Medicina chinesa tonificante dos rins no alívio do estresse oxidativo em oócitos em mulheres idosas inférteis: uma revisão

Resumo Tecnologia de reprodução assistida (AＲT)é uma grande esperança para mulheres inférteis mais velhas. No entanto, os resultados clínicos são insatisfatórios devido à baixa reserva ovariana, baixa contagem de folículos antrais,baixa qualidade dos oócitose pequeno número de embriões de alta qualidade. A qualidade do ovócito é a chave para a gravidez.Estresse oxidativoé o principal motivo da granulosaapoptose celularemá qualidade do ovócito．Medicina chinesa tonificante dos rinsdesempenha um papel essencial aoaliviar o dano do estresse oxidativo, inibindo a celapoptose da granulosa, melhorando a qualidade dos ovos e melhorando a taxa de gravidez.Medicina chinesa tonificante dos rinstem sido amplamente utilizado em diferentes etapas dofertilização in vitro-transferência de embriões(FIV-ET)． É uma nova forma de tratamento de idososmulheres inférteis．

Palavras-chave:Medicina chinesa tonificante dos rins; Mais velho; FIV-TE; Oócito;Estresse oxidativo; Apoptose; Ｒrevisão

FORMULAÇÃO HERBAL PARA BAIXA QUALIDADE DE OÓCITOS

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Nos últimos anos, com o desenvolvimento da sociedade e o aumento da pressão no trabalho e na vida, a idade fértil das mulheres aumentou gradualmente. A proporção de mulheres que dão à luz o primeiro filho após os 35 anos aumentou de 1/100 em 1970 para 1/12 em 2006 [1-2]. A idade está intimamente relacionada com a função da reserva ovariana e pode ser um fator independente na previsão da fertilidade feminina. A fertilidade feminina diminui significativamente após os 35 anos [3-4]. Com o relaxamento da política de dois filhos, há 90 milhões de casais na China que atendem às condições de procriação [], dos quais 60% são mulheres com mais de 35 anos [5-7]. Essas mulheres apresentam diminuição da função da reserva ovariana e baixa taxa de gravidez clínica. Como melhorar a fertilidade das mulheres idosas inférteis é uma questão importante relacionada com a economia nacional e a subsistência das pessoas.

Atualmente, o número de mulheres idosas inférteis com mais de 35 anos que escolhem a tecnologia de reprodução assistida (Tecnologia de Reprodução Assistida, TARV) para tratamento está aumentando rapidamente em todo o mundo [8-9]. No entanto, os resultados da gravidez assistida muitas vezes não são os ideais. Estudos estrangeiros mostraram que a taxa de implantação de embriões em mulheres com mais de 35 anos no ciclo FIV-ET começa a diminuir. Para cada ano de idade, a taxa de implantação de embriões diminui 2,77%. A taxa de implantação de embriões em mulheres com mais de 44 anos é de apenas 2,3% [10]. Ao mesmo tempo, a taxa de gravidez clínica cai drasticamente e a taxa de aborto espontâneo aumenta [11]. O número de folículos antrais em mulheres idosas inférteis diminui e a qualidade dos oócitos diminui. O uso de uma grande quantidade de drogas indutoras de ovulação exógenas no ciclo FIV-ET e a estimulação ovariana repetida podem induzir estresse oxidativo e reduzir a qualidade do oócito [12]. A qualidade do oócito é um fator chave que afeta o sucesso da gravidez e diminui com a idade. Para resolver este problema os médicos reprodutores utilizam uma variedade de estratégias na prática clínica para melhorar a resposta ovariana como a adição da coenzima Q10desidroepiandrosterona (DHEA), hormônio do crescimento (GH), etc., mas os resultados da pesquisa ainda são controversos. Como uma parte importante da medicina tradicional chinesa, a medicina chinesa tonificante dos rins tem demonstrado em um grande número de estudos que melhora a qualidade dos oócitos, reduz a dosagem de gonadotrofinas (Gn), aumenta a taxa normal de fertilização e a taxa de embriões de alta qualidade, e melhorar os resultados clínicos da gravidez de mulheres idosas inférteis durante os ciclos de fertilização in vitro [11-36]. Especula-se que isso possa estar relacionado à tonificação renal da medicina chinesa, melhorando o dano do estresse oxidativo em oócitos de mulheres idosas e inibindo a apoptose das células da granulosa, mas seu mecanismo exato ainda não está claro.

