Capítulo 1: Papel da vitamina K na doença renal crônica: um foco na saúde óssea e cardiovascular

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Resumo: A doença renal crônica (DRC) é comumente associada à deficiência de vitamina K. Algumas das complicações graves da DRC são representadas pordoença cardiovascular(DCV) e fragilidade esquelética com risco aumentado de morbidade e mortalidade. Existe uma complexa relação patogenética entre distúrbios hormonais e iônicos, alterações do tecido ósseo e do metabolismo e calcificação vascular (CV) e tem sido definida como doença renal crônica-desordem mineral e óssea (DMO-DRC). O baixo status de vitamina K parece ter um papel fundamental na progressão da DRC, mas também no aparecimento e avanço de complicações ósseas e cardiovasculares. Atualmente, três formas de vitamina K são conhecidas: vitamina K1 (filoquinona), vitamina K2 (menaquinona) e vitamina K3 (menadiona). A vitamina K desempenha diferentes papéis, inclusive na ativação de proteínas dependentes de vitamina K (VKDPs) e na modulação do metabolismo ósseo, contribuindo para a inibição da VC. Esta revisão enfoca as características bioquímicas e funcionais da vitamina Kvitamers, sugerindo este nutriente como um possível marcador de dano renal, CV e ósseo na população com DRC e explorando seu uso potencial para a promoção da saúde neste cenário clínico. As estratégias de tratamento para osteoporose associada à DRC e doença CV devem incluir suplementação de vitamina K. No entanto, mais estudos clínicos randomizados são necessários para avaliar a segurança e a dosagem adequada para prevenir essas complicações da DRC.

Palavras-chave: rim; vitamina K; filoquinona; menaquinona; doença cardiovascular; calcificação; hipertensão; osteoporose; osso; fratura

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1. Introdução

Doença renal crônica(DRC) é caracterizada por calcificações vasculares simultâneas e metabolismo ósseo prejudicado. Particularmente, foi demonstrado um desequilíbrio do eixo osso-vascular com conseqüentes alterações tanto da vascularização quanto do osso [2]. Embora a ligação mecanicista dessa conversa cruzada entre o sistema vascular e esquelético seja pouco compreendida até agora, alguns hormônios, incluindo o paratormônio (PTH) e 1,25-diidroxivitamina D3, são reconhecidos por orquestrar a mineralização esquelética e vascular bem como a regeneração de células estaminais [3]. Portanto, o termo "paradoxo da calcificação" foi cunhado para indicar a associação da mineralização ectópica na vasculatura com comprometimento da renovação óssea e diminuição da densidade mineral óssea (DMO)[4]. Nos últimos anos, o conhecimento sobre o papel fundamental da vitamina K aumentou exponencialmente, devido ao seu envolvimento bem reconhecido em calcificações vasculares, doenças cardiovasculares e comprometimento do tecido ósseo. Recentemente, evidências crescentes parecem sugerir que a suplementação de vitamina K pode ser uma ferramenta para prevenir a rápida progressão de calcificações vasculares e preservar a saúde óssea em pacientes com DRC. Neste contexto, pretendemos focar no conhecimento atual das funções biológicas da vitamina K, seu envolvimento nas relações entre doenças cardiovasculares (especificamente em pacientes hipertensos) e metabolismo ósseo em pacientes com DRC, e o potencial uso de vitâmeros de vitamina K para a promoção da saúde neste cenário clínico.

2. Estratégia de Pesquisa de Métodos

Foi realizada uma revisão de escopo da literatura disponível. Primeiramente, os estudos foram recuperados das bases de dados online PubMed, Scopus e Web of Knowledge, combinando as seguintes palavras-chave: "doença renal crônica", "vitamina K", "calcificação vascular", "metabolismo ósseo", "osteoporose", e "doença cardiovascular". Foi aplicado um filtro preliminar na busca online por idioma (inglês) e disponibilidade de artigos em texto completo. Além disso, as listas de referência dos estudos incluídos foram examinadas para identificar outros estudos potencialmente relevantes perdidos durante a pesquisa no banco de dados. A pesquisa online foi definitivamente concluída em 15 de março de 2022.

