Estruturas e redes cerebrais responsáveis ​​por flashbacks de memória induzidos por estimulação durante estimulação cerebral profunda forniceal para a doença de Alzheimer

Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Divisão de Neurocirurgia, Toronto Western Hospital, University Health NetworkUniversidade de Toronto, Toronto, Canadá

2 Departamento Conjunto de Imagens Médicas, Universidade de Toronto, Toronto, Canadá

3 Unidade de Distúrbios do Movimento e Neuromodulação, Departamento de Neurologia, Charité – University Medicine Berlim, Berlim, Alemanha

4 Instituto Norman Fixel para Doenças Neurológicas, Departamentos de Neurologia e Neurocirurgia, University of Florida Health, EUA

5 Universidade Estadual da Flórida, EUA

6 Departamento de Psiquiatria e Ciências Comportamentais, Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, EUA

7 Departamento de Neurologia, Toronto Western Hospital, University Health NetworkUniversidade de Toronto, Canadá

8 Universidade da Pensilvânia, EUA

9 Departamento de Neurologia, Barrow Neurological Institute, Phoenix, EUA

10 Departamento de Psiquiatria e Comportamento Humano e Neurologia, Alpert Medical School da Brown University, EUA

11 Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, EUA

12 Douglas Mental Health University Research Institute, Canadá

Abstrato

Introdução: A estimulação cerebral profunda de Fornix (fx-DBS) está sob investigação para atratamento da doença de Alzheimer(DE ANÚNCIOS). Investigamos os correlatos anatômicos de fenômenos de flashback que foram relatados anteriormente durante a estimulação diencefálica aguda. Métodos: Trinta e nove pacientes com DA leve que participaram de um estudo prévio de fx-DBS (NCTO1608061) foram estudados. Depois de localizar os eletrodos implantados dos pacientes e modelar o volume de tecido ativado (VTA) por DBS durante o teste de estimulação sistemático, realizamos (1) mapeamento de VTA por voxel para identificar zonas associadas a flashback; (2) previsão de flashback baseada em aprendizado de máquina ocorrência dada a sobreposição de VTA com estruturas específicas; (3) conectômica funcional normativa para definir redes cerebrais associadas a flash back. Resultados: Uma região diencefálica distinta foi associada a maior probabilidade de flashback. Fórnix, núcleo do leito dos terminais da estria e envolvimento da comissura anterior previram eventos de memória com 72% de precisão. A estimulação indutora de flashback exibiu maior conectividade funcional a uma rede deevocador de memóriae sites relacionados à memória autobiográfica. Discussão: Esses resultados esclarecem os substratos neuroanatômicos dos flashbacks evocados pela estimulação.

PALAVRAS-CHAVE:doença de Alzheimer, conectividade cerebral, estimulação cerebral profunda, fórnix, ressonância magnética,memória

1. INTRODUÇÃO

A estimulação cerebral profunda direcionada à região do fórnix (fx-DBS) está atualmente sob investigação para otratamento da doença de Alzheimer(AD).1–4 Um artigo recente relatou fenômenos agudos semelhantes a flashbacks - a recordação involuntária de memórias autobiográficas descritas por autores anteriores como "reminiscências"5,6 - que foram vivenciadas por um subconjunto de pacientes com DA durante o tratamento pós-operatório inicial. programação DBS; estes foram associados a configurações de estimulação específicas e pareciam não estar relacionados ao volume intrínseco do cérebro inteiro ou do hipocampo.7 Experimentos pioneiros dos séculos 19 e 20 envolvendo estimulação elétrica direta intraoperatória do córtex exposto8-12 forneceram uma visão tremenda sobre as relações causais entre áreas corticais e reminiscências, e esses insights ainda permanecem.5,6 No entanto, a relação entre esses fenômenos de memória e estruturas cerebrais profundas não foi sistematicamente investigada e permanece desconhecido quais estruturas específicas dão origem aos flashbacks relatados na população fx-DBS acima mencionada. Embora o fórnix seja o alvo designado para a neuromodulação terapêutica e seja bem conhecido por ser um componente crítico dos circuitos de memória do cérebro,13-15 a região estimulada engloba vários outros tratos e núcleos da substância branca que também poderiam desempenhar um papel. Estes incluem a comissura anterior,14,16 núcleos septais17 e núcleo do leito dos terminais da estria,18 cada um dos quais tem sido implicado emfunção de memóriae – como o fórnix – está intimamente ligado às estruturas do lobo temporal medial, como o hipocampo e o córtex entorrinal/perirrinal.19–21

