Associação de ingestão dietética e concentrações séricas geneticamente determinadas de ácidos graxos mono e poliinsaturados na doença renal crônica: percepções da análise dietética e randomização mendeliana

Abstrato

A ingestão de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) geralmente está associada a uma melhor função renal, enquanto a associação de ácidos graxos monoinsaturados (MUFAs) permanece não confirmada. A análise de randomização mendeliana (MR) foi usada para obter estimativas não confusas da associação causal de ingestão alimentar e níveis séricos de PUFA e MUFA geneticamente determinados com medidas de função renal. Foram usados ​​dados de participantes da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) de 2005 a 2010. Os dados dos maiores estudos de associação do genoma (GWAS) em MUFAs, PUFAs, eGFR e doença renal crônica (CKD) foram analisados ​​para toda a amostra. Um total de 16.025 participantes foram incluídos. eGFR melhorou em quartis crescentes de ingestão total de PUFA de 86,3 ± 0,5 (Q1) para 96,2 ± 0,5 mL/min/1,73 m2 (Q4), (p < 0,001). Por outro lado, não houve associação entre a ingestão de MUFA e medidas de função renal (todos p > 0,21). Em modelos multivariáveis, o quartil superior da ingestão de PUFA teve um risco 21% menor de DRC, mas não houve associação significativa entre o risco de DRC e a ingestão de MUFA. Concentrações séricas geneticamente determinadas de MUFA (heptadecenoato (17:1), ácido miristoleico (14:1) e ácido palmitoleico (16:1)) e PUFA (ácido linolênico e ácido eicosapentaenóico) não tiveram associação significativa com eGFR e risco de DRC. Além disso, nenhuma associação foi encontrada nas análises estratificadas por status de diabetes. A maior ingestão de PUFA na dieta está associada a um menor risco de DRC, enquanto não houve associação com níveis séricos de MUFAs ou PUFAs. Estudos adicionais, incluindo ensaios clínicos, são necessários.

Palavras-chave

randomização mendeliana; ácidos graxos séricos; ácidos graxos monoinsaturados; doença renal crônica; ácidos graxos poliinsaturados; função renal.

Clique aqui para saber quais são os benefícios do Cistanche para os Rins

Introdução

A doença renal crônica (DRC) é definida como função renal significativamente prejudicada, identificada por redução da taxa de filtração glomerular (TFG) ou aumento da excreção urinária de albumina (albuminúria) que são confirmados em duas ou mais ocasiões com pelo menos 3 meses de intervalo [1]. A prevalência global de DRC foi estimada entre 11 a 13 por cento, com prevalência aumentando com a idade, e até 34 por cento dos indivíduos com mais de 70 anos de idade têm uma eGFR baixa indicando a presença de DRC [2,3]. Sabe-se que a DRC está associada e contribui para a carga de doenças de múltiplas comorbidades, incluindo diabetes [4-6], hipertensão [7,8], obesidade [9,10] e especialmente doenças cardiovasculares [11-14] e como tal, está associado a maior mortalidade por todas as causas [13].

Ambas as baixas concentrações plasmáticas e a ingestão dietética de n-3 e n-6 ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) foram previamente associados com função renal prejudicada [15-17], enquanto um baixo teor de ácidos graxos saturados (SFA) ingestão tem sido associada com função renal melhorada [18]. A associação entre ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) e o risco de DRC, no entanto, permanece pouco compreendida. Um mecanismo potencial através do qual os PUFAs podem desempenhar um papel protetor na função renal é a regulação negativa de certos aspectos da resposta inflamatória, por exemplo, uma redução nas citocinas pró-inflamatórias [19]. De fato, níveis mais baixos de marcadores plasmáticos de inflamação crônica, como PCR e fator de necrose tumoral alfa, foram observados em adultos mais velhos com níveis séricos mais altos de PUFAs [20]. No entanto, esses dados observacionais não podem ser usados ​​para determinar a causalidade dos PUFAs séricos na etiologia da DRC.

A análise de randomização mendeliana (MR) usando polimorfismos funcionais de nucleotídeo único (SNPs) associados a alterações específicas em exposições fisiológicas (como MUFAs e PUFAs séricos) como instrumentos genéticos de análise são capazes de fornecer evidências imparciais e robustas sobre os mecanismos da patogênese da doença e a eficácia dos tratamentos. Em comparação com a epidemiologia convencional de fatores de risco, esses estudos são consideravelmente menos propensos a confusão, viés residual e causalidade reversa [21]. Embora os ensaios clínicos randomizados (RCTs) sejam considerados úteis para a determinação da causalidade, eles geralmente são limitados por custo, tempo e restrições éticas, dependendo das características da exposição e do estado da doença em estudo. Os estudos de RM podem ser considerados uma forma de evitar esses problemas inerentes aos ECRs e, além disso, os dados desses estudos podem ser usados ​​para melhorar o desenvolvimento de ECRs piloto e estratégias para ensaios clínicos, elucidando a eficácia potencial de uma intervenção ou até mesmo a magnitude do efeito em indivíduos e grupos selecionados [22].

Portanto, dados de pesquisas nacionais (Nutrition and Health Examination Surveys (NHANES)) e análise de randomização mendeliana (MR) foram usados ​​para determinar estimativas imparciais da associação casual de níveis séricos geneticamente determinados e ingestão dietética de MUFAs e PUFAs com função renal.

Cistanche em pó

Materiais e métodos

Pesquisa Nacional

1. População

Usamos dados do NHANES, que foram previamente publicados em detalhes [23]. Em resumo, pesquisas transversais repetidas são conduzidas pelo Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS) dos EUA. Estes consistem em visitas domiciliares onde são utilizados questionários para coletar dados demográficos e hábitos de saúde, como dieta. Procedimentos complexos de amostragem probabilística em vários estágios são empregados pelo NHANES para garantir representação racial/étnica adequada, bem como recrutamento de diversos locais [23]. O Conselho de Revisão de Ética em Pesquisa do NCHS aprovou o protocolo e todos os participantes forneceram consentimento informado.

