Biomarcadores de doenças renais em cavalos: uma revisão da literatura atual Ⅱ

3. Resultados

3.1. Resultados da pesquisa bibliográfica

Através da busca no Pubmed, foram identificados 18 estudos para serem incluídos nesta revisão sistemática (Figura1). 

Figura 1. Fluxograma da busca bibliográfica de estudos sobre biomarcadores em equinosdoença renal. SDMA – dimetilarginina simétrica; NGAL – lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos. As pesquisas foram sempre combinadas com a palavra de pesquisa cavalo ou equino.

Os biomarcadores identificados através da pesquisa bibliográfica incluem dimetilarginina simétrica (SDMA; 9 estudos), lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL; 5 estudos), cistatina C (3 estudos), podocina (1 estudo), MMP (1 estudo), N- acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG; 1 estudo).

3.2. Conhecimento atual e nível de evidência

3.2.1. Marcadores da função renal (estimativa da TFG) Dimetilarginina simétrica (SDMA)

Em humanos e em pequenos animais, o SDMA é reconhecido como um biomarcador útil, embora altamente debatido, para a função renal. Verificou-se que tem boas correlações com TFG e creatinina e com aumentos na concentração observados antes da creatinina [12].

Nove estudos no total relatam SDMA em cavalos (Tabela 2). Vários deles incluem dados sobre validação analítica do teste usado [13–16]. Todos os ensaios utilizados passaram por validação analítica (fase I do processo de validação). Nos diferentes estudos foram utilizados diferentes ensaios, entre os quais um ensaio comercialmente disponível foi desenvolvido pela IDEXX e está disponível para uso clínico. O congelamento não tem impacto negativo na análise SDMA [17].

Vários destes estudos incluem dados de desempenho sobrepostos (fase II). Estes mostraram diferentes concentrações séricas de SDMA entre (1) cavalos saudáveis ​​versus cavalos com LRA [18,19], (2) cavalos com diferentes níveis de desidratação [19] e (3) cavalos de resistência antes versus depois da corrida, com pós-corrida. -as concentrações de SDMA na corrida são maiores com distâncias de corrida mais longas [13]. Não houve diferença nas concentrações séricas de SDMA entre cavalos saudáveis ​​versus cavalos com doença cardíaca [14], ou entre sobreviventes e não sobreviventes com diferentes graus de desidratação (concentrações mais baixas de SDMA foram encontradas em sobreviventes do que em não sobreviventes, no entanto, isso não foi estatisticamente diferente) [19]. As concentrações de SDMA foram relatadas apenas em muito poucos casos de LRA em equinos (37 casos divididos em 4 estudos) [15,16,18,19] e, até o momento, em nenhum caso confirmado de DRC em equinos. Um estudo não identificou diferentes concentrações de SDMA entre cavalos saudáveis ​​e cavalos em risco de LRA (e, portanto, potencial LRA precoce), enquanto alguns marcadores tradicionais (proteína urinária e relação proteína urinária/creatinina (UP/UC) e relação GGT/creatinina urinária) diferiu [18]. Dois outros estudos relataram 2 e 7 casos com SDMA elevado, mas creatinina normal; esses casos foram interpretados como casos potenciais de LRA subclínica ou DRC ainda não confirmados [15,19]. Portanto, semelhantemente aos pequenos animais, existe a possibilidade de que o SDMA seja benéfico para detectar casos precoces de LRA em equinos quando a creatinina ainda está dentro do intervalo de referência, mas atualmente faltam evidências. Em cães e gatos, o SDMA aumenta em resposta a uma diminuição de 40% na TFG [12]. Atualmente não se sabe para cavalos quanta perda de função é necessária antes que o SDMA aumente e se é um marcador mais precoce de LRA do que a creatinina.

Não existem estudos equinos que relatem valores de corte ideais de SDMA e sua sensibilidade e especificidade como ferramenta diagnóstica para LRA ou DRC em cavalos. Isto significa que atualmente não existem dados sobre o desempenho clínico (fase III) deste biomarcador como ferramenta de diagnóstico. Como os cálculos de sensibilidade e especificidade são baseados numa comparação entre o método testado e um método de referência padrão, deve-se reconhecer que não existe um método de referência padrão confiável e prontamente disponível.