Para abordar essa questão e elucidar ainda mais a arquitetura da experiência da memória humana, investigamos o substrato neuroanatômico de flashbacks induzidos por estimulação em pacientes com DA leve que estavam passando por fx-DBS bilateral. Nós hipotetizamos que o próprio fórnix seria um dos principais contribuintes para esse fenômeno. No entanto, dado que o fórnix está presumivelmente envolvido na maioria dos casos de fx-DBS e, no entanto, nem todos os pacientes apresentam flashbacks, esperávamos que estruturas próximas também pudessem ser substratos necessários. Para facilitar esta investigação, realizamos (1) modelagem de volume de tecido ativado e modelagem linear em voxel de estimulação resultando em eventos de memória em comparação com estimulação sem eventos; (2) previsão baseada em aprendizado de máquina da ocorrência de flashbacks devido ao envolvimento de estruturas cerebrais específicas; (3) conectomics normativos de ressonância magnética funcional em estado de repouso (rsfMRI) envolvendo os volumes de estimulação acima mencionados; e (4) validação dos resultados de conectividade normativa por comparação com ambas as áreas cerebrais previamente mostradas para provocar flashbacks quando estimuladas eletricamente e também com regiões e redes fortemente implicadas na memória autobiográfica erecuperação de memória.

2. MATERIAIS E MÉTODOS

A análise envolveu observações comportamentais e dados de ressonância magnética estrutural pré e pós-operatória de 39 pacientes com DA leve (Tabela 1) que foram tratados com fx-DBS bilateral como parte de um ensaio clínico multicêntrico de 42-paciente previamente descrito (Número do ClinicalTrials.gov: NCT01608061).3 ***Cada paciente inscrito neste estudo, que foi aprovado por comitês de ética em pesquisa independentes em todos os centros participantes, forneceu consentimento informado por escrito. Conforme especificado anteriormente, os pacientes foram diagnosticados por critérios padronizados e exame especializado, com os critérios para DA provável leve sendo pontuações de 0,5 ou 1 na escala de Classificação Clínica de Demência e pontuações de 12-24 naDoença de AlzheimerEscala de avaliação-11.22 Critérios adicionais de inclusão e exclusão para inscrição estão descritos na Tabela S1. Todos os pacientes foram implantados com eletrodos DBS quadripolares bipolares (quatro contatos cada) (modelo 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) e conectados a um gerador de pulso implantável23 (Tabela S2). Dos 42 pacientes inscritos no ensaio clínico, 3 foram excluídos devido à qualidade inadequada da imagem, o que impossibilitou a localização precisa dos eletrodos.

Durante a programação pós-operatória inicial do dispositivo, cada contato de eletrodo (quatro por derivação) foi testado com estimulação de alta frequência (130 Hz, 90 µs) começando em baixa voltagem (∼1 volt) e aumentando em {{ incrementos de 4}}volts até a tensão máxima tolerada (máx.=10 volts). Para cada contato (oito por paciente), se qualquer configuração induziu um flashback, a configuração de voltagem indutora de flashback mais baixa foi amostrada, juntamente com a(s) configuração(ões) de voltagem imediatamente abaixo e - se presente - acima que não induziu flashbacks. Para todos os contatos sem eventos de memória induzidos, foi utilizada a maior configuração de tensão testada. Este método de seleção conservador foi projetado para evitar resultados falso-positivos. A classificação dos eventos de memória foi determinada usando a escala TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique). as variações sutis subjacentes na qualidade da memória; como tal, apenas a presença (escore TEMPau 1-4; "memory-yes") ou ausência de eventos de memória (escore TEMPau 0; "memory-no") foram considerados para análise.