Os métodos para as análises específicas podem ser encontrados no NHANES Laboratory/Medical Technologists Procedures Manual [24–27]. O sangue foi coletado de uma veia antecubital seguindo um protocolo padrão. O método da taxa de Jaffe (picrato alcalino cinético) foi usado no lado da química modular D×C800 para determinar a concentração de creatinina no soro. A calibração da creatinina foi rastreável a um método de referência de espectrometria de massa de diluição de isótopos [28]. A creatinina urinária e a albumina urinária (que foram avaliadas usando um imunoensaio fluorescente de fase sólida de uma amostra aleatória de urina) [29] foram usadas para calcular a relação entre albumina e creatinina na urina (ACR). A eGFR foi calculada usando a equação CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (em mL/min/1,73 m2). A DRC prevalente foi identificada como eGFR<60 mL/min/1.73 m2 [29].

2. Ingestão Alimentar

A ingestão alimentar foi avaliada por meio do recordatório de 24 horas, obtido com o auxílio de um entrevistador treinado, por meio do método automatizado de passagem múltipla (AMPM) do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, que é um sistema de entrevista com sondas padronizadas auxiliado por um sistema informatizado [30,31]. Resumidamente, o tipo e a quantidade de todos os alimentos e bebidas ingeridos nas 24 horas anteriores à entrevista dietética (das 12h às 24h) foram coletados por meio do AMPM. O AMPM é projetado para garantir uma coleta de dados mais completa e precisa, reduzindo a carga sobre os participantes [31,32]. No estudo atual, usamos os dados sobre a ingestão total de MUFA, bem como a ingestão de MUFAs específicos: 16:1 (hexadecenóico, comumente conhecido como ácido palmitoleico), 18:1 (octadecenoico, comumente conhecido como ácido oleico (OA) ), 20:1 (eicosenóico) e 22:1 (tetracosenóico). Também analisamos dados sobre a ingestão de PUFAs totais, bem como os PUFAs individuais: PUFA 18:2 (octadecadienóico, comumente conhecido como ácido linoleico (LA)), PUFA 18:3 (octadecatrienoico, comumente conhecido como ácido -linolênico (ALA )), PUFA 18:4 (octadecatetraenóico), PUFA 20:4 (eicosatetraenóico (ETA)), PUFA 20:5 (eicosapentaenóico (EPA)), PUFA 22:5 (docosapentaenóico (DPA)) e PUFA 22:6 ( docosahexaenóico (DHA)).

3. Análise Estatística

As diretrizes do CDC para a análise de dados NHANES complexos, usando os métodos de ponderação apropriados e contabilizando a variação mascarada, foram empregadas [33]. Média e erro padrão da média (SEM) foram usados ​​para medidas contínuas (análise de variância) e porcentagens para variáveis ​​categóricas (qui-quadrado). Para avaliar a normalidade dos dados, foi aplicado o teste de Kolmogorov−Smirnov. A média ajustada de marcadores específicos da função renal (creatinina sérica, ACR e eGFR) em quartis de MUFA e PUFA foi estimada usando análise de covariância (ANCOVA). Esses modelos foram ajustados para idade, sexo, raça, relação pobreza/renda, glicemia de jejum, pressão arterial sistólica e diastólica, ingestão de energia, ingestão de carne vermelha, índice de massa corporal (IMC, kg/m2), diabetes (DM) (história autorreferida de DM ou glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL), e hipertensão (HTN), diagnosticada em indivíduos com pressão arterial sistólica maior ou igual a 140 mmHg, sangue diastólico pressão maior ou igual a 90 mmHg, ou naqueles em uso de anti-hipertensivos [34]. Transformações logarítmicas foram realizadas para variáveis ​​com desvio de uma distribuição normal. Modelos de regressão logística com três níveis diferentes de ajuste (modelo 1: idade, sexo, raça e relação pobreza/renda; modelo 2: idade, sexo, raça, relação pobreza/renda, glicemia em jejum, pressão arterial sistólica e diastólica e hipertensão (HTN); e modelo 3: idade, sexo, raça, relação pobreza/renda, glicemia de jejum, pressão arterial sistólica e diastólica, hipertensão, triglicérides (TG) e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), diabetes mellitus (DM ), índice de massa corporal (IMC) e proteína C-reativa (PCR)) foram então usados ​​para derivar a razão de chances (OR) e intervalo de confiança (CI) de 95% para a associação com DRC prevalente nos quartis MUFA e PUFA. O quartil mais baixo sempre foi usado como valor de referência. Fatores de inflação de variância (VIF) foram aplicados em cada etapa para avaliar a multicolinearidade para as regressões lineares múltiplas [35]. A multicolinearidade foi considerada alta quando o VIF era maior que 10 [35]. Todos os testes foram bilaterais e um valor de p inferior a 0,05 caracterizou resultados significativos.

cistanche tubulosa

Randomização Mendeliana

1. Desenho do estudo

Este estudo empregou um desenho de estudo de RM de duas amostras. Resumidamente, estatísticas resumidas de diferentes estudos de associação genômica ampla (GWAS) foram analisadas para as exposições (MUFAs séricos e PUFAs) e resultados (função renal) de interesse, para estimar os efeitos do primeiro sobre o segundo [36]. Ou seja, preditores genéticos de MUFAs e PUFA séricos foram aplicados a estudos caso-controle extensivamente genotipados da função renal (eGFR e o risco de CKD) para obter estimativas de sua associação.