Além disso, nenhum estudo investiga melhorias no manejo do paciente com o uso de SDMA (fase IV).

Os intervalos de referência foram determinados em estudos com um tamanho de amostra decente. Isto foi feito para adultos e potros com potros tendo valores normais significativamente mais elevados do que os adultos. Os intervalos de referência para adultos foram relatados em duas unidades diferentes:<14 microgram/dL [15,17,20], or <19 microgr/dL [18], or 0.3–0.8 micromol/L [13,14,16]. Overall, there is a low influence of extrarenal factors on SDMA in adults, with no differences between sex [15–17,21], age in adults [15–17], body weight [15,16], or body condition score [15]. Small breed differences have been noted but did not affect the cutoff values [15]. Donkeys have similar reference values as horses [17]. Foals have significantly higher values [16,20,21], ranging up to 100 microgr/dL at birth (with an upper limit of the assay of 100 microgr/dL) [20] or up to 168 microgr/dL for the first 36H [21]. SDMA concentrations decrease in the first month of life to <24 microgr/dL [20], but 2 to 6-month-old foals have been reported to still have higher SDMA concentrations than adults (1.5 ± 0.4 micromol/L) [16]. Similar to SDMA in other species, factors that impact GFR also influence SDMA [12]. This has been confirmed by elevated SDMA in dehydrated horses [19] and in exercising endurance horses [13].

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Em conclusão, a atual falta de evidências para a aplicação clínica do SDMA para detectar doenças renais em cavalos é ilustrada pelo fato de que atualmente existem poucos estudos e dados limitados sobre doenças renais disponíveis na literatura, sem pontos de corte e sensibilidades ideais. /especificidades disponíveis para doença renal. Além disso, a principal preocupação é a falta de evidências de que o SDMA detecte com precisão e precisão cavalos com LRA mais cedo do que a creatinina. Com base na literatura disponível, os autores acreditam que o SDMA pode ter algum potencial como biomarcador para doença renal em cavalos (incluindo talvez a detecção de doença renal mais cedo do que a creatinina). No entanto, nesta fase, a informação científica disponível é limitada em apoio ao SDMA utilizado como biomarcador padrão para todas as doenças renais equinas. No entanto, como os testes SDMA estão comercialmente disponíveis para uso clínico e existem valores de referência bem estabelecidos, em casos selecionados de suspeita de doença renal precoce ou não azotêmica e com interpretação criteriosa, as medições de SDMA podem ser consideradas.

Cistatina C

Na medicina humana, a cistatina C é um biomarcador renal bem investigado que se correlaciona melhor com a TFG em comparação com a creatinina sérica [22]. Como tal, a Cistatina C pode oferecer vantagens no diagnóstico de doenças renais em situações em que a creatinina falha [22]. No entanto, um estudo recente em cães comparou SDMA, creatinina e cistatina C com a TFG estimada por cintilografia e descobriu que a cistatina C era inferior tanto ao SDMA quanto à creatinina na estimativa da TFG [23].

Existem apenas 3 publicações que relatam medições de cistatina C em cavalos (Tabela 3). Em relação à validação do ensaio (fase I), uma publicação utiliza um imunoensaio de látex humano, mas conclui que o teste não funciona para amostras equinas [24]. As duas publicações restantes usam um kit ELISA disponível comercialmente (MyBioSource, San Diego, CA, EUA, número de catálogo MBS022947) [25,26]. Este kit é validado pelo fabricante para uso com amostras de soro e urina de origem equina, mas não há dados disponíveis na literatura sobre esta validação. Atualmente não existem laboratórios comerciais que ofereçam um teste de cistatina C para fins clínicos.

Dois estudos relataram dados de desempenho sobrepostos (fase II). As concentrações de cistatina C na urina e no soro foram relatadas como maiores em cavalos com LRA versus cavalos saudáveis ​​sem LRA [25]. Cavalos que foram determinados como estando em risco de LRA (com cólica, mas sem endotoxemia, sepse ou síndrome de resposta inflamatória sistêmica e com ausência de azotemia) demonstraram apresentar concentrações elevadas de cistatina C no soro e na urina [25]. Isto sugere que a cistatina C tem potencial para detectar LRA precoce antes que as concentrações séricas de creatinina aumentem. Num outro estudo, as concentrações séricas de cistatina C foram significativamente mais elevadas em cavalos infectados com Theileria equi. Este aumento significativo na cistatina C foi observado na ausência de azotemia clinicamente relevante e correlacionado com o nível de parasitemia [26].