2.1 Volume de modelagem ativada por tecido

Primeiro, usamos ressonância magnética anatômica específica do paciente, configurações de estimulação e técnicas de modelagem de volume de tecido ativado (VTA) para estimar a extensão do tecido diretamente modulado por DBS durante cada observação. Após a correção da não uniformidade de todas as imagens de RM, a modelagem VTA foi realizada usando um pipeline bem descrito. Isso envolveu a localização de contatos de eletrodos em aquisições de ressonância magnética pós-operatória por dois usuários experientes (AH e GJBE), normalização não linear para o espaço padrão MNI152 (usando ANTS de "baixa variação" com uma transformação afim subcortical adicional quando necessário) por meio de imagens pré-operatórias registradas , e estimativa da forma/extensão do campo elétrico usando modelagem de método de elementos finitos com 0.2 V/mm de limiar de gradiente.25,26 Um VTA foi estimado para cada uma das amostras "memória-sim" e " memory-no" observações usando a configuração de estimulação correspondente (contato e voltagem) e estimativas de condutividade peri-eletrodo derivadas de antecedentes de tecido espacial padrão. Os VTAs do lado esquerdo foram invertidos no plano sagital para facilitar a análise em nível de grupo. A Figura 1 fornece um resumo visual das principais etapas de processamento de neuroimagem usadas neste artigo.

2.2 Análise de voxel de cérebro inteiro de VTAs indutores de flashback

Em seguida, os VTAs "memória-sim" e "memória-não" foram estratificados por tensão de contato e estimulação para examinar os possíveis efeitos desses fatores independentemente da localização do VTA. Modelos lineares simples foram estimados para avaliar a relação entre contato e tensão, e entre tensão e eventos de memória. Posteriormente, a regressão logística de voxel-wise de todo o cérebro comparando VTAs "memória-sim" e "memória-não" foi conduzida para identificar áreas cerebrais associadas a flashbacks enquanto controlava a voltagem de estimulação.

2.3 Classificação da máquina do vetor de suporte

O aprendizado de máquina de vetor de suporte (SVM) foi então usado para interrogar ainda mais as estruturas cerebrais que conduzem os flashbacks e determinar até que ponto seu envolvimento poderia prever eventos de memória. Especificamente, a presença e extensão (em mm3) de sobreposição entre VTAs e estruturas (conforme definido usando um atlas diencefálico de alta fidelidade segmentado manualmente)27 dentro de regiões associadas à memória foram calculadas e usadas para classificar VTAs como "memória-sim" ou " memória-não". A modelagem foi realizada com conjuntos de dados balanceados de 343 observações para os grupos "memória-sim" e "memória-não"; observações adicionais para a coorte "memória-sim" foram criadas por amostragem aleatória com reposição. O modelo mais parcimonioso que melhor classificou essas observações foi identificado e validado usando uma 10-dobra (divisão aleatória em 10 grupos balanceados ("memória-sim" vs "memória-não"), 3 com 35 membros por grupo e 7 com 34) abordagem de validação cruzada. Além disso, um modelo alternativo de classificação de eventos de memória com base apenas na tensão e no contato do eletrodo foi criado para fins comparativos.

2.4 Mapeamento conecômico de VTAs indutores de flashback

Para investigar redes cerebrais mais amplas associadas à estimulação indutora de flashback, mapas de conectividade de todo o cérebro foram derivados para cada VTA usando um conjunto de dados rsfMRI normativo de 3 Tesla de alta qualidade, conforme descrito anteriormente.25,28–31 Dados normativos foram usados ​​para a análise primária em vez de imagens de rsfMRI derivadas do paciente porque estas não foram adquiridas na maioria dos pacientes e eram de baixa fidelidade (por exemplo, 1,5 Tesla) quando presentes. Por este método conectômico, as correlações com a região de semente (ou seja, o VTA) foram obtidas para cada voxel no cérebro com base no curso de tempo das flutuações de sinal dependentes do nível de oxigênio no sangue de baixa frequência (BOLD) em 1.000 indivíduos saudáveis ​​(faixa etária : 18- 35 anos; 57 por cento do sexo feminino) (roteiro interno do MATLAB, The MathWorks, Inc., Versão R2018a. Natick, MA). A regressão logística voxel-wise de todo o cérebro foi então conduzida para identificar áreas cerebrais cuja conexão estava associada à incidência de eventos de memória. Finalmente, para validar esses resultados normativos, uma análise de conectividade suplementar foi realizada usando um conectoma específico da doença montado a partir de 12 pacientes AD DBS com imagens de rsfMRI pré-operatórias disponíveis.