2. Preditores Genéticos de Exposições

Recuperamos dados resumidos para a associação entre SNPs e quatro MUFAs circulantes (ácido miristoleico (14:1 (octadecenoico)), ácido palmitoleico (16:1 (hexadecenoico)), 10-heptadecenoato (17:1), ácido oleico (18:1 (octadecenoico))) do GWAS (7824 adultos de ascendência européia) (Tabela Suplementar S1). Genotipagem, controle de qualidade e procedimentos de imputação foram previamente elaborados [37]. Para análise dos PUFAs séricos, recuperamos dados resumidos para a associação entre SNPs e concentração circulante de ALA e EPA do CHARGE meta-GWAS (n=8866 adultos, descendentes de europeus) [38]. Nos casos em que um SNP não estava disponível para as estatísticas resumidas do GWAS de resultado, foram identificados SNPs proxy. Um desequilíbrio mínimo de ligação (LD) r2=0.8 foi necessário para tais proxy SNPs. O viés nas estimativas de efeito pode ser induzido pela correlação entre SNPs e, para minimizar esse viés, nossos instrumentos genéticos foram limitados a SNPs independentes que não estivessem em desequilíbrio de ligação (p=0.0001). Referimo-nos a um conjunto de SNPs que representam MUFAs e PUFAs séricos como "instrumentos genéticos".

3. Preditores Genéticos de Resultados

Uma meta-análise consistindo na maior amostra de estudo genotipada (n=133, 413 com replicação em até 42.166 participantes) foi usada para obter associações genéticas com eGFR [39], que foi determinada usando a Modificação de quatro variáveis ​​de Dieta na equação do estudo da doença renal (MDRD) [39]. A determinação de CKD foi uma eGFR<60 mL/min/1.73 m2 and that of type 2 diabetes (T2 D) was fasting glucose ≥126 mg/dL, antidiabetic drug treatment, or self-reported. Kidney function and T2 D were assessed simultaneously. For the GWAS analysis, a centralized analysis plan was applied with each study regressing sex- and age-adjusted residuals of the logarithm of eGFR on the SNP dosage levels. Furthermore, logistic regression of CKD was performed on SNP dosage levels, adjusting for sex and age. For all traits, adjustment for appropriate study-specific features, such as study site and genetic principal components, was included in the regression, and family-based studies appropriately accounted for relatedness.

4. Estatísticas

Combinamos o efeito dos instrumentos usando o método ponderado de variância inversa (IVW). O valor Q para IVW foi usado para determinar a heterogeneidade. Como a estimativa do efeito final pode ser potencialmente afetada por variantes pleiotrópicas, foi realizada uma análise de sensibilidade incluindo mediana ponderada (WM) e MR-Egger e usando o método leave-one-out [36]. As estimativas causais em MR-Egger são menos precisas do que aquelas obtidas usando IVW MR [40] devido a uma menor taxa de falsos positivos e uma taxa de falsos negativos mais alta associada, levando a um menor poder estatístico [41].

A estatística de heterogeneidade Q0 foi usada para determinar a heterogeneidade entre estimativas de variantes genéticas individuais [42]. Além disso, a suposição de "exclusão-restrição" da análise de variáveis ​​instrumentais foi avaliada usando o lançamento do Ensembl (http: //useeast.ensembl.org/index.html, acessado em 2 de abril de 2020) e o PhenoScanner (os fenótipos SNP são fornecidos pelo Ensembl e pelo fenótipos de SNPs correlacionados são fornecidos pelo PhenoScanner).

5. Análise de Sensibilidade

A análise de sensibilidade foi realizada usando MR-Egger e o teste MR pleiotropy residual sum and outlier (MR-PRESSO) [42]. As estimativas de efeito outlier foram detectadas pela estrutura MR-PRESSO, que posteriormente as removeu da análise. Isso foi feito pela regressão das associações variante-desfecho nas associações variante-exposição. Além disso, o MR-Robust Adjusted Profile Score (RAPS) foi aplicado para corrigir a pleiotropia. Para se qualificar como resultado, as estimativas causais devem concordar em direção e magnitude nos métodos de RM, devem ter significância nominal em IVW MR e não devem mostrar nenhuma evidência de viés de pleiotropia horizontal. Todas as análises foram feitas usando o software R (versão 3.4.2 R Core Team, 2017).

Cápsulas Cistanche

Discussão

Neste artigo, analisamos dados dietéticos sobre a ingestão de MUFAs e PUFAs, juntamente com um conjunto de variantes genéticas que demonstraram estar associadas a quatro MUFAs e PUFAs séricos circulantes para determinar sua associação com a função renal. Nenhuma associação significativa foi observada entre diferentes ingestões dietéticas de MUFAs. Por outro lado, a ingestão dietética de PUFAs foi inversamente associada a medidas de função renal e DRC prevalente. No entanto, as análises de MR não apoiaram nenhum efeito causal de várias concentrações de MUFA ou PUFA na DRC.

A DRC é comumente observada como uma comorbidade em doenças crônicas do estilo de vida, incluindo diabetes, hipertensão, obesidade e doenças cardiovasculares [4-14], todas componentes da síndrome metabólica (MetS), que por sua vez tem sido associada à DRC em múltiplos meta -análises [43,44]. Mudança de estilo de vida envolvendo intervenção dietética é vista como um tratamento potencialmente custo-efetivo para MetS [45,46]. Em particular, a modulação de ácidos graxos na dieta, compreendendo a substituição de ácidos graxos saturados (SFA) por MUFAs e PUFAs, é benéfica para a prevenção e melhoria dos componentes da MetS [47-51]. Devido à prevalência e importância clínica da DRC [1,2], a determinação do papel de macronutrientes específicos em sua etiologia deve ser considerada importante.