Progressos da investigação sobre a relação entre infertilidade em idade avançada e stress oxidativo O rápido declínio da fertilidade em mulheres em idade avançada está intimamente relacionado com o declínio no número e na qualidade dos oócitos. Os bebês do sexo feminino têm de 1 a 2 milhões de oócitos nos ovários ao nascer e nenhum novo oócito é produzido depois disso. Em vez disso, eles são continuamente perdidos. Estudos demonstraram que durante a puberdade, o número de oócitos diminuiu de 100,000 para 300,000. No final dos 30 anos, especialmente após os 35 anos, o número de oócitos diminui de forma mais significativa [17]. Embora as razões para o declínio no número e na qualidade dos oócitos sejam relativamente complexas, o impacto do estresse oxidativo tem atraído cada vez mais atenção. Acredita-se geralmente que o estresse oxidativo causado por espécies reativas de oxigênio (ROS) no corpo pode levar à disfunção mitocondrial nos oócitos de mulheres em idade avançada. Foi relatado que o declínio na função antioxidante causado pelo envelhecimento está relacionado ao declínio na qualidade do oócito [18-19]. O estresse oxidativo refere-se a um desequilíbrio entre a oxidação e a atividade antioxidante causado pela produção excessiva de ROS, que excede o nível de defesa antioxidante do corpo, causando danos aos tecidos e células [20-21]. Sob condições fisiológicas, 90% das ERO originam-se do processo de fosforilação oxidativa mitocondrial [22]. As ROS desempenham um papel importante no processo reprodutivo, afetando o crescimento, desenvolvimento e maturação dos oócitos, bem como a ovulação, fertilização, implantação embrionária e desenvolvimento embrionário [23]. Durante a ovulação, devido ao aumento do hormônio luteinizante (LH) e à formação de novos vasos sanguíneos nos folículos, as células endoteliais vasculares produzem grande quantidade de ERO, o que fornece as condições necessárias para a maturação dos oócitos e a ruptura do folículo. No entanto, o excesso de ROS pode causar danos celulares. Como mecanismo de defesa contra ERO, existem enzimas antioxidantes e antioxidantes nos folículos e oócitos para proteger os oócitos dos danos causados ​​pelo estresse oxidativo. Os antioxidantes enzimáticos incluem superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa reduzida (GSH), glutationa peroxidase (GSH-Px), etc.; antioxidantes não enzimáticos incluem vitamina C, vitamina E, GSH, carotenóides, melatonina, etc. Se o nível de ERO estiver desequilibrado com o sistema antioxidante, os oócitos e as células da granulosa serão facilmente danificados pelo estresse oxidativo, afetando a qualidade dos oócitos. O estresse oxidativo desempenha um papel importante nos processos fisiológicos e patológicos do sistema reprodutor feminino e é um importante fator causador do declínio da função reprodutiva feminina.

1. 1 Estresse oxidativo e diminuição da qualidade do ovócito

O estresse oxidativo é a principal razão para o declínio na qualidade dos oócitos em mulheres idosas [26]. O estresse oxidativo pode ser o "iniciador" do envelhecimento dos oócitos e das doenças reprodutivas e é a principal causa de atresia folicular anormal, meiose anormal, taxa de fertilização reduzida e atraso no desenvolvimento embrionário (27). As mitocôndrias estão intimamente relacionadas com o declínio na qualidade do oócito. As mitocôndrias dos oócitos contêm um sistema genético único chamado DNA mitocondrial (mtDNA). Alguns estudos apontaram que o envelhecimento pode causar danos oxidativos ao mtDNA, e números insuficientes de cópias do mtDNA podem causar danos aos oócitos.

O potencial de desenvolvimento celular é reduzido [28]. O número de cópias do mtDNA está intimamente relacionado à idade e à reserva ovariana. O número de cópias do mtDNA diminui significativamente em mulheres idosas com baixa reserva ovariana [29-31]. De acordo com a teoria do envelhecimento reprodutivo, o declínio na qualidade dos ovócitos em mulheres mais velhas é causado pelo encurtamento dos telômeros mitocondriais. Níveis excessivos de ROS podem causar diferentes tipos de danos ao DNA dos telômeros, desencadeando a quebra da cadeia simples (telômero local) (quebra da cadeia simples). , SSB), afetando a transcrição do RNA repetidor de telômeros (TERRA) ou a ligação de proteínas protetoras nos telômeros, levando ao encurtamento dos telômeros e à diminuição da qualidade do oócito [32-34].

Disfunção mitocondrialé o foco do envelhecimento do oócito [35]. Jonsson et al. [36] descobriram que quando ocorre uma reação redox, os elétrons nas mitocôndrias são transferidos para o oxigênio através dos complexos I e III da cadeia respiratória, o que aumenta a atividade de fosforilação oxidativa e aumenta a produção de ERO. Devido à particularidade da estrutura do tDNA, quando o ROS é muito alto, é fácil combinar-se com o mtDNA, causando mutações, causando disfunção mitocondrial, afetando a cadeia de transporte de elétrons, causando vazamento de elétrons e combinando-se com moléculas de oxigênio para gerar uma grande quantidade de ROS, causando um ciclo vicioso e causando danos aos ovos. Os danos às células-mãe e a mitofagia não conseguem produzir trifosfato de adenosina (ATP) suficiente, afetando o desenvolvimento do óvulo e do embrião.