2.5 Sobreposição conectômica com redes de memória canônicas

Para explorar como esses achados se relacionam com a literatura humana relevante, analisamos a sobreposição espacial entre nossa rede de conectividade funcional de flashback induzida por DBS e (1) estruturas cerebrais identificadas através de meta-análise como evocando eventos de memória quando estimulados5; e (2) regiões do cérebro cuja resposta BOLD está associada à memória de acordo com as meta-análises do Neurosynth de estudos de fMRI baseados em tarefas publicados.32 Para o primeiro, selecionamos regiões de interesse (ROIs) probabilísticas bilaterais usando um atlas padronizado (Harvard Atlas cortical-subcortical de Oxford) no espaço MNI (Figura 4A).33 Para este último, usamos mapas de associação meta-analítica de voxels ligados à memória autobiográfica e recuperação de memória em 84 e 228 estudos pré-existentes de fMRI, respectivamente. Para avaliar se a sobreposição com essas entidades era não aleatória, permutamos os voxels na rede de conectividade de flashback induzida por DBS 1000 vezes e determinamos a extensão da sobreposição de cada permutação com os ROIs e mapas de associação meta-analíticos mencionados. Como validação adicional, usamos o "decodificador" Neurosynth para identificar redes funcionais comportamentais - derivadas de todas as meta-análises de fMRI disponíveis - com a maior semelhança espacial com a rede de flashback.32,34

2.6 Estatísticas

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando R e RMINC. O pacote pROC (versão 1.16.2) foi usado para calcular a curva receiver-operating character (ROC) e o pacote e1071 (versão 1.7-3) foi usado para a máquina de vetores de suporte ( ou SVM). A correção do cérebro inteiro para comparações múltiplas foi realizada usando a taxa de falsa descoberta (FDR; limiar de voxel de PFDR < 0,05).="" para="" fortalecer="" quaisquer="" resultados="" de="" mapeamento="" de="" vta="" por="" voxel="" e="" abordar="" a="" presença="" de="" observações="" não="" independentes="" em="" nossos="" dados,="" também="" realizamos="" uma="" análise="" de="" permutação="" não="" paramétrica="" no="" nível="" de="" cluster.="" seguindo="" uma="" abordagem="" descrita="" anteriormente,="" a="" pontuação="" clínica="" associada="" a="" cada="" vta="" foi="" embaralhada="" aleatoriamente="" em="" todas="" as="" combinações="" de="" contato="" principal,="" criando="" 10{16}}="" novos="" conjuntos="" de="" dados="" permutados.="" estatísticas="" resumidas="" q="" foram="" obtidas="" para="" cada="" conjunto="" de="" dados="" e="" as="" magnitudes="" estatísticas="" resumidas="" do="" mapa="" real="" de="" voxel="" e="" os="" mapas="" permutados="" foram="" comparados="" para="" discernir="" a="" validade="" dos="" resultados="">