Embora se acredite que a associação de causa e efeito entre DRC e certos componentes da MetS (diabetes e hipertensão) seja bidirecional [11] e proporções mais altas de MUFA: ingestão de SFA, juntamente com o aumento da ingestão de PUFAs, podem levar à melhora dessas condições [50–52], há pouca evidência para mostrar uma associação direta entre a ingestão de MUFA especificamente e a DRC. Por exemplo, enquanto a ingestão de PUFA foi associada a um menor risco de DRC em uma população não diabética, tal associação não foi observada para MUFA [17]. Da mesma forma, em um estudo observacional em uma população diabética, a ingestão de MUFA não foi associada a melhorias na função renal, enquanto uma associação foi observada para a razão MUFA: SFA e ingestão de PUFAs [18]. Existem vários mecanismos putativos através dos quais um aumento da ingestão de PUFAs poderia potencialmente proteger a função renal, variando de efeitos em moléculas reguladoras envolvidas em processos inflamatórios renais [53], redução da proteinúria [54], melhoria dos níveis de pressão arterial [55], redução de triglicerídeos séricos [56] e até melhorias na função dos vasos sanguíneos [57].

Não encontramos associação significativa entre diferentes ingestões dietéticas de MUFAs totais e individuais e DRC. A adição da análise de RM torna nosso estudo superior aos estudos observacionais simples, pois a RM é uma ferramenta poderosa para a detecção da causa [21], e nossos resultados não suportam uma associação causal entre MUFAs séricos e DRC. A análise de RM também não mostrou tal associação entre marcadores geneticamente determinados de soro ALA e EPA e função renal. Isso poderia indicar potencialmente que os resultados do estudo observacional da ingestão alimentar poderiam ser afetados por confusão ou até mesmo causação reversa. Resumidamente, escolhas dietéticas saudáveis ​​(como o aumento da ingestão de PUFA) geralmente ocorrem junto com outros fatores dietéticos ou de estilo de vida saudáveis ​​[58], levando a confusão na interpretação dos resultados. Por exemplo, padrões alimentares saudáveis, como Mediterrâneo, DASH e Prudent, que tendem a ser ricos em frutas, vegetais e grãos integrais, e com menos carne vermelha e processada, grãos refinados e adição de açúcar, estão associados a um risco reduzido de doenças crônicas, como obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares [59] e, posteriormente, com risco reduzido de DRC [60]. A composição geral desses padrões alimentares mais saudáveis, bem como outros comportamentos de estilo de vida saudável que frequentemente ocorrem juntos [58,61] e que podem promover uma melhor função renal, podem confundir uma análise dietética focada em nutrientes específicos, neste caso, PUFAs. De fato, isso pode explicar a diferença nos resultados da análise dietética e da randomização mendeliana sobre os PUFAs e o risco de DRC. Da mesma forma, a causalidade reversa, em que o conhecimento do estado da doença ou o marcador da doença influencia as escolhas alimentares, pode ser particularmente problemática em estudos retrospectivos [62]. No entanto, outra possível razão para a discrepância na análise dietética e nos resultados da RM deve ser considerada. Não deve ser esquecido que os ácidos graxos séricos são determinados em grande parte devido à ingestão alimentar [63]. Portanto, este estudo pode destacar o fato de que a RM pode não ser um método de análise adequado para determinar o papel desses marcadores séricos que são mais dependentes da dieta do que da genética.

Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, a incapacidade do banco de dados NHANES de distinguir entre MUFAs de origem animal e vegetal poderia contribuir para a falta de associação neste e em outros estudos observacionais de DRC. No padrão da "dieta ocidental", os MUFAs são predominantemente fornecidos por alimentos de origem animal, enquanto em países que normalmente seguem uma dieta mediterrânea, por exemplo, o azeite de oliva extra virgem é a principal fonte desses ácidos graxos [64]. Consequentemente, intervenções dietéticas ricas em MUFAs de origem vegetal (a partir de azeite ou nozes) demonstraram ter benefícios na saúde cardiometabólica, incluindo hipertensão e controle da glicose [46,65], enquanto estudos que não diferenciam entre fontes de MUFAs não encontraram benefício [16]. Há um debate sobre se os benefícios observados dos MUFAs podem ser devidos aos próprios ácidos graxos ou a outros componentes bioativos nas fontes de gordura ou aos padrões alimentares [66-69]. Assim, não é possível elucidar o papel da ingestão de MUFA vegetal ou animal nesta coorte em particular. Outra limitação é que a análise de RM é conhecida por ter poder estatístico limitado, de modo que a falta de achados em nossa análise pode ser devido a pequenos efeitos causais que não foram detectados em nosso estudo. Por fim, embora tenhamos usado o maior GWAS atualmente disponível na literatura para esta análise, a disponibilidade de futuros GWAS com um tamanho amostral maior, fornecendo assim mais poder estatístico, pode justificar uma análise mais aprofundada desse tópico naquele momento.

Conclusões

Em conclusão, não encontramos nenhuma evidência para apoiar uma associação entre a ingestão total ou individual de MUFAs, nem um efeito causal de MUFAs séricos na DRC. Embora nenhum efeito causal de PUFAs séricos determinados geneticamente na DRC prevalente pudesse ser determinado, uma clara associação inversa foi observada entre a ingestão dietética de PUFAs e DRC. Embora sejam necessárias mais investigações sobre o papel dos PUFAs no desenvolvimento da DRC, esses achados não contradizem a base de evidências atual para o benefício da substituição dos SFAs dietéticos por MUFAs e, preferencialmente, PUFAs [70].