Siwinska et al. relataram o desempenho clínico da cistatina C com a determinação de valores de corte ideais e sua sensibilidade e especificidade para diagnosticar LRA (Fase III) [25]. O valor de corte ideal para cistatina C sérica foi 0,53 mg/L com uma sensibilidade e especificidade de 0,64 e 0,85; para a cistatina C urinária, foi de 0,20 mg/L com uma sensibilidade e especificidade de 0,82 e 0,85 [25]. As concentrações séricas de cistatina C nos cavalos infectados com Theileria equi acima mencionados, relatadas por Ahmadpour et al. [26] foram claramente superiores ao corte ideal de valor identificado para identificar LRA estabelecido por Siwinska et al. [25]. Esta observação também apoia a ideia de que a cistatina C é capaz de detectar LRA precocemente na ausência de azotemia. A cistatina C sérica foi mais eficaz em descartar LRA (para identificar cavalos saudáveis) do que em confirmar LRA, enquanto a cistatina C urinária foi igualmente eficaz em descartar ou descartar [25].

Atualmente não existem dados disponíveis sobre a Fase IV para a cistatina C em cavalos.

Os valores das concentrações séricas de cistatina C em cavalos saudáveis ​​foram relatados como sendo {{0}},13–0,71 mg/L [25] e 0,11 ± {{ 10}}0,07 ng/mL [26] e concentrações urinárias 0,06–0,50 mg/L [25]. No entanto, estes valores baseiam-se em números relativamente pequenos de cavalos e, atualmente, nenhum estudo foi realizado para estabelecer intervalos de referência adequados. Além disso, não há dados disponíveis em potros.

Nenhum estudo estudou como a cistatina C é afetada por fatores extrarrenais em cavalos, mas a cistatina C é relatada em estudos humanos como não sendo dependente deles [22].

Em conclusão, as atuais evidências faltantes para a aplicação clínica da cistatina C para detectar doenças renais em cavalos são: a ausência de dados de validação do ensaio, ausência de intervalos de referência, conhecimento limitado dos efeitos extrarrenais nas concentrações de cistatina C, apenas poucos estudos sobre LRA e nenhum estudos de DRC disponíveis na literatura. Com base na literatura disponível, os autores acreditam que a cistatina C pode ter potencial como biomarcador para doença renal (incluindo a detecção precoce de doença renal em comparação com a creatinina) e deve ser incluída em estudos futuros. No entanto, nesta fase, a informação científica disponível é demasiado escassa para apoiar a utilização clínica deste biomarcador. Além disso, atualmente não existem testes disponíveis para fins clínicos, o que limita ainda mais as suas possibilidades de utilização clínica neste momento.

