3.4. Ensaios In Vitro

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e pode eliminar espécies reativas de oxigênio, prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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Para validar as descobertas in silico discutidas anteriormente, testamos os compostos 2, 3 e 5 quanto à sua atividade inibitória contra as enzimas hialuronidase, xantina oxidase e tirosinase in vitro. Conforme apresentado na Tabela 3, o composto 3 foi identificado como um potente inibidor da hialuronidase seguido pelo composto 2 com valores de IC50 de 9,5 ± 0,48 e 13,7 ± 1.08 µM, respectivamente. O conhecido 6-ácido O-palmitoil-L-ascórbico (IC50 2.033 ± 0.1 µM) foi usado como controle positivo. O composto 5 foi inativo contra a hialuronidase. Em relação à xantina oxidase, o composto 3 foi significativamente capaz de inibir sua atividade com valor de IC50 de 6,39 ± 0,36 µM, enquanto os compostos 2 e 5 apresentaram fraca ou inatividade, a conhecida L-mimosina (IC{{33} },63 ± 0,18 µM) foi usado como controle positivo. Finalmente, o composto 5 foi o composto mais ativo contra a tirosinase, com valor de IC50 de 8,67 ± 0,44 µM, enquanto os compostos 2 e 3 foram inativos ou fracamente ativos, e o conhecido ácido kójico (IC50 6,52 ± 0,33 µM ) foi usado como controle positivo. Esses resultados in vitro revelaram o potencial dos flavonoides derivados da semente de C. reticulata, particularmente os compostos 2, 3 e 5, como agentes promotores de saúde da pele por meio da inibição da atividade de várias enzimas relevantes (ou seja, hialuronidase, xantina oxidase e enzimas tirosinase). Além disso, eles mostraram a aplicabilidade do uso de diferentes análises in silico como uma etapa preliminar de triagem na caracterização da atividade biológica em produtos naturais.

A degradação da matriz extracelular (MEC) é a principal causa do envelhecimento da pele [32]. A colagenase e as gelatinases (MMP-2) são metaloproteinases de matriz (MMPs) que desempenham um papel na degradação da MEC [33]. Como resultado, a resistência à tração da pele é esgotada. Rugosidade, rugas e desidratação da pele ainda ocorrem com frequência, assim como várias anomalias de pigmentação, como hipo/hiperpigmentação [32,34]. Os inibidores da tirosinase foram estudados para o tratamento da hiperpigmentação da pele.

A enzima tirosinase converte tirosina em melanina [35]. Como resultado, os inibidores de tirosina desempenham um papel importante como agentes clareadores da pele [36]. A produção de ácido hialurônico (AH) está sendo estudada para o tratamento de rugas na pele. A presença de rugas e a umidade da pele foram associadas ao AH. O HA também lida com a melhoria dos tecidos, incluindo o aumento da resposta do sistema imunológico por meio da ativação de células inflamatórias e lesão de fibroblastos [37,38]. A hialuronidase é uma enzima proteolítica encontrada na derme que é responsável pela degradação do hialuronano na matriz extracelular, resultando em sinais visíveis de envelhecimento da pele [39].

Como resultado, os inibidores da hialuronidase são cruciais no tratamento das rugas da pele. XO também é uma importante fonte de oxidantes e desempenha um papel em várias doenças relacionadas ao estresse oxidativo. Devido à situação de estresse oxidativo em curso, o envelhecimento está associado à desregulação progressiva da homeostase [40]. Como resultado, os inibidores de XO afetam o tratamento do envelhecimento da pele.

Os resultados deste estudo mostraram que os flavonóides derivados da semente de C. reticulata, particularmente os compostos 2, 3 e 5, podem promover uma pele saudável ao inibir a atividade das enzimas hialuronidase, xantina oxidase e tirosinase. Verificou-se que o composto 3 é um potente inibidor da hialuronidase, seguido pelo composto 2 com valores de IC50 de 9,5 0,48 e 13,7 1,08 M, respectivamente. Com um valor de IC50 de 6,39 0,36 M, o composto 3 foi capaz de inibir fortemente a atividade da xantina oxidase. Com um valor de IC50 de 8,67 0,44 M, o composto 5 foi o produto químico mais potente contra a tirosinase (Tabela 3).