Referências

1. Eckardt, KU; Coresh, J.; Devuyst, O.; Johnson, RJ; Kottgen, A.; Levey, AS; Levin, A. Importância crescente da doença renal: da subespecialidade à carga global de saúde. Lancet 2013, 382, ​​158–169. [CruzRef]

2. Colina, NR; Fataba, ST; OK, JL; Hirst, JA; O'Callaghan, CA; Lasserson, DS; Hobbs, FD Prevalência Global de Doença Renal Crônica — Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. PLoS ONE 2016, 11, e0158765. [CrossRef] [PubMed]

3. Levey, AS; Eckardt, KU; Tsukamoto, Y.; Levin, A.; Coresh, J.; Rossert, J.; De Zeeuw, D.; Hostetter, TH; Lameire, N.; Eknoyan, G. Definição e classificação da doença renal crônica: uma declaração de posição de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Rim Int. 2005, 67, 2089–2100. [CrossRef] [PubMed]

4. Iwai, T.; Miyazaki, M.; Yamada, G.; Nakayama, M.; Yamamoto, T.; Satoh, M.; Sato, H.; Ito, S. Diabetes mellitus como causa ou comorbidade da doença renal crônica e seus resultados: o estudo Gonryo. Clin. Exp. Nefrol. 2018, 22, 328–336. [CrossRef] [PubMed]

5. Pugliese, G.; Penno, G.; Natália.; Baruta, F.; Di Paolo, S.; Reboldi, G.; Gesualdo, L.; De Nicola, L. Doença renal diabética: Novas questões clínicas e terapêuticas. Declaração de posição conjunta da Sociedade Italiana de Diabetes e da Sociedade Italiana de Nefrologia sobre "A história natural da doença renal diabética e tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 e função renal prejudicada". J. Nephrol. 2020, 33, 9–35. [CrossRef] [PubMed]

6. Kramer, HJ; Nguyen, QD; Curhan, G.; Hsu, CY Insuficiência renal na ausência de albuminúria e retinopatia entre adultos com diabetes mellitus tipo 2. JAMA 2003, 289, 3273–3277. [CrossRef] [PubMed]

7. Seccia, TM; Caroccia, B.; Calo, LA Nefropatia hipertensiva. Passando dos mecanismos patogenéticos clássicos aos emergentes. J. Hypertens 2017, 35, 205–212. [CrossRef] [PubMed]

8. Rao, MV; Qiu, Y.; Wang, C.; Bakris, G. Hipertensão e DRC: Programa de Avaliação Precoce do Rim (KEEP) e Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES), 1999–2004. Sou. J. Kidney Dis. 2008, 51, S30–S37. [CrossRef] [PubMed]

9. Kim, YJ; Hwang, SD; Ah, TJ; Kim, KM; Jang, CH; Kimm, H.; Kim, HC; Jee, SH; Lim, S. Associação entre obesidade e doença renal crônica, definida pela taxa de filtração glomerular e albuminúria, em adultos coreanos. Metab. Syndr. Relat. Desordem. 2017, 15, 416–422. [CrossRef] [PubMed]

10. Garofalo, C.; Borrelli, S.; Minutolo, R.; Chiodini, P.; De Nicola, L.; Conte, G. Uma revisão sistemática e meta-análise sugere que a obesidade prediz o aparecimento de doença renal crônica na população em geral. Rim Int. 2017, 91, 1224–1235. [CruzRef]

11. Gansevoort, RT; Correa-Rotter, R.; Hemmelgarn, BR; Jafar, TH; Heerspink, HJ; Mann, JF; Matsushita, K.; Wen, CP Doença renal crônica e risco cardiovascular: epidemiologia, mecanismos e prevenção. Lancet 2013, 382, ​​339–352. [CruzRef]

12. Herzog, CA; Asinger, RW; Berger, AK; Charytan, DM; Díez, J.; Hart, RG; Eckardt, KU; Kasiske, BL; McCullough, PA; Passman, RS; e outros Doença cardiovascular na doença renal crônica. Uma atualização clínica de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Rim Int. 2011, 80, 572–586. [CrossRef] [PubMed]

13. Matsushita, K.; van der Velde, M.; Astor, BC; Woodward, M.; Levey, AS; de Jong, PE; Coresh, J.; Gansevoort, RT Associação da taxa de filtração glomerular estimada e albuminúria com todas as causas e mortalidade cardiovascular em coortes da população geral: uma meta-análise colaborativa. Lancet 2010, 375, 2073-2081. [CrossRef] [PubMed]

14. Wu, CK; Yang, CY; Tsai, CT; Chiu, FC; Huang, YT; Lee, JK; Cheng, CL; Lin, LY; Lin, JW; Hwang, JJ; e outros Associação de baixa taxa de filtração glomerular e albuminúria com doença arterial periférica: Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição, 1999–2004. Aterosclerose 2010, 209, 230–234. [CrossRef] [PubMed]

15. Lauretani, F.; Semba, RD; Bandinelli, S.; Miller, ER, 3º; Ruggiero, C.; Cherubini, A.; Guralnik, JM; Ferrucci, L. Plasma ácidos graxos poliinsaturados e o declínio da função renal. Clin. Chem. 2008, 54, 475-481. [CrossRef] [PubMed]

16. Dos Santos, ALT; Duarte, CK; Santos, M.; Zoldan, M.; Almeida, JC; Gross, JL; Azevedo, MJ; Liechtenstein, AH; Zelmanovitz, T. O baixo consumo de ácido linolênico e linoléico está associado à doença renal crônica em pacientes com diabetes tipo 2. PLoS ONE 2018, 13, e0195249. [CrossRef] [PubMed]

17. Yuzbashian, E.; Asghari, G.; Mirmiran, P.; Hosseini, FS; Azizi, F. Associações de macronutrientes dietéticos com taxa de filtração glomerular e disfunção renal: estudo de lipídios e glicose em Teerã. J. Nephrol. 2015, 28, 173–180. [CrossRef] [PubMed]

18. Cárdenas, C.; Bordiu, E.; Bagazgoitia, J.; Calle-Pascual, AL O consumo de ácidos graxos poliinsaturados pode desempenhar um papel no início e na regressão da microalbuminúria em diabéticos tipo 1 e tipo 2 bem controlados: um estudo multicêntrico observacional prospectivo de 7-anos. Diabetes Care 2004, 27, 1454–1457. [CruzRef]