3.2.2. Marcadores de dano estrutural: Podocina de dano glomerular

A podocina é uma proteína sinalizadora transmembrana presente exclusivamente nos podócitos (células epiteliais glomerulares altamente especializadas) e liberada na urina após dano aos podócitos [27]. Relatos em humanos e animais indicam que o reconhecimento precoce do aumento da excreção urinária de podócitos pode facilitar o diagnóstico de doença renal [28,29]. Além disso, a podocitúria está correlacionada com o desenvolvimento de glomerulopatia [30,31]. Existe apenas um estudo que relata medições de podocina em cavalos (Tabela 4). Em relação à validação do teste (fase I), na publicação disponível a podocina foi detectada na urina usando um método qualitativo validado – cromatografia líquida-espectrometria de massa em modo de monitoramento de múltiplas reações (LC-MS-MRM) e quantitativamente usando ensaio imunoenzimático (ELISA) [27]. Para o teste quantitativo, os autores usaram um kit ELISA específico para espécie disponível comercialmente (MyBioSource, San Diego, CA, EUA, número de catálogo MBS023791). Este kit é, segundo o fabricante, aceitável para uso com amostras de urina de origem equina, mas não há dados disponíveis na literatura sobre esta validação. O método LC-MS-MRM teve maior probabilidade de fornecer resultados positivos do que o ELISA [27]. Não existem laboratórios comerciais que ofereçam teste de podocina para fins clínicos. O mesmo estudo relatou sobreposição de dados de desempenho (fase II) em 71 cavalos adultos de sangue quente. No que diz respeito aos dados qualitativos (presença ou ausência), a podocina estava presente na urina de todos os cavalos com LRA e metade dos cavalos com risco de LRA (com cólica mas sem endotoxemia, sepse ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica, e com ausência de azotemia) [27]. No entanto, a presença de podocina também foi detectada em alguns cavalos saudáveis, semelhantemente aos humanos [30]. Portanto, embora a presença de podocina na urina em cavalos seja um indicador potencial de lesão glomerular na doença renal subclínica e clínica, a possibilidade de podocitúria fisiológica torna a avaliação qualitativa da podocina clinicamente difícil de usar. Com relação aos resultados quantitativos, a concentração urinária de podocina foi maior em cavalos com LRA versus cavalos saudáveis ​​[27]. Cavalos em risco de LRA apresentaram concentrações elevadas de podocina, mas menos que cavalos com LRA [27]. Isto sugere que as avaliações quantitativas da podocina têm o potencial de confirmar a lesão glomerular e, além disso, detectá-la antes que as concentrações séricas de creatinina aumentem. O mesmo estudo relatou o desempenho clínico do ELISA quantitativo de podocina urinária para diagnosticar LRA (Fase III). O valor de corte ideal foi de 0,81 ng/mL com sensibilidade e especificidade de 0,73 e 0,78 [27]. O podocin ELISA provou ser mais eficaz para descartar LRA do que confirmar LRA [27].

A concentração de podocina urinária em cavalos saudáveis ​​foi de 00,19 a 1,2 ng/mL [27]. Devido a um número relativamente pequeno de cavalos examinados, não foram estabelecidos intervalos de referência apropriados para a concentração de podocina. Além disso, não há dados disponíveis em potros. O estudo disponível não avaliou o efeito de fatores não renais nos níveis de podocina em cavalos. Também não existem dados sobre o efeito destes fatores em humanos. Em conclusão, as evidências actualmente em falta para a aplicação clínica da podocina urinária para detectar doenças renais em cavalos são: a ausência de dados de validação do ensaio, ausência de intervalos de referência, ausência de dados em potros, ausência de conhecimento dos efeitos extra-renais nas concentrações de podocina, apenas 1 estudo com dados limitados disponíveis na literatura, sem dados sobre DRC. Com base na literatura disponível, os autores acreditam que a podocina tem potencial como biomarcador para doença renal (incluindo a detecção precoce de doença renal quando comparada com a creatinina). No entanto, nesta fase, a informação científica disponível é demasiado escassa para apoiar o início da utilização clínica deste biomarcador. Além disso, não existem actualmente testes comerciais disponíveis, o que limita ainda mais a sua utilização neste momento.

3.2.3. Marcadores de dano estrutural: lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos de dano tubular (NGAL)

NGAL é uma pequena proteína lipocalina sintetizada por neutrófilos ativados e várias células epiteliais, incluindo células tubulares do rim. O aumento nas concentrações plasmáticas e urinárias ocorre já 2 horas após a ação do insulto [32] e está relacionado ao grau de dano renal. Foi demonstrado que NGAL em humanos e pequenos animais ajuda na detecção precoce de pacientes em risco ou com doença renal [33–35].

