Desordem de sinalização de cálcio e desenvolvimento e progressão de doenças

A importância do cálcio intracelular (Ca2 plus) na regulação de funções biológicas integrais, como divisão celular, motilidade celular, autofagia, apoptose e transcrição gênica por meio de sua capacidade como um segundo mensageiro ubíquo é clara. No entanto, o delineamento do papel da sinalização de Ca2 plus na doença e na progressão da doença é menos definido.

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Evidências recentes demonstram que a sinalização de Ca2 plus é disfuncional em distúrbios neurodegenerativos, como doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (DP) e doença de Huntington (HD) [1], com desregulação de sinalização de Ca2 plus também associada a autoimunidade, asma e até mesmo câncer pulmonar. Em particular, as consequências pulmonares do Ca2 desregulado mais a homeostase podem incluir o desenvolvimento de patologias: inflamação das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da doença respiratória aguda (SDRA) e câncer de pulmão [2] .

No entanto, existem poucas informações sobre o papel dos fluxos intracelulares de concentração de Ca2+ nessas doenças pulmonares. Aqui, destacaremos brevemente nosso entendimento atual sobre o papel que as anormalidades de sinalização de Ca2 plus desempenham no contexto da doença pulmonar, com ênfase específica no papel da entrada de Ca2 plus residente no retículo endoplasmático (RE) e seu potencial como alvo terapêutico para o tratamento de doenças pulmonares.

Como mencionado anteriormente, o Ca2 plus celular é importante para a fisiologia pulmonar normal, bem como para regular as respostas inflamatórias contra exposições ambientais e patogênicas [3]. Nos estados basais, os níveis intracelulares de Ca2+ são rigidamente regulados e mantidos. No entanto, quando adequadamente estimulado, ocorre liberação intracelular de Ca2 plus. Em particular, quando o Ca2 plus é liberado inapropriadamente do RE, a depleção significativa de Ca2 plus residente no RE está associada à apoptose celular, respostas pró-inflamatórias e desregulação das frequências de batimento ciliar [4].

Como tal, a modulação do Ca2 mais o desarranjo da sinalização está associada à doença em todo o corpo. É digno de nota que uma ênfase recente foi colocada no uso de cigarro eletrônico (também conhecido como e-cigarette ou E-cig) ou "vaping", que apresenta apenas uma vinheta de Ca2 mais sinalização e doença. A literatura recente apresentou uma associação convincente entre o uso do cigarro tradicional ou do cigarro eletrônico/vaping e a sinalização de Ca2 plus e sua desregulação, o que acaba resultando na citotoxicidade do epitélio pulmonar. Em resumo, nós (e outros) utilizamos modelos in vitro e in vivo para demonstrar que a exposição a líquidos de cigarro eletrônico (líquidos eletrônicos, que são os produtos reais consumidos durante o processo de vaping) pode elevar os níveis citosólicos de Ca2 plus e resultar em citotoxicidade significativa e/ou patologia [3,5-8].

De fato, enquanto um estudo demonstrou que o influxo de Ca2 mais é diminuído dentro do epitélio brônquico de fumantes tradicionais, devido à diminuição da mobilização de Ca2 mais dependente de ORAI3-dependente [3], estudos também mostraram que certos sabores de e-líquidos as combinações aumentam especificamente os níveis citosólicos de Ca2 plus tanto na linha celular epitelial brônquica humana CALU-3 quanto nas células epiteliais brônquicas humanas derivadas primárias. Estas últimas observações correlacionam-se com o aumento da citotoxicidade [5].

Além disso, quando o uso de e-líquidos demonstrou aumentar significativamente os níveis intracelulares de Ca2 plus, níveis aumentados da citocina inflamatória IL-6, bem como apoptose e morte celular, foram observados em células CALU-3 e em um 2ª linha celular epitelial humana, A549 [6]. Mais recentemente, usando um método estabelecido para fornecer líquidos eletrônicos vaporizados, avaliamos os efeitos do vaporizador na exposição pulmonar ao cigarro eletrônico in vivo usando um modelo murino.

