população de células pós-mitóticas, a sua capacidade de hipertrofia é limitada e a tensão mecânica sobre estas células (resultante da tensão de estiramento) atinge um ponto de ruptura. Os podócitos individuais falham e se desprendem, causando desnudamento localizado da membrana basal glomerular e promovendo microalbuminúria. É então seguido por aderências subsequentes à cápsula de Bowman, formando áreas para o desenvolvimento de esclerose segmentar [8].
O processo de lesão renal em pessoas obesas é, entretanto, mais complexo. O tecido adiposo visceral pode liberar na circulação ácidos graxos não esterificados que podem ser acumulados no fígado, coração e rins [9]. No caso dos rins, esses compostos se acumulam nas células mesangiais, podócitos e células epiteliais dos túbulos proximais [10, 11] e promovem a inflamação local e a expressão de fatores de crescimento profibróticos [12].
A incidência real de ORG é desconhecida. Isso ocorre porque o diagnóstico indiscutível de ORG só pode ser feito com base em uma biópsia renal (e estas são realizadas cada vez menos frequentemente) [4]. Além disso, o desenvolvimento do ORG – especialmente nos seus estágios iniciais – é geralmente subclínico. O parâmetro mais importante que indica função renal anormal é a microalbuminúria, que, no entanto, pode ser facilmente ignorada [13]. Isto dá a ilusão de que a obesidade não afeta negativamente os rins. A situação é, no entanto, oposta. O processo progressivo de esclerose e fibrose renal pode levar à doença renal crônica (DRC) e, finalmente, à insuficiência renal despercebida [14–16]. A implementação do tratamento de redução de peso [17] e bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) [14–16] - pode ser tarde demais. Por esse motivo, parece importante detectar a reconstrução renal relacionada à obesidade de maneira minimamente invasiva no estágio mais precoce possível e definir marcadores que possam indicar um risco aumentado de desenvolvimento de DRC em indivíduos obesos.
Muitas tentativas foram feitas para indicar o(s) marcador(es) da progressão do ORG. Estes incluem microalbuminúria [13], pesquisas sobre megalina, lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL), metaloproteinases de matriz (MMPs) e inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs) - considerados marcadores de lesão renal aguda [18, 19]. No entanto, ainda não temos marcador(es) que não apenas permitam o diagnóstico de ORG, mas também prevejam seu curso (por exemplo, processos escleróticos e fibróticos relacionados à obesidade no rim).
Foi demonstrado que galectina-3 (Gal-3)-uma -lectina de ligação a galactosídeo- está envolvida em vários processos biológicos, incluindo adesão e ativação celular [20], quimioatração [21], crescimento celular e diferenciação [20], bem como apoptose [22]. Em condições normais, é expresso principalmente nos túbulos proximais e nos ductos coletores do rim [23]. Gal-3 é uma das proteínas mais importantes que está envolvida na fibrogênese renal que leva à DRC [24]. É altamente expresso e secretado por macrófagos renais, que geralmente são detectados nos glomérulos de todas as doenças glomerulares inflamatórias, mas também no interstício do córtex renal e da medula [23]. A associação de Gal-3 com os processos de adesão celular e regulação (progressão) da inflamação sugere que esta proteína também pode ser regulada positivamente no aumento glomerular que acompanha o processo de hiperfiltração renal.
Existem poucos relatos de Gal-3 na urina. Principalmente a sua presença e significado clínico são descritos no soro sanguíneo. É considerado um biomarcador diagnóstico ou prognóstico sensível para várias condições patológicas, incluindo insuficiência cardíaca e doenças cardiovasculares, estresse oxidativo, inflamação e autoimunidade [20, 21, 25–27]. Portanto, a pergunta que deve ser feita aqui é: é possível que Gal-3 (como resultado de dano renal precoce após hiperfiltração e glomerulomegalia) apareça na urina em concentrações diagnósticas? Em linha com o acima exposto, o objetivo do presente relatório era:
1) Determinar o padrão de expressão do metabolismo lipídico, bem como marcadores de função renal (incluindo Gal-3, megalina, MMP12, NGAL e TIMP2) em adolescentes obesos com taxa de filtração glomerular (TFG) normal, aumentada e diminuída.
2) Identificar marcadores que possam indicar risco aumentado de desenvolvimento de DRC em adolescentes obesos.
Pacientes e métodos Considerações éticas
O protocolo do presente estudo foi aprovado pelo Comitê Local de Bioética da Universidade de Ciências Médicas de Poznan (resolução nº 679/17). Todas as investigações foram realizadas pela Declaração de Helsínquia. Os participantes do estudo e/ou seus responsáveis legais deram consentimento por escrito para participar do estudo. Por fim, o estudo seguiu os padrões das Boas Práticas Clínicas.