3. Vitamina K: Química, Fontes Nutricionais, Distribuição e Metabolismo

O termo vitamina K, ou naftoquinona, refere-se a uma família de moléculas lipossolúveis que têm uma estrutura semelhante feita por um anel 2-metil-1,4-naftoquinona, mas com uma origem diferente e função. Atualmente, são conhecidas três formas primárias, definidas como vitâmeros, que diferem nas cadeias laterais ligadas ao anel 2-metil-1,4-naftoquinona na posição3 [6]; ou seja, são vitamina K1 (filoquinona), vitamina K2 (menaquinona) e vitamina K3 (menadiona). A principal função biológica conhecida da vitamina K1 é desempenhada na coagulação do sangue, pois atua como cofator para a conversão enzimática de resíduos de ácido glutâmico (Glu) em ácido gama-carboxiglutâmico (GLA) em proteínas dependentes de vitamina K (VKDPs), através Gama-glutamil carboxilase dependente de vitamina K, localizada no retículo endoplasmático das células de todos os tecidos de mamíferos [7-9], e para a conversão de glutamato ligado a proteínas em carboxi-glutamato, necessário para I, VI, IX , e fatores da cascata de coagulação X, e para as proteínas anticoagulantes naturais S e C[10,11]. A fonte de vitamina K1 é representada principalmente por vegetais folhosos ou floridos (espinafre, alface, brócolis, repolho, couve de Bruxelas, nabo), mas grão de bico, ervilha, sova, chá verde, ovos, carne de porco e fígado bovino também contêm vitamina K1 [12]. A vitamina K2 é sintetizada essencialmente pela microbiota intestinal e é denominada menaquinona (MK); de acordo com o comprimento da cadeia de isopreno ligada ao anel de naftoquinona metilada, várias formas diferentes podem ser identificadas, numeradas de 4 a 13. MK-4 é obtido a partir da conversão de filoquinona ou menadiona e é encontrado principalmente em carnes e subprodutos animais, como ovos, leite de vaca e iogurte [13-15]. Por outro lado, MK-7 é uma forma de cadeia longa também produzida por bactérias intestinais e é encontrada em alimentos fermentados, como queijo e soja [16]. O MK4 e MK7 são duas das menaquinonas mais comuns na dieta humana, juntamente com MK8, MK9 e MK10[13]. A vitamina K3, também conhecida como menadiona, foi anteriormente considerada uma forma sintética de vitamina K. No entanto, foi demonstrado que a vitamina K3 também pode se originar no intestino como o produto intermediário da conversão oral da vitamina K1 em vitamina K2, ou seja, MK4 .

A absorção da vitamina K ocorre em diferentes partes do intestino: a vitamina K1 é absorvida no íleo; vitamina K2 está nas porções colônicas. A função biliar e pancreática eficiente é essencial para sua absorção adequada. As moléculas de vitamina K são incorporadas aos quilomícrons e depois liberadas em lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e lipoproteína de baixa densidade (LDL), com posterior liberação para os tecidos. As vitaminas K1 e K2 devem ser continuamente sintetizadas e fornecidas pelas bactérias intestinais, devido à sua meia-vida relativamente curta (17 h). O catabolismo da vitamina K1 e vitamina K2 compartilha mecanismos comuns, começando com a hidroxilação inicial mediada pelo CYP4F2, seguida pelo encurtamento da cadeia lateral do poliisopreno via b-oxidação a ácidos carboxílicos (em metabólitos 5 C, 7 C ou 10 C), que são glucuronidados e excretados na urina e na bílis.

Em pessoas saudáveis, as concentrações plasmáticas de filoquinona em jejum foram relatadas como variando de 0,29 a 2,64 nmol/L [21]. No entanto, a avaliação dos níveis séricos de vitamina K é difícil de realizar, pois eles são influenciados por vários fatores (por exemplo, níveis plasmáticos baixos, natureza não polar e interferência lipídica). Dieta einflamaçãosão variáveis ​​adicionais que influenciam os níveis plasmáticos. Portanto, os níveis de vitamina K são frequentemente estimados indiretamente medindo-se o tempo de protrombina (para vitamina K1) ou a concentração de proteínas do ácido Y-carboxiglutâmico (GLA) descarboxilado (não disponível para todos os laboratórios).

The intake recommendations for vitamin K by the World Health Organization (WHO)and the Food and Agriculture Organization (FAO)are 65 mcg/day for men and 55 mcg/day for women, based on a calculated requirement of 1 mcg/day/kg body weight. The Italian Society of Human Nutrition (SINU) recommended an age-stratified intake of vitamin K:140 mcg/day or 170 mcg/day for people aged 18-59 and >60-anos, respectivamente [24]. A deficiência de vitamina K está correlacionada com um aumento da taxa de eventos cardiovasculares [7]. Estudos observacionais mostraram uma relação inversa entre vitamina K2 e calcificações vasculares (CV) [25], enquanto a ingestão de vitamina K1 não foi significativa.

Não obstante, Xu et al., recentemente, analisaram ensaios clínicos prospectivos envolvendo pessoas com DRC com o objetivo de investigar que tipo de intervenção poderia atenuar a CV, avaliada por métodos radiológicos. Eles concluíram que existem dados conflitantes sobre a terapia com vitamina K na progressão da DRC e CV [27]. A vitamina K também é importante para a regulação do estado glicêmico, reduzindo o risco de desenvolver diabetes mellitus e melhorando a sensibilidade à insulina. A vitamina K2, por outro lado, desempenha um papel predominante no desenvolvimento ósseo, proteção vascular, metabolismo,fígado, edoenças renais. A este respeito, a vitamina K é necessária para a síntese de osteocalcina no osso e proteína GLA da matriz na cartilagem e na parede dos vasos sanguíneos. Assim, desempenha um papel fundamental no transporte de cálcio, impedindo a deposição de cálcio nos vasos sanguíneos e a mobilização de cálcio dos tecidos ósseos [11].