As dificuldades sociais, terapêuticas e comerciais impostas por feridas que não cicatrizam estão crescendo à medida que nossa sociedade envelhece. Como resultado, estudar o impacto do envelhecimento na cicatrização de feridas tornou-se uma questão popular [41]. As funções da pele se deterioram com a idade devido a alterações anatômicas e morfológicas direcionadas por fatores inatos, como maquiagem histórica, mudanças nos estágios hormonais e fatores exógenos, como exposição ao sol e tabagismo [42]. As alterações cutâneas causadas pelo envelhecimento não afetam apenas a cicatrização de feridas, mas também tornam a pele particularmente suscetível a feridas. A desvalorização das terminações nervosas, por exemplo, diminui a sensibilidade à dor, aumentando o risco de danos, e a degeneração epidérmica faz com que a pele fique mais suscetível às forças mecânicas.

O crescimento de feridas crônicas é auxiliado pela imunossenescência. Rupturas microvasculares também podem revelar o destino das lesões isquêmicas [41,42].

Os flavonoides são encontrados em abundância como metabólitos secundários bioativos. Eles são encontrados em uma variedade de plantas medicinais que são usadas para melhorar a cicatrização de feridas [43]. Verificou-se que a aplicação tópica de kaempferol 1, que possui propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, tem efeitos cicatrizantes em feridas incisionais e excisionais em ratos diabéticos e não diabéticos [44]. Kaempferol 1 mediou esses efeitos aumentando a produção de colágeno e hidroxiprolina na ferida, melhorando a proteção da ferida, acelerando o fechamento da ferida e acelerando a reepitelização.

Além disso, kaempferol e seus derivados glicosídeos 2–3 exibiram propriedades adstringentes e antimicrobianas que foram úteis para o encolhimento de feridas e aumento da taxa de epitelização em ratos Wistar machos usando um modelo de ferida de excisão e incisão, bem como encorajando o movimento de CCD -1064Draque os fibroblastos em um ensaio de ferida por raspagem em queratinócitos Ha-CaT [45,46]. Além disso, o isoflavonoide (por exemplo, 2-hidroxi genisteína, 4) demonstrou promover a cicatrização de feridas aumentando a resistência à tração, reduzindo a inflamação e inibindo as enzimas colagenase, hialuronidase e elastase [47].

A genisteína, um derivado 2-desoxi da 2-hidroxi genisteína 4, foi associada aos efeitos benéficos da soja, particularmente no contexto do envelhecimento. A redução do estrogênio intrínseco leva a uma série de doenças relacionadas à idade em mulheres na pós-menopausa, incluindo cicatrização prolongada de feridas cutâneas. A genisteína acelerou a cicatrização de feridas enquanto suprimia a resposta inflamatória. As ações da genisteína foram limitadas a interferir na sinalização dependente do receptor de estrogênio [48]. Em ratos OVX simulados, a genisteína reduziu a transglutaminase tecidual-2, TGF-1 e o fator de crescimento endotelial vascular, indicando que os derivados da genisteína têm características estéticas antienvelhecimento [49].

Hesperidina tem benefícios de cura suficientes na pele ferida. A hesperidina pode, portanto, ser utilizada como suplemento ou alternativa a outros agentes de cicatrização de feridas [50-52]. Além dos flavonóides, ésteres de glicerol de ácidos graxos [53,54], derivados de ácido acrílico [55] e esteróis [56] tiveram efeitos semelhantes na cicatrização de feridas. O potencial do extrato da semente de C. reticulata nas características relacionadas à idade da cicatrização de feridas cutâneas foi divulgado nesta literatura, no entanto, mais testes in vivo são necessários.

4. Conclusões

Aqui, investigamos a composição química de sementes de C. reticulata por meio de isolamento cromatográfico passo a passo e posterior identificação estrutural por espectroscopia. Os flavonoides foram os tipos de flavonoides mais prevalentes nas sementes investigadas, ao contrário da conhecida predominância de flavanonas e flavonas nas partes aéreas, incluindo os frutos. Além disso, vários outros oligossacarídeos comuns, esteróis e ácidos graxos também foram encontrados como principais metabólitos. Em um estudo baseado em silício dos flavonoides isolados com o objetivo de caracterizar seus efeitos farmacológicos, destacou seu potencial como inibidores de hialuronidase, xantina oxidase e tirosinase. Outras investigações baseadas em MDS selecionaram os compostos 2, 3 e 5 como os candidatos mais promissores contra essas enzimas relacionadas à pele. Ensaios enzimáticos in vitro finais revelaram o potencial desses compostos (ou seja, 2, 3 e 5) como agentes promotores da pele por meio de sua atividade inibitória contra hialuronidase, xantina oxidase e atividade da tirosinase. Este estudo destacou o produto residual das sementes de C. reticulata como uma fonte muito boa de fitoquímicos promotores de pele saudável e características ligadas à idade da cicatrização de feridas cutâneas. Além disso, revelou o poder de integrar o docking inverso com experimentos de MDS na caracterização das atividades biológicas de produtos naturais.