19. Calder, PC Modificação dietética da inflamação com lipídios. Proc. nutr. Sociedade 2002, 61, 345–358. [CruzRef]

20. Ferrucci, L.; Cherubini, A.; Bandinelli, S.; Bartali, B.; Corsi, A.; Lauretani, F.; Martin, A.; Andrés-Lacueva, C.; Senin, U.; Guralnik, JM Relação de ácidos graxos poliinsaturados plasmáticos com marcadores inflamatórios circulantes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 439–446. [CruzRef]

21. Smith, DG; Ebrahim, S. 'Aleatorização Mendeliana': A epidemiologia genética pode contribuir para a compreensão dos determinantes ambientais da doença? Int. J. Epidemiologia. 2003, 32, 1–22. [CrossRef] [PubMed]

22. Plotnikov, D.; Guggenheim, JA Randomização mendeliana e o objetivo de inferir causalidade a partir de estudos observacionais nas ciências da visão. Fisioterapia Oftálmica. Optar. 2019, 39, 11–25. [CrossRef] [PubMed]

23. Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição, Centro Nacional de Estatísticas de Saúde. Disponível online: http://www.cdc. gov/nchs/nhanes.htm (acessado em 31 de março de 2020).

24. Needham, BL; Adler, N.; Gregorich, S.; Rehkopf, D.; Lin, J.; Blackburn, EH; Epel, ES Status socioeconômico, comportamento de saúde e comprimento dos telômeros de leucócitos na Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição, 1999–2002. Sociedade ciência Med. 2013, 85, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

25. Remer, T. Influência da nutrição no equilíbrio ácido-base – aspectos metabólicos. EUR. J. Nutr. 2001, 40, 214-220. [CrossRef] [PubMed]

26. Mazidi, M.; Michos, ED; Banach, M. A associação do comprimento dos telômeros e níveis séricos de 25-hidroxivitamina D em adultos dos EUA: Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição. Arco. Med. ciência 2017, 13, 61–65. [CrossRef] [PubMed]

27. Pesquisa Nacional de Exames de Saúde e Nutrição, Manual de Procedimentos Laboratoriais. Disponível online: http://www.cdc.gov/NCHS/data/nhanes/nhanes_09_10/CRP_F_met.pdf (acessado em 13 de agosto de 2019).

28. Selvin, E.; Manzi, J.; Stevens, Los Angeles; Van Lente, F.; Lacher, DA; Levey, AS; Coresh, J. Calibração da creatinina sérica nas Pesquisas de Exame Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) 1988–1994, 1999–2004. Sou. J. Kidney Dis. 2007, 50, 918–926. [CrossRef] [PubMed]

29. Chavers, BM; Simonson, J.; Michael, AF Um imunoensaio fluorescente de fase sólida para a medição da albumina urinária humana. Rim Int. 1984, 25, 576-578. [CrossRef] [PubMed]

30. Ahluwalia, N.; Andreeva, VA; Kesse-Guyot, E.; Hercberg, S. Padrões dietéticos, inflamação e síndrome metabólica. Diabetes Metab. 2013, 39, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

31. Ahluwalia, N.; Dwyer, J.; Terry, A.; Moshfegh, A.; Johnson, C. Atualização sobre dados dietéticos NHANES: Foco na coleta, liberação, considerações analíticas e usos para informar políticas públicas. Adv. nutr. 2016, 7, 121–134. [CruzRef]

32. Moshfegh, AJ; Rodes, DG; Baer, ​​DJ; Murayi, T.; Clemens, JC; Rumpler, WV; Paulo, DR; Sebastião, RS; Kuczynski, KJ; Ingwersen, LA; e outros O Método Automatizado de Múltiplas Passagens do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos reduz o viés na coleta de consumo de energia. Sou. J. Clin. nutr. 2008, 88, 324-332. [CruzRef]

33. Centro Nacional de Estatísticas de Saúde. Diretrizes Analíticas e de Relatórios. Disponível online: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes0304/nhanesanalyticguidelinesdec2005.pdf (acessado em 31 de março de 2020).

34. Nwankwo, T.; Yoon, SS; Burt, V.; Gu, Q. Hipertensão entre adultos nos Estados Unidos: Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição, 2011–2012. NCHS Data Brief 2013, 133, 1–8.

35. Slinker, BK; Glantz, SA Regressão múltipla para análise de dados fisiológicos: O problema da multicolinearidade. Sou. J. Physiol. 1985, 249, R1–R12. [CrossRef] [PubMed]

36. Bowden, J.; Davey Smith, G.; Haycock, PC; Burgess, S. Estimativa consistente na randomização mendeliana com alguns instrumentos inválidos usando um estimador mediano ponderado. Genet. Epidemiologia. 2016, 40, 304–314. [CrossRef] [PubMed]

37. Shin, SY; Fauman, EB; Petersen, AK; Krumsiek, J.; Santos, R.; Huang, J.; Arnaldo, M.; Erte, I.; Esqueça, V.; Yang, TP; e outros Um atlas de influências genéticas nos metabólitos do sangue humano. Nat. Genet. 2014, 46, 543–550. [CrossRef] [PubMed]

38. Lemaitre, RN; Tanaka, T.; Tang, W.; Manichaikul, A.; Foy, M.; Kabagambe, EK; Nettleton, JA; Rei, IB; Weng, LC; Bhattacharya, S.; e outros Loci genéticos associados a ácidos graxos n-3 de fosfolipídios plasmáticos: uma meta-análise de estudos de associação em todo o genoma do Consórcio CHARGE. PLoS Genet. 2011, 7, e1002193. [CrossRef] [PubMed]