Nossos resultados demonstraram um papel para o aumento da liberação de Ca2 plus residente no ER e a clara exacerbação da doença pulmonar ao usar um desafio bacteriano ou viral, que estava relacionado à exposição aguda prévia ao vape. Esses dados sugerem fortemente que o vaping pode desregular os estoques intracelulares de Ca2 plus, contribuindo assim para o aumento da patogênese e morbidade após um desafio com patógeno pulmonar.

Utilizamos ainda a farmacologia, ou seja, tratamentos com moléculas pequenas, para fortalecer a associação entre uma exposição dupla, ou seja, o desafio bacteriano ou viral com exposição prévia ao vaping e a patologia mediada por Ca2 plus. Finalmente, vaping foi teorizado para induzir a polarização de macrófagos M0 em macrófagos M1 pró-inflamatórios, que é um processo documentado como mediado pelo aumento dos níveis intracelulares de Ca2 plus [7,9].

Assim, o vaping pode desencadear a polarização dos macrófagos e levar ao acúmulo de populações de macrófagos inflamatórios no pulmão, o que aumentaria a inflamação pulmonar. Este é outro mecanismo pró-inflamatório que estamos investigando in vivo. Como a sinalização de Ca2 plus é intrinsecamente importante para a homeostase biológica geral, a terapêutica não pode ser projetada para atenuar a sinalização na presença de um fator estimulante.

Esta descrição anterior seria mais semelhante ao uso de um proverbial "martelo" para tratar uma doença. De fato, abordagens específicas e direcionadas devem ser buscadas para modular a sinalização de Ca2 plus e diminuir a inflamação quando necessário. No entanto, tal abordagem confere um nível de complexidade aos estudos envolvendo patologias dependentes de Ca2 plus, exigindo assim novas abordagens e estudos inovadores e, sem dúvida, intensivos para desenvolver o "reostato" adequado para o desenho terapêutico.

Assim, esta edição especial sobre "Distúrbio da sinalização de cálcio e desenvolvimento e progressão da doença" aborda o conjunto complexo de circunstâncias que resultam quando uma cascata de sinalização intrinsecamente importante, como a sinalização de Ca2 plus, é desregulada e a patologia resultante que pode resultar.

Os trabalhos contidos trarão à tona os novos resultados experimentais e de ponta que nortearão os estudos futuros nessa área, que elucidarão o arcabouço da sinalização do Ca2 plus e como sua desregulação pode resultar em doenças. Além disso, esta edição destina-se a destacar novas aplicações terapêuticas potenciais e/ou direções para melhorar a desregulação de Ca2 plus e, portanto, a doença, que exigirá estudos interdisciplinares nas áreas de genética, toxicologia, fisiologia e além.

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Referências

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Sinalização de cálcio e mecanismos moleculares subjacentes a doenças neurodegenerativas. Cálcio Celular. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Cálcio e câncer: direcionando Ca2 mais transporte. Nat. Rev. Câncer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Ricardo, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; e outros Comprometimento do Metabolismo do Cálcio Epitelial Brônquico em Fumantes e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Sinalização ORAI3 diminuída. Sou. J. Respirar. Célula Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; e outros Controle da macroautofagia por cálcio, quinase quinase beta dependente de calmodulina e Bcl-2. Mol. Cell 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Tesouras, SB; Tarran, R. Os e-líquidos com sabor aumentam os níveis citoplasmáticos de Ca (2 mais) no epitélio das vias aéreas. Sou. J. Physiol. Célula pulmonar. Mol. Physiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Que.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Onyenwoke, RU JUUL exposição ao e-líquido provoca respostas citoplasmáticas de Ca(2 plus) e leva à citotoxicidade em células epiteliais das vias aéreas cultivadas. Tóxico. Deixe 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Efeitos celulares de e-líquidos contendo sal de nicotina. J. Appl. Tóxico. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Os constituintes da fumaça do tabaco desencadeiam a liberação de cálcio citoplasmático. Appl. In Vitro Toxicol. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Sol, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, MO; e outros A polarização do macrófago M1 depende da entrada de cálcio mediada por TRPC1-. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* e Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Departamento de Ciências Biológicas e Biomédicas, Faculdade de Saúde e Ciências, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, EUA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, Room 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, EUA

3 Departamento de Ciências Farmacêuticas, Universidade Central da Carolina do Norte, Durham, NC 27707, EUA