Desenho, local de estudo e período
O estudo foi realizado entre 1 de janeiro de 2018 e 30 de junho de 2021 e envolveu 458 pacientes (recrutados entre 1 de janeiro de 2018 e 31 de dezembro de 2020), internados no Departamento de Nefrologia Pediátrica e Hipertensão da Universidade de Ciências Médicas de Poznan por suspeita de hipertensão arterial ( aumento único da pressão arterial registrado pela enfermeira da escola). Todos os indivíduos foram hospitalizados para realização de monitorização da pressão arterial (MAPA) de 24 horas, ecocardiografia (ECO), eletrocardiografia e realização de exames laboratoriais: morfologia do sangue periférico (leucócitos, hemácias, PLT, Hgb, HCT), creatinina sérica, cistatina C, ácido úrico, uréia, Na, K, Ca, Mg, colesterol total, triglicerídeos, HDL, glicemia de jejum, TSH, fT3, fT4, enzimas hepáticas (alanina transaminase, aspartato transaminase e gama-glutamil transpeptidase), proteína total, C-reativa proteína (CRP), adiponectina, bem como urina de 24 horas para albumina, Gal-3, megalina, NGAL, MMPs e TIMPs.
Até 224 indivíduos não foram admitidos no estudo porque pelo menos um dos seguintes critérios estava presente: (1) idade<10 years or≥16 years; (2) arterial hypertension; (3) genetic obesity or familial hyperlipidemia; (4) any aberrations in ECHO and electrocardiography; (5) hepatic dysfunction (serum concentrations of alanine transaminase>40 U/l, aspartate transaminase>40 U/l and gamma-glutamyl transpeptidase>40 U/l); (6) doença autoimune; (7) diabetes; (8) coexistência de doença neoplásica e/ou infecciosa; (9) anormalidades morfológicas no sistema do trato urinário; (10) hipotrofia renal (ou rim único); (11) DRC; (12) insuficiência renal; (13) quaisquer complicações do período perinatal (incluindo restrição de crescimento intrauterino); (14) nascimento antes das 36 semanas; (15) história de doença crônica; (16) história de uso de anticoncepcionais orais, anti-hipertensivos, antidiabéticos ou hipolipemiantes, bem como uso de corticosteróides; ou (17) consentimento informado não assinado.
Hipertensão arterial, de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Hipertensão [28], para adolescentes<16 years was defined as systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure≥95th percentile for sex, age, and height measured on at least 3 separate occasions.
População do estudo
Cento e quarenta e dois adolescentes foram alocados no grupo de estudo. Sessenta e dois serviram como controles que atenderam aos seguintes critérios de inclusão: (1) idade entre 10 e 16 anos; (2) escore z do IMC menor ou igual a 2; (3) sem hipertensão arterial; (4) concentração normal de cortisol sérico, glicose, hormônios tireoidianos e eletrólitos; (5) ausência de anormalidades morfológicas no sistema do trato urinário (incluindo hipotrofia ou agenesia renal); (6) TFG variando entre 90 e 130 ml/min/1,73m2; (7) ausência de quaisquer comorbidades crônicas; e (8) consentimento informado assinado.
Patients enrolled in the study group had to meet the following inclusion criteria: (1) age 10–16 years; (2) BMI z-score>2; (3) sem hipertensão arterial; e (4) consentimento informado assinado.
Com nosso tamanho de amostra disponível, este estudo teve poder de 85% para comparação de médias em amostras independentes no p<0.05 level. The clinical and biochemical data in study subjects are summarized in Table 1.
Medidas antropométricas
O peso e a altura foram medidos utilizando uma balança colunar certificada (SECA 799, Hamburgo, Alemanha) com função IMC. Os valores do IMC foram transformados em escores z do IMC usando os valores de referência da OMS para o IMC pediátrico [29].
As circunferências da cintura foram medidas em centímetros com fita inextensível paralela ao solo. A área de medida correspondeu à metade do comprimento entre a costela inferior e a crista ilíaca, ao final da expiração normal. Um índice de forma corporal (BSI) foi calculado empregando a seguinte fórmula: aBSI=CC(m)/[IMC2/3×H (m)1/2] [30]. Foi então convertido em escores z específicos para idade e sexo, calculados com base em valores normativos da população dos EUA [31].
Coleta de sangue e urina
Foram coletados 5 ml de sangue total de todos os adolescentes em jejum pela manhã, entre 7:00 e 8:00, após repouso noturno no primeiro dia de internação. Metade do sangue total foi utilizada para exames laboratoriais de rotina em todos os pacientes, e o restante da amostra de sangue foi centrifugado. O soro com adição de BHT (10 ul de BHT 0,5 M/1 ml de amostra) foi congelado a -80 graus e preservado para análises posteriores.
Os exames laboratoriais de todos os pacientes também incluíram urinálise da primeira manhã e coleta de urina de 24-hora (para albumina, Gal{1}}, megalina, NGAL, MMPs e TIMPs). A quantidade de urina de 24-hora foi medida após mistura completa. 10 ml de cada amostra de urina foram então centrifugados dentro de 2 horas após a coleta a 1000 rpm por 10 minutos para remover detritos celulares. As amostras de urina limpas foram armazenadas a -72 graus até a próxima medição.
Estimativa da taxa de filtração glomerular
GFR was assessed by Filler formula involving serum cystatin C concentration, instead of plasma creatinine [32, 33]. Hyperfiltration was defned as GFR>130 ml/min/1,73 m2. Em contraste, uma TFG reduzida (hiperfiltração) foi definida como TFG<90 ml/min/1.73 m2 [34].
Tabela 1 Características clínicas dos adolescentes dos grupos estudo e controle
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