39. Pattaro, C.; Teumer, A.; Gorski, M.; Chu, AY; Li, M.; Mijatovic, V.; Garnaas, M.; Estanho, A.; Sorice, R.; Li, Y.; e outros Associações genéticas em 53 loci destacam tipos de células e vias biológicas relevantes para a função renal. Nat. Comum. 2016, 7, 10023. [CrossRef] [PubMed]

40. Bowden, J.; Davey Smith, G.; Burgess, S. Randomização mendeliana com instrumentos inválidos: Estimativa de efeito e detecção de viés por meio da regressão de Egger. Int. J. Epidemiologia. 2015, 44, 512–525. [CrossRef] [PubMed]

41. Burgess, S.; Bowden, J.; Queda, T.; Ingelsson, E.; Thompson, SG Análises de sensibilidade para inferência causal robusta a partir de análises de randomização mendeliana com múltiplas variantes genéticas. Epidemiologia 2017, 28, 30–42. [CrossRef] [PubMed]

42. Bowden, J.; Del Greco, MF; Minelli, C.; Davey Smith, G.; Sheehan, N.; Thompson, J. Uma estrutura para a investigação da pleiotropia em dados resumidos de duas amostras. Randomização mendeliana. Estado. Med. 2017, 36, 1783–1802. [CrossRef] [PubMed]

43. Thomas, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, SD Síndrome metabólica e doença renal: uma revisão sistemática e meta-análise. Clin. Geléia. Sociedade Nefrol. 2011, 6, 2364–2373. [CrossRef] [PubMed]

44. Rashidbeygi, E.; Safabakhsh, M.; Delshad Aghdam, S.; Mohammed, SH; Alizadeh, S. A síndrome metabólica e seus componentes estão relacionados a um maior risco de albuminúria e proteinúria: evidências de uma meta-análise em 10.603.067 indivíduos de 57 estudos. Diabetes Metab. Syndr. 2019, 13, 830–843. [CrossRef] [PubMed]

45. Di Daniele, N.; Noce, A.; Vidiri, MF; Moriconi, E.; Marrone, G.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; D'Urso, G.; Tesauro, M.; Rovella, V.; De Lorenzo, A. Impacto da dieta mediterrânea na síndrome metabólica, câncer e longevidade. Oncotarget 2017, 8, 8947–8979. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Babio, N.; Toledo, E.; Estruch, R.; Rosa.; Martinez-Gonzalez, MA; Castaner, O.; Bullo, M.; Corella, D.; Aros, F.; Gomez-Gracia, E.; e outros Dietas mediterrâneas e status da síndrome metabólica no estudo randomizado PREDIMED. CMAJ 2014, 186, E649–E657. [CruzRef]

47. Mach, F.; Baigent, C.; Catapano, AL; Koskinas, KC; Casula, M.; Badimon, L.; Chapman, MJ; De Backer, GG; Delgado, V.; Ference, BA; e outros Diretrizes ESC/EAS de 2019 para o manejo de dislipidemias: Modificação lipídica para reduzir o risco cardiovascular: Força-Tarefa para o manejo de dislipidemias da European Society of Cardiology (ESC) e European Atherosclerosis Society (EAS). EUR. Heart J. 2019, 41, 111–188. [CruzRef]

48. Mensink, RP; Zock, PL; Kester, AD; Katan, MB Efeitos de ácidos graxos e carboidratos dietéticos na proporção de soro total para colesterol HDL e em lipídios séricos e apolipoproteínas: uma meta-análise de 60 estudos controlados. Sou. J. Clin. nutr. 2003, 77, 1146-1155. [CrossRef] [PubMed]

49. Riserus, U.; Willett, WC; Hu, FB Gorduras dietéticas e prevenção do diabetes tipo 2. Prog. Lipid Res. 2009, 48, 44–51. [CruzRef]

50. Mozaffarian, D. Dietary and Policy Priorities for Cardiovascular Disease, Diabetes and Obesity: A Comprehensive Review. Circulação 2016, 133, 187–225. [CruzRef]

51. Rasmussen, BM; Vessby, B.; Uusitupa, M.; Berglund, L.; Pedersen, E.; Riccardi, G.; Rivellese, AA; Tapsell, L.; Hermansen, K. Efeitos dos ácidos graxos saturados, monoinsaturados e n-3 da dieta na pressão sanguínea em indivíduos saudáveis. Sou. J. Clin. nutr. 2006, 83, 221–226. [CruzRef]

52. Farvid, MS; Ding, M.; Pan, A.; Sol, Q.; Chiuve, SE; Steffen, LM; Willett, WC; Hu, FB Ácido linoléico dietético e risco de doença cardíaca coronária: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos de coorte prospectivos. Circulação 2014, 130, 1568–1578. [CruzRef]

53. Kielar, ML; Jeyarajah, DR; Zhou, XJ; Lu, CY O ácido docosahexaenóico melhora a insuficiência renal aguda isquêmica murina e previne aumentos na abundância de mRNA tanto para TNF-alfa quanto para óxido nítrico sintase induzível. Geléia. Sociedade Nefrol. 2003, 14, 389–396. [CruzRef]

54. De Caterina, R.; Caprioli, R.; Giannessi, D.; Sicari, R.; Galli, C.; Lazzerini, G.; Bernini, W.; Carr, L.; Rindi, P. n-3 ácidos graxos reduzem a proteinúria em pacientes com doença glomerular crônica. Rim Int. 1993, 44, 843–850. [CrossRef] [PubMed]

55. Cícero, AF; Derosa, G.; Di Gregori, V.; Bove, M.; Gaddi, AV; Borghi, C. Suplementação de ácidos graxos poliinsaturados ômega 3 e níveis de pressão arterial em pacientes hipertrigliceridêmicos com pressão arterial normal-alta não tratada e com ou sem síndrome metabólica: um estudo retrospectivo. Clin. Exp. Hipertens 2010, 32, 137–144. [CrossRef] [PubMed]