Existem dois ensaios mencionados na literatura equina (Tabela 5). O ELISA suíno BioPorto (Bioporto, Copenhagen, Dinamarca, kit 044) foi validado para medições de NGAL em soro equino. De todos os diferentes NGAL ELISA espécie-específicos disponíveis comercialmente no BioPorto, apenas o suíno identifica um sinal NGAL equino. O NGAL equino pode ser quantificado de forma confiável usando o teste específico para suínos e os dados de validação são publicados [36]. Após a validação de amostras de soro, este ELISA suíno disponível comercialmente também foi usado com sucesso para medir NGAL no líquido sinovial [37] e no líquido peritoneal [38]. O BioPorto ELISA foi utilizado para todas as publicações, exceto uma [25]. Esta última publicação utiliza outro teste NGAL ELISA disponível comercialmente, fabricado pela MyBioSource (San Diego, CA, EUA). Este ELISA foi considerado validado pelo fabricante para uso com amostras de soro e urina de origem equina [25], no entanto, nenhum detalhe está disponível na literatura. Os autores relatam valores semelhantes em comparação com outros estudos que incluem cavalos saudáveis ​​e cavalos com doença renal [36,38], fortalecendo seus dados. Assim, a validação do ensaio analítico (Fase I) foi concluída para o BioPorto NGAL ELISA, mas deixando algumas lacunas para o teste MyBioSource. Como observação lateral, esses testes estão disponíveis apenas como kits ELISA com os quais um grande número de amostras deve ser executado ao mesmo tempo, tornando o teste não aplicável a um cenário clínico [37]. Atualmente, não existem laboratórios comerciais que ofereçam NGAL. Descobriu-se que a NGAL humana é muito estável e o armazenamento prolongado ou ciclos repetidos de congelamento e descongelamento têm efeitos mínimos nas concentrações medidas [37]. Nenhum dado sobre isso está disponível em amostras de cavalos.

No que diz respeito ao desempenho de sobreposição (Fase II), existem 2 estudos que relatam doenças renais. Em comparação com cavalos saudáveis, estes estudos demonstram um aumento na NGAL sérica em cavalos com azotemia indiferenciada [36] ou nas concentrações séricas e urinárias de NGAL em cavalos com LRA [25]. Cavalos que foram determinados como estando em risco de LRA (com cólica, mas sem endotoxemia, sepse ou síndrome de resposta inflamatória sistêmica e com ausência de azotemia) apresentaram concentrações elevadas de NGAL no soro e na urina [25]. Isto sugere que a NGAL tem potencial para detectar LRA precocemente, antes que as concentrações séricas de creatinina aumentem. Estudos em humanos demonstraram que o NGAL pode detectar LRA 1–2 dias antes dos métodos tradicionais, mas também pode ser usado como biomarcador para DRC [39]. Os demais estudos não relatam doenças renais, mas focam no aspecto de que a NGAL também atua como proteína de fase aguda e aumenta com a inflamação; isso foi demonstrado em situações de inflamação e infecção sinovial equina [37] e inflamação relacionada à cólica equina [38]. Em humanos, o NGAL também foi sugerido como um biomarcador para condições não renais, como infecções bacterianas, doenças inflamatórias intestinais, asma e câncer cerebral e de mama [39].

Apenas um estudo equino relata o desempenho clínico com a determinação de valores de corte ideais e sua sensibilidade e especificidade para diagnosticar LRA (Fase III) [25]. O valor de corte ideal para NGAL sérico foi de 95,2 ng/mL com sensibilidade de 0,54 e especificidade de 0,93; para NGAL urinário foi de 33,1 ng/mL com uma sensibilidade de 0,64 e especificidade de 0,71 [25]. A NGAL foi mais eficaz na identificação de cavalos sem LRA do que na confirmação de LRA e não se correlacionou com as concentrações séricas de creatinina [25]. A hipótese desses autores era que a falta de correlação com a creatinina sérica poderia estar relacionada à diferença na fisiopatologia do marcador (a creatinina é um marcador funcional, enquanto a NGAL é um marcador de dano estrutural), ou pelo fato de que a NGAL também aumenta em resposta a inflamação [25]. O fato de a NGAL também aumentar após a inflamação, da mesma forma que em outras espécies [34], torna seu uso clínico como biomarcador para doença renal mais desafiador, especialmente porque muitos casos com LRA também apresentam inflamação sistêmica. Ao mesmo tempo, isto torna-o um biomarcador interessante para inflamação, na ausência de doença renal ou suspeita de doença renal. Como resultado, foi sugerido que tem potencial como ferramenta de triagem geral de saúde para cavalos, detectando inflamação e doença renal precoce [40].