3. RESULTADOS

Dos 39 pacientes incluídos para análise, 18 (46%) pacientes experimentaram fenômenos de flashback pelo menos uma vez, enquanto 21 pacientes (54%) nunca experimentaram flashbacks. As características demográficas basais foram semelhantes entre esses dois grupos de pacientes (Tabela 1). No total, 43 observações "memória-sim" e 343 "memória-não" foram amostradas, e um VTA separado foi criado para cada observação. A estratificação de VTAs "memória-sim" e "memória-não" por contato e voltagem de estimulação revelou que a estimulação fornecida pelos três contatos mais dorsais (contatos "1-3") ocasionalmente produzia eventos agudos de memória, enquanto a estimulação no contato mais ventral (contato "0") nunca o fez (Figura 2A). Houve um efeito significativo do contato na voltagem, com a voltagem média aumentando incrementalmente à medida que a estimulação se movia dorsalmente (P < 0.001,="" voltagem="" nos="" contatos="" 0-3="" [="" ventral="" para="" dorsal,="" média±desvio="" padrão]:="" contato="" 0:="" 5,16±1,22="" volts,="" contato="" 1:="" 5,66±1,61="" volts;="" contato="" 2:="" 6,36±1,99="" volts;="" contato="" 3:="" 7,57±2,26="" volts).="" isso="" provavelmente="" refletiu="" uma="" maior="" tendência="" de="" estimulação="" para="" evocar="" efeitos="" colaterais="" autonômicos="" desagradáveis="" ​​em="" contatos="" ventrais="" (limitando="" assim="" a="" voltagem="" tolerada),="" que="" estavam="" próximos="" aos="" núcleos="" hipotalâmicos.7="" a="" voltagem="" foi="" significativamente="" menor="" para="" "memória-sim"="" em="" comparação="" com="" "memória-="" no"="" vtas="" tanto="" em="" geral="" (média±desvio="" padrão,="" "memória-sim":="" 5,67±2.01="" volts;="" "memória-não":="" 6,36±2,05="" volts,="" p="">< 0,01)="" e="" individualmente="" para="" contatos="" 2="" (="" média±desvio="" padrão,="" "memória-sim":="" 5,63±1.86="" volts;="" "memória-não":="" 6,54±2.00="" volts,="" p="">< 0,05)="" e="" 3="" (média±desvio="" padrão="" ,="" "memória-sim":="" 6,14±2,29="" volts;="" "memória-não":="" 7,81±2,18="" volts,="" p="">< 0,01)="" (figura="">

3.1 Análise de VTA voxel-wise de cérebro inteiro

Usando regressão logística voxel-wise de cérebro inteiro para investigar a associação da localização do VTA e eventos de memória, identificamos dois grupos significativos (cada voxel passou na correção de FDR em PFDR < 0.{{10}})="" 5):="" aglomerado="" dorsal="" no="" diencéfalo="" anterior,="" colidindo="" com="" a="" coluna="" do="" fórnice,="" região="" septal,="" núcleo="" do="" leito="" dos="" terminais="" da="" estria="" (bnst)="" e="" comissura="" anterior,="" associado="" a="" maior="" probabilidade="" de="" eventos="" de="" memória;="" e="" um="" cluster="" central="" no="" hipotálamo="" associado="" a="" uma="" menor="" probabilidade="" de="" eventos="" de="" memória="" (figura="" 2c;="" tabela="" s3).="" para="" confirmar="" que="" esses="" resultados="" não="" foram="" motivados="" por="" características="" específicas="" do="" paciente="" de="" indivíduos="" que="" relataram="" flashbacks="" de="" memória,="" foi="" realizada="" uma="" análise="" de="" modelo="" linear="" de="" efeito="" misto="" com="" o="" sujeito="" como="" variável="" aleatória="" (design="" de="" medida="" repetida),="" observando="" apenas="" pacientes="" que="" tiveram="" pelo="" menos="" um="" evento="" memorável.="" nesses="" pacientes,="" comparamos="" cada="" configuração="" que="" provocou="" flashbacks="" com="" um="" conjunto="" correspondente="" no="" mesmo="" contato,="" logo="" abaixo="" da="" voltagem,="" que="" não="" provocou="" flashbacks.="" essa="" análise="" complementar,="" que="" usou="" aprimoramento="" de="" cluster="" sem="" limite38="" (tfce;="" limiar="" de="" voxel="" de="" pbonferroni="">< 0.0001)="" para="" correção="" de="" múltiplas="" comparações,="" reafirmou="" os="" resultados="" de="" toda="" a="" análise="" da="" amostra,="" identificando="" um="" cluster="" de="" voxels="" quase="" idêntico="" ao="" estar="" significativamente="" associado="" a="" flashbacks="" de="" memória="" (figura="" s1).="" apenas="" o="" cluster="" dorsal="" estava="" dentro="" de="" uma="" região="" que="" foi="" mostrada="" pelo="" teste="" de="" permutação="" não="" paramétrica="" como="" não="" aleatória="" (ppermutação="">< 0,05,="" n="10.000">