56. Svensson, M.; Schmidt, EB; Jorgensen, KA; Christensen, JH O efeito de n-3 ácidos graxos em lipídios e lipoproteínas em pacientes tratados com hemodiálise crônica: um estudo de intervenção randomizado controlado por placebo. Nefrol. Discar. Transplante. 2008, 23, 2918–2924. [CrossRef] [PubMed]

57. Abeywardena, MY; Head, RJ Longchain n-3 ácidos graxos poliinsaturados e função dos vasos sanguíneos. Cardiovasc. Res. 2001, 52, 361–371. [CruzRef]

58. Smith, DG; Lawlor, DA; Harbord, R.; Timpson, N.; Dia, eu.; Ebrahim, S. Ambientes agrupados e genes randomizados: uma distinção fundamental entre epidemiologia convencional e genética. PLoS Med. 2007, 4, e352. [CrossRef] [PubMed]

59. Medina-Remón, A.; Kirwan, R.; Lamuela-Raventós, RM; Estruch, R. Padrões dietéticos e risco de obesidade, diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, asma e doenças neurodegenerativas. Crit. Rev. Food Sci. nutr. 2018, 58, 262–296. [CrossRef] [PubMed]

60. Ajjarapu, AS; Hinkle, SN; Li, M.; Francisco, EC; Zhang, C. Padrões dietéticos e resultados de saúde renal na população geral: uma revisão com foco em estudos prospectivos. Nutrients 2019, 11, 1877. [CrossRef]

61. Hawkins, MS; Sevick, MA; Richardson, CR; Frito, LF; Arena, VC; Kriska, AM Associação entre atividade física e função renal: Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição. Med. ciência Exercício Esportivo. 2011, 43, 1457–1464. [CruzRef]

62. Qi, L. Mendelian randomização em epidemiologia nutricional. nutr. Rev. 2009, 67, 439–450. [CrossRef] [PubMed]

63. Hodson, L.; Skeaff, CM; Fielding, BA Composição de ácidos graxos do tecido adiposo e do sangue em humanos e seu uso como biomarcador da ingestão alimentar. Prog. Lipid Res. 2008, 47, 348-380. [CruzRef]

64. Linseisen, J.; Welch, AA; Ocke, M.; Amiano, P.; Agnoli, C.; Ferrari, P.; Sonestedt, E.; Chajes, V.; Bueno-de-Mesquita, HB; Kaaks, R.; e outros Ingestão de gordura dietética na Investigação Prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição: Resultados dos 24- h recordatórios alimentares. EUR. J. Clin. nutr. 2009, 63 (Supl. S4), S61–S80. [CrossRef] [PubMed]

65. Toledo, E.; Hu, FB; Estruch, R.; Buil-Cosiales, P.; Corella, D.; Salas-Salvado, J.; Covas, MI; Aros, F.; Gomez-Gracia, E.; Fiol, M.; e outros Efeito da dieta mediterrânea na pressão arterial no estudo PREDIMED: resultados de um estudo controlado randomizado. BMC Med. 2013, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

66. Alkhatib, A.; Tsang, C.; Tuomilehto, J. Nutracêuticos do Azeite na Prevenção e Controle do Diabetes: Das Moléculas ao Estilo de Vida. Int. J. Mol. ciência 2018, 19, 2024. [CrossRef] [PubMed]

67. Degirolamo, C.; Rudel, LL Os ácidos graxos monoinsaturados dietéticos parecem não fornecer cardioproteção. atual Aterosclerótica. Rep. 2010, 12, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

68. López, S.; Bermúdez, B.; Montserrat-de la Paz, S.; Jaramillo, S.; Abia, R.; Muriana, FJ Azeite Virgem e Hipertensão. atual vasc. Pharmacol. 2016, 14, 323–329. [CrossRef] [PubMed]

69. Zong, G.; Li, Y.; Sampson, L.; Dougherty, LW; Willett, WC; Wanders, AJ; Alssema, M.; Zock, PL; Hu, FB; Sun, Q. Gorduras monoinsaturadas de origem vegetal e animal sobre o risco de doença cardíaca coronária entre homens e mulheres nos EUA. Sou. J. Clin. nutr. 2018, 107, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

70. Huang, X.; Lindholm, B.; Stenvinkel, P.; Carrero, JJ Modificação da gordura dietética em pacientes com doença renal crônica: N-3 ácidos graxos e além. J. Nephrol. 2013, 26, 960–974. [CruzRef]

Mohsen Mazidi 1,2,3, Andre P. Kengne 4 , Mario Siervo 5 e Richard Kirwan 6

1 Medical Research Council Population Health Research Unit, Universidade de Oxford, Oxford OX3 7LF, Reino Unido

2 Unidade de Serviço de Ensaios Clínicos e Unidade de Estudos Epidemiológicos (CTSU), Nuffield Departamento de Saúde da População, Universidade de Oxford, Oxford OX3 7LF, Reino Unido

3 Departamento de Pesquisa de Gêmeos e Epidemiologia Genética, South Wing St Thomas', King's College London, SE de Londres1 7EH, Reino Unido

4 Unidade de Pesquisa de Doenças Não Transmissíveis, Conselho de Pesquisa Médica da África do Sul, Universidade da Cidade do Cabo, Cidade do Cabo 7505, África do Sul; andre.kengne@mrc.ac.za

5 Escola de Ciências da Vida, Queen's Medical Centre, Escola de Medicina da Universidade de Nottingham, Nottingham NG7 2RD, Reino Unido; mario.siervo@nottingham.ac.uk

6 Escola de Ciências Biológicas e Ambientais, Liverpool John Moores University, Liverpool L3 3AF, Reino Unido; rpkirwan@2018.ljmu.ac.uk