Atualmente não existem dados disponíveis sobre a Fase IV para NGAL em cavalos. Foi relatado que os valores de referência superiores das concentrações séricas de NGAL de cavalos saudáveis ​​variam entre 41,9 mcg/L [38] e 103,6 mcg/L [36]. Os dois estudos com valores mais elevados (95,20 e 103,6 mcg/L) não descartaram ativamente a inflamação em seus grupos de cavalos saudáveis ​​[25,36], o que foi feito para os estudos com concentrações séricas mais baixas de NGAL (41,9 e 47,7 mcg/L). E) [38,40]. Além desses estudos que relatam concentrações séricas de NGAL em um pequeno número de cavalos saudáveis, nenhum estudo desenvolveu ainda verdadeiramente valores de referência.

Nenhum estudo investigou se fatores extrarrenais como idade, sexo, raça, peso corporal ou escore de condição corporal afetam as concentrações de NGAL. Existe, no entanto, um estudo em cavalos de corrida puro-sangue saudáveis ​​que demonstra que um exercício curto e intenso não tem efeito nas concentrações séricas de NGAL [40]. Isto não pode ser extrapolado para todos os tipos de exercício e pode ser potencialmente diferente para exercícios intensos de longa duração, como resistência. Como mencionado acima, a inflamação afeta as concentrações de NGAL [37,38]. Em outras espécies, a relação NGAL/creatinina urinária (UNCR) tem sido utilizada [41]. Nenhum dado sobre esta proporção está atualmente disponível em cavalos.

Existem vários estudos sobre NGAL em cavalos que foram apresentados em conferências e publicados como anais de conferências em revistas científicas internas. Como estes dados não foram revisados ​​por pares e não apareceram na pesquisa do Pubmed conforme detalhado na seção de materiais e métodos, esses dados não foram incluídos na revisão acima. No entanto, para dar ao leitor uma breve visão geral da pesquisa em andamento sobre NGAL em cavalos, é fornecida abaixo uma pequena lista de anais de conferências publicados sobre os tópicos investigados:

- NGAL em potros neonatais, como ferramenta de diagnóstico para contribuir para a identificação de diferentes causas de azotemia (resumo ECEIM 2020) [42].

- NGAL em cavalos adultos, sobrepõe o desempenho renal versus inflamação (resumo ECEIM 2018) [43].

- NGAL em cavalos adultos, após indução de endotoxemia (resumo ECEIM 2018) [43].

- NGAL em cavalos adultos, como ferramenta para identificar complicações pós-operatórias após castração (resumo ECEIM 2018) [43].

- NGAL em cavalos adultos, no líquido broncoalveolar (resumo ECEIM 2020) [44].

Em conclusão, as atuais evidências que faltam para a aplicação clínica de NGAL na deteção de doença renal em cavalos são: ausência de intervalos de referência estabelecidos, conhecimento limitado dos efeitos extrarrenais nas concentrações de NGAL, poucos estudos e dados limitados sobre doença renal disponíveis na literatura. Com base na literatura disponível e considerando que se trata de um marcador estrutural, os autores acreditam que a NGAL tem potencial como biomarcador adicional para doença renal (incluindo a possibilidade de detectar LRA mais cedo do que a creatinina), mas também potencial como marcador de inflamação. No entanto, nesta fase, a informação científica disponível ainda é limitada para apoiar o uso clínico deste biomarcador. Além disso, não existem actualmente testes comerciais disponíveis para fins clínicos, o que limita ainda mais as suas possibilidades de utilização clínica neste momento.

Metaloproteinase de matriz 2 e 9 (MMP-2 e MMP-9)

As metaloproteinases (MMPs) são conhecidas pela sua capacidade de degradar proteínas da matriz extracelular. Foi demonstrado em estudos em humanos e em animais de laboratório que aumentam no soro em relação à endotoxemia e na urina em relação a danos renais. Foi sugerido que este último seja um aumento mais precoce do que a creatinina [24,45–48]. Existe apenas um estudo que descreve as MMPs como biomarcadores renais em cavalos [24] (Tabela 4). Nesta publicação da Arosalo, não há dados de validação do ensaio (fase I) descritos. O autor refere-se a um método anterior para medir MMPs [49], porém, este não é um método específico para equinos, questionando a validade dos resultados deste estudo. Atualmente não existe nenhum laboratório comercial que ofereça medições de MMP para uso clínico.