3.2 Classificação da máquina do vetor de suporte

A modelagem SVM reforçou o papel do fórnix, BNST e comissura anterior na evocação de flashbacks de memória após estimulação elétrica. Um modelo usando voltagem de estimulação, sobreposição de volume (contínuo) com BNST e impacto (binário) no fórnice e comissura anterior foi considerado o mais bem-sucedido na classificação de VTAs (Figura 3). Este modelo alcançou 72 por cento de precisão (taxa de verdadeiro-negativo: 0,68, taxa de falso-negativo: 0,24, taxa de falso-positivo: 0,32, taxa de verdadeiro-positivo : 0,76) e 77% de área sob a curva ROC (receiver-operating character) (AUC) em comparação com o desempenho do acaso (5{{20}} por cento). A adição de outros componentes, como a região septal, outras estruturas diencefálicas, pontuações iniciais da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Subescala Cognitiva ou características demográficas (por exemplo, idade ou sexo) não melhorou o desempenho. O modelo alternativo, que desconsiderava o envolvimento da estrutura anatômica e usava apenas voltagem e contato do eletrodo, teve um desempenho pior (67 por cento de precisão; taxa de verdadeiro-negativo: 0.46, taxa de falso-negativo: 0.11) , taxa de falsos positivos: 0,54, taxa de verdadeiros positivos: 0,89; 67 por cento AUC). A validação cruzada de dez vezes do melhor modelo classificou VTAs com 71% de precisão (taxa de verdadeiro negativo: 0,64, taxa de falso negativo: 0,22, taxa de falso positivo: 0,36, taxa de verdadeiro taxa positiva: 0,78) (Figura S2).

3.3 Mapeamento conecômico de fenômenos de flashback

A regressão logística em voxel de todo o cérebro dos mapas de conectividade específicos de VTA identificou várias áreas do cérebro cuja conexão estava associada a eventos memoráveis. A estimulação indutora de flashback foi associada a significativamente (cada voxel passou pela correção de FDR em PFDR < 0.05)="" maior="" conectividade="" com="" os="" lobos="" temporais="" laterais="" e="" mediais="" bilaterais,="" regiões="" pré-frontais,="" córtex="" cingulado="" e="" córtex="" insular="" (figura="" 4a).="" essas="" mesmas="" regiões="" também="" foram="" significativamente="" relacionadas="" à="" estimulação="" indutora="" de="" flashback="" quando="" um="" conectoma="" específico="" da="" doença="" foi="" usado,="" corroborando="" nossos="" resultados="" normativos="" (figura="">

3.4 Sobreposição conectômica com redes de memória canônicas

A extensão da sobreposição entre este perfil de conectividade de flashback induzido por DBS e ROIs de eliciação de memória relatados anteriormente e mapas de associação meta-analítica relacionados à memória foi então calculado. Conforme verificado pelo teste de permutação (n=1000 permutações), foi observada uma sobreposição não aleatória considerável entre o conectoma de flashback e várias ROIs (amígdala, hipocampo, giro temporal médio, giro parahipocampal e córtex insular), bem como ambos os mapas de associação de "recuperação de memória" e "memória autobiográfica" (Figura 4B-D). Usando o "decodificador" Neurosynth, identificamos as cinco principais redes comportamentais mais semelhantes como "autobiográficas" (r=0.24), "episódicas" (r=0.20), "recuperação" (r=0.17), "memória autobiográfica" (r=0.17) e "memória episódica" (r=0.17).

A região do diencéfalo anterodorsal surgiu como importante para induzir os flashbacks de memória; Além disso, insights derivados do aprendizado de máquina sugeriram que BNST,39,40 fórnix,15,41,42 e comissura anterior,43–45 em particular, contribuíram para esses eventos. O fato de que um modelo incorporando sobreposição com essas estruturas teve um desempenho melhor do que um modelo alternativo que dependia apenas da tensão de estimulação e contato – especificamente evitando a identificação falso-positiva de flashbacks – enfatiza que a ocorrência de eventos de memória não pode ser totalmente explicada pela intensidade da estimulação ou relação relativa. profundidade, em vez de ser previsto com mais precisão "atingindo" substratos neuroanatômicos específicos. Todas essas três estruturas têm sido amplamente implicadas na função de memória.14,15,19,39–45 É interessante notar que o volume de sobreposição de VTA pareceu fazer diferença em relação à indução de flashback para a estrutura da substância cinzenta (BNST), mas não para as duas estruturas da substância branca. Isso pode refletir a natureza contínua dos axônios da substância branca e a noção de que o impacto em uma seção transversal circunscrita de um determinado feixe se propagará junto com sua extensão.