Materiais Suplementares:As seguintes informações de suporte podem ser baixadas em: https://www.mdpi.com/article/10.3390/antiox11050984/s1, Figura S1: espectro de 1H NMR do composto 1 medido em CD3OD-d4 a 400 MHz; Figura S2: Espectro DEPT-Q NMR do composto 1 medido em CD3OD-d4 a 100 MHz; Figura S3: espectro de 1H NMR do composto 2 medido em CD3OD-d4 a 400 MHz; Figura S4: Espectro DEPT-Q NMR do composto 2 medido em CD3OD-d4 a 100 MHz; Figura S5: espectro de 1H NMR do composto 3 medido em CD3OD-d4 a 400 MHz; Figura S6: Espectro DEPT-Q NMR do composto 3 medido em CD3OD-d4 a 100 MHz.; Figura S7: espectro de 1H NMR do composto 4 medido em CD3OD-d4 a 400 MHz; Figura S8: Espectro DEPT-Q NMR do composto 4 medido em CD3OD-d4 a 100 MHz; Figura S9: espectro de 1H NMR do composto 5 medido em DMSO-d6 a 400 MHz; Figura S10: Espectro DEPT-Q NMR do composto 5 medido em DMSO-d6 a 100 MHz: Figura S11: Espectro 1H NMR do composto 6 medido em CD3OD-d4 a 400 MHz; Figura S12: Espectro DEPT-Q NMR do composto 6 medido em CD3OD-d4 a 100 MHz; Figura S13: espectro HSQC do composto 6 medido em CD3OD-d4; Figura S14: espectro de HMBC do composto 6 medido em CD3OD-d4; Figura S15: espectro de 1H NMR do composto 7 medido em CD3OD-d4 a 400 MHz; Figura S16: Espectro DEPT-Q NMR do composto 7 medido em CD3OD-d4 a 100 MHz; Figura S17: espectro H NMR do composto 8 medido em DMSO-d6 400 MHz; Figura S18: Espectro DEPT-Q NMR do composto 8 medido em DMSO-d6 a 100 MHz; Figura S19: espectro de 1H NMR do composto 9 medido em DMSO-d6 a 400 MHz; Figura S20: Espectro DEPT-Q NMR do composto 9 medido em DMSO-d6 a 100 MHz; Figura S21: espectro de 1H NMR do composto 10 medido em DMSO-d6 a 400 MHz; Figura S22: Espectro DEPT-Q NMR do composto 10 medido em DMSO-d6 a 100 MHz; Figura S23: espectro de 1H NMR do composto 11 medido em DMSO-d6 a 400 MHz; Figura S24: Espectro DEPT-Q NMR do composto 11 medido em DMSO-d6 a 100 MHz; Figura S25: espectro de 1H NMR do composto 12 medido em CDCL3-d a 400 MHz; Figura S26: espectro DEPT-Q NMR do composto 12 medido em CDCL3-d a 100 MHz; Figura S27: espectro de 1H NMR do composto 13 medido em CDCL3-d a 400 MHz; Figura S28: espectro DEPT-Q NMR do composto 13 medido em CDCL3-d a 100 MHz.

Contribuições do autor:Conceituação: URA, AHE e AMS, metodologia: AHE, AMS, TA-W., SS e MMA-S.; software: AHE, MA, EMM e SI; análise formal: MMG, AMS e AHE; investigação: URA, AHE e TA-W.; recursos: SS, MMA-S., MA, EMM e SI; curadoria de dados: URA, AHE e AMS; redação—rascunho original: URA, AHE e AMS; redação—revisão e edição: URA, AHE; administração do projeto: TA-W. e SS; aquisição de financiamento: MMA-S., MA e EMM Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:Número do Projeto de Apoio aos Pesquisadores da Universidade Princesa Nourah bint Abdulrahman (PNURSP2022R25), Universidade Princesa Nourah bint Abdulrahman, Riyadh, Arábia Saudita.

Agradecimentos: Os autores agradecem profundamente o número do Projeto de Apoio aos Pesquisadores da Universidade Princesa Nourah bint Abdulrahman (PNURSP2022R25), Universidade Princesa Nourah bint Abdulrahman, Riyadh, Arábia Saudita. Os autores agradecem profundamente ao programa de apoio ao pesquisador (TUMA-Project-2021-6) da AlMaarefa University, Riyadh, Arábia Saudita, por apoiar as etapas deste trabalho.

Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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