Estresse oxidativopode levar ao desenvolvimento embrionário deficiente e à redução das taxas de gravidez clínica em mulheres mais velhas [37-38]. Altos níveis de ROS são a principal causa de falha da FIV-ET [39]. Pacientes com ERO de células da granulosa elevada no fluido folicular têm menor probabilidade de obtenção de óvulos e menor taxa de implantação de embriões [40]. Carbone et al [41] descobriram que os níveis de CAT e SOD no fluido folicular de mulheres idosas eram significativamente mais baixos do que os de mulheres em idade fértil. Wen Canxin et al. [42] descobriram que as ERO no fluido folicular de mulheres idosas aumentaram, a atividade da SOD diminuiu e os níveis de CAT e GSH nas células da granulosa diminuíram significativamente. Além disso, a atividade da SOD no fluido folicular afetou a qualidade do oócito e a taxa de fertilização, afetando em última análise o potencial de desenvolvimento embrionário e a formação de blastocistos. Al-Saleh et al. [43] descobriram que quanto maior o conteúdo de malondialdeído (MDA) no fluido folicular, mais sério é o dano ao DNA das células da granulosa; CAT pode remover ROS no fluido folicular e tem efeitos antioxidantes. O aumento do nível de CAT no fluido melhora a taxa de fertilização e a taxa de nascidos vivos, o que tem um impacto positivo nos resultados clínicos da FIV-ET.

1.2 Estresse oxidativo e apoptose

Níveis aumentados de ERO podem causar oxidação de DNA, RNA, carboidratos, proteínas e lipídios, resultando em danos celulares irreparáveis ​​e levando à apoptose (44). A apoptose desempenha um papel importante na manutenção do ambiente interno do corpo e no desenvolvimento de múltiplos sistemas. É estritamente regulado por vários genes, como a família do linfoma de células B-2 (Bcl-2) e a família das caspases. As proteínas da família Bcl -2 são uma classe de proteínas-chave que mantêm a integridade mitocondrial, regulando o equilíbrio entre pró-apoptose e anti-apoptose (45).

A proteína X associada-2-a Bcl (BAX) pode aumentar a permeabilidade da membrana mitocondrial e alterar o potencial transmembranar, promovendo assim a liberação do citocromo C mitocondrial no citoplasma, causando uma reação em cascata da caspase e, por fim, levando à ativação da caspase -3, induzindo apoptose [46-48]. A proteína Bcl-2 pode exercer efeitos antiapoptóticos ao inibir uma série de ativações de sinal induzidas por proteínas apoptóticas [49-50]. O estresse oxidativo pode causar apoptose das células da granulosa, levando à diminuição dos níveis de 17 -estradiol (Estradiol, E2), diminuição da taxa de ovulação e qualidade do oócito afetada [51]. A apoptose das células da granulosa mediada pelo estresse oxidativo reduz a conexão entre as células da granulosa e os oócitos, reduzindo assim o fornecimento de nutrientes aos oócitos, afetando ainda mais a qualidade dos oócitos (52). Lee et al. [53] relataram que a apoptose das células da granulosa está relacionada à idade, e a taxa de apoptose das células da granulosa em pacientes idosos com fertilização in vitro é alta. Alguns resultados de pesquisas mostram que o nível de ERO e a taxa de apoptose das células da granulosa prejudicam o resultado da gravidez da FIV-ET, e os níveis de expressão de ambos no grupo de não grávidas são significativamente mais elevados do que aqueles no grupo de grávidas [54]. Existem três vias principais de apoptose celular: a via de apoptose intrínseca mediada por mitocôndrias, a via de apoptose extrínseca mediada por receptor de morte e a via de apoptose mediada por retículo endoplasmático. Entre eles, a via de apoptose intrínseca mediada por mitocôndrias é uma via importante para o estresse oxidativo causar apoptose de oócitos [55-56]. Estudos demonstraram que o estresse oxidativo é um fator chave que leva à apoptose de oócitos e células da granulosa. O excesso de ERO ativa a via de sinalização de apoptose mediada por mitocôndrias, induz a apoptose das células da granulosa e leva à atresia de oócitos [57-59]. A essência da apoptose oocitária é o resultado da perturbação do equilíbrio dinâmico entre o sistema oxidativo intracelular e o sistema antioxidante.