Por meio do mapeamento normativo de rsfMRI, descobrimos que os VTAs associados ao flashback estavam preferencialmente conectados a uma rede cerebral mais ampla que compreendia principalmente os lobos temporais medial e lateral, regiões pré-frontais, córtex insular e áreas do cíngulo. Essas mesmas regiões estão implicadas na recordação de memória autobiográfica por trabalho prévio de estimulação cerebral5 e estudos de neuroimagem funcional,32 bem como em uma recente análise de mapeamento normativo de lesões cerebrais que causam amnésia. intimamente conectada estruturalmente com os lobos temporais medial e lateral.13,16,18 Isso, juntamente com as evidências convergentes descritas aqui, coloca essas estruturas no centro dessa rede de memória putativa e sugere que elas podem ser ideais para evocar percepções de memória autobiográfica . Futuros estudos prospectivos em humanos devem acompanhar essa linha de pesquisa, buscando esclarecer papéis mais específicos para cada estrutura e trabalhando para desambiguar sua necessidade ou suficiência em relação aos flashbacks.

Este estudo tem algumas limitações. Por um lado, a coleta de dados de flashback comportamental pode ter sido afetada por outros fenômenos de DA, como delírios ou desorientação. Outras limitações referem-se aos métodos de neuroimagem empregados. A modelagem VTA do método dos elementos finitos foi usada para estimar o tamanho e a forma dos campos elétricos gerados pelo DBS. Embora essa abordagem tenha utilizado a segmentação do tecido espacial padrão e os valores de condutividade para aproximar a extensão do campo elétrico, ela continua sendo uma simplificação da maneira pela qual a estimulação elétrica interage com o cérebro. No entanto, esse método foi usado em várias publicações recentes25,46 e demonstrou prever melhora clínica em dados fora da amostra.36 Além disso, nossa análise conectômica foi realizada principalmente usando dados normativos e, portanto, pode ter omitido certas idiossincrasias de conectividade funcional específica do paciente ou da patologia. Essa desvantagem é parcialmente compensada por uma série de vantagens claras dos dados normativos, no entanto. Ao contrário das imagens obtidas em pacientes, que geralmente têm qualidade abaixo do ideal, os dados normativos coletados por meio de iniciativas como o Brain Genomics Superstruct Project oferecem resolução espacial e relação sinal-ruído superiores.32,47,48 Além disso, conseguimos replicar nosso principais resultados de conectividade usando um conectoma específico da doença derivado de um subconjunto de nossos pacientes com AD-DBS que tinham dados de rsfMRI pré-operatório, sugerindo que esses achados são verdadeiros nessa população específica. Isso se encaixa com o trabalho recente de Wang e colegas49 que compararam a capacidade de conectomas saudáveis, normativos, específicos da doença e específicos do paciente para prever a resposta ao tratamento DBS da doença de Parkinson, descobrindo que cada conectoma identificou um padrão semelhante de todo o cérebro que se relacionava significativamente com o resultado ideal.

Em suma, insights de modelagem VTA, aprendizado de máquina e conectômica funcional normativa indicam que BNST, fórnix e comissura anterior são substratos locais chave de flashbacks evocados durante o DBS da região do fórnix e que a estimulação indutora de flashback interage com uma rede cerebral distribuída anteriormente implicada em autobiográficorecuperação de memória. Esses achados podem fornecer a base para futuros trabalhos investigando terapias para estabilizar oumelhorar a memóriaem pacientes com demência.

CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

Jürgen Germann, Gavin JB Elias e Alexandre Boutet conceberam o experimento. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun e Andres M. Lozano coletaram os dados. Andreas Horn realizou o registro de imagens de RM e localização de eletrodos. Alexandre Boutet e Keshav Narang construíram os VTAs. Aaron Loh construiu o conectoma específico do paciente. Jürgen Germann e Gavin JB Elias realizaram a análise dos dados. Jürgen Germann, Gavin JB Elias e Clemens Neudor fer escreveram o manuscrito. Todos os autores editaram o manuscrito. Andrés M. Lozano supervisionou o projeto.

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