Arosalo et al. [24] relatam um estudo de sobreposição de desempenho comparando cavalos com cólica submetidos a laparotomia exploratória (com concentrações séricas normais de creatinina) com cavalos saudáveis ​​admitidos para castração; cavalos com cólica apresentaram atividades do complexo MMP-9 urinário e pró-MMP-9 significativamente mais altas e maior atividade plasmática de MMP-2 do que cavalos saudáveis ​​[24]. Esses autores sugerem que o aumento na atividade plasmática da MMP-2 está relacionado à endotoxemia e que o aumento nas atividades do complexo MMP-9 urinário e pró-MMP-9 é indicativo de LRA [24]. Portanto, a atividade urinária de MMP também pode ser considerada um marcador precoce de LRA em cavalos, com potencial para identificar casos de LRA antes que as concentrações séricas de creatinina aumentem. Não existem dados de desempenho clínico (fase III), dados de utilidade (fase IV), intervalos de referência ou informações sobre fatores extra-renais disponíveis na literatura sobre MMPs como biomarcadores renais em cavalos.

Concluindo, as evidências atualmente faltantes para a aplicação clínica de MMP-9 para detectar doenças renais em cavalos são: ausência de dados de validação do ensaio, ausência de intervalos de referência, conhecimento limitado de efeitos extrarrenais, apenas 1 estudo sobre potencial LRA precoce mas não há casos confirmados de LRA disponíveis na literatura. Os autores acreditam que a literatura atualmente disponível sobre MMP-9 não permite fazer afirmações sobre o seu potencial como biomarcador para doença renal. Nesta fase, nenhuma informação científica está disponível para apoiar o uso clínico deste biomarcador. Além disso, nenhum teste comercial está atualmente disponível para fins clínicos

N-acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG)

NAG é uma grande proteína lisossomal dos túbulos proximais e não é reabsorvida nem filtrada nos glomérulos devido ao seu tamanho [50]. Como tal, levantou-se a hipótese de que a medição do NAG na urina seja útil para a detecção de doenças renais. Como os túbulos proximais são uma parte fundamental da patologia da LRA e dos ciclos de doença aguda-crônica que frequentemente ocorrem durante a DRC, o NAG é teoricamente adequado como biomarcador de doença renal.

O NAG foi avaliado em um estudo em cavalos, onde um ensaio fotométrico foi examinado na urina equina usando um analisador bioquímico [50] (Tabela 4). Os resultados da fase 1 estão disponíveis no estudo em 7 cavalos não azotêmicos e 7 cavalos azotêmicos. O coeficiente de variação intra-ensaio para Urine NAG/Urine Creatinine foi de 20%, enquanto o coeficiente de variação intra-ensaio foi de 3,2% com uma elevada linearidade durante diluições em série. Foi relatado que as concentrações de NAG são afetadas pelo pH urinário, com a urina alcalina levando a uma queda nas concentrações; isso pode ser aplicável na interpretação em pacientes equinos, dada a alcalinidade da urina equina (50). No entanto, mais trabalhos são necessários para determinar o efeito disso em diferentes ensaios [51].

Apesar do pequeno tamanho da amostra, as concentrações de NAG são significativamente maiores em cavalos azotêmicos em comparação com cavalos não azotêmicos (50). Contudo, o número de cavalos inscritos no estudo é inadequado para avaliar o desempenho na saúde e na doença (fase II). Não existem dados de desempenho clínico (fase III), dados de utilidade (fase IV) ou intervalos de referência para cavalos disponíveis na literatura. Devido ao número limitado de cavalos no estudo, não é possível estabelecer intervalos de referência ou precisão diagnóstica. Concluindo, devido à falta de evidências, não há suporte para o uso clínico do NAG como biomarcador de doença renal em cavalos. O NAG deve ser incluído em estudos futuros de LRA e DRC em cavalos, pois pode ter potencial. Como o NAG pode ser executado em um analisador comercial, ele poderá ser facilmente incluído em estudos de triagem no futuro. Na Tabela 6 é apresentada uma visão geral das informações moleculares e fisiológicas de todos os biomarcadores discutidos acima.

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