Avaliação da resposta imune humoral após duas doses de uma vacina SARS-CoV-2 inativada (CoronaVac) em profissionais de saúde
Mar 08, 2023
Abstrato
Objetivos: Durante a pandemia de COVID-19, a ausência de imunidade na população deixou-a suscetível à infecção por SARS-CoV-2; com profissionais de saúde (HCWs) estando no grupo de maior risco. Este estudo pretende avaliar e acompanhar a imunidade humoral em profissionais de saúde vacinados com uma vacina de vírus inativo (CoronaVac).
Desenho do estudo: Este é um estudo observacional prospectivo. Métodos: Um total de 1072 profissionais de saúde foram investigados quanto à presença de anticorpos imunoglobulina G para o domínio de ligação ao receptor da subunidade S1 da proteína spike de SARS-CoV-2 após a vacinação. As amostras de sangue foram obtidas após 28 dias da primeira dose, 21 dias da segunda dose e 3 meses após a segunda dose. A detecção de anticorpos anti-spike foi realizada pelo método de imunoensaio de micropartículas quimioluminescentes (SARS-CoV-2 IgG II Quant, Abbott, Ireland). Os resultados maiores ou iguais ao valor de corte de 50,0 UA/mL foram relatados como positivos.
Resultados: quatro semanas após a primeira dose da vacina, anticorpos anti-pico foram detectados em 834/1072 (77,8 por cento) dos profissionais de saúde. A soropositividade foi maior entre as mulheres (84,6 por cento) do que entre os homens (70,6 por cento p < 0,001) e foi maior em mulheres e homens entre 18 e 34 anos. Os anticorpos antispike foram detectados em 1.008 de 1.012 (99,6%) após 21 dias da segunda dose e em 803 de 836 (96,1%) após 3 meses da segunda dose. Conclusões: CoronaVac mostrou-se altamente imunogênica após duas doses consecutivas realizadas com 28 dias de intervalo para profissionais de saúde; no entanto, a imunogenicidade diminuiu significativamente (p < 0,001) após 3 meses após a segunda dose da vacina.
Além disso, durante a epidemia, muitos cientistas defenderam que todos fortalecessem sua imunidade para combater o novo coronavírus, inclusive defendendo a ingestão de alguns alimentos ou suplementos alimentares que melhoram a imunidade, como Cistanche, porque os polissacarídeos em Cistanche, echinacea Glycosides e verbascoside são os ingredientes mais eficazes para aliviar a fadiga física e melhorar a imunidade. O polissacarídeo Cistanche é a base material da função de regulação imunológica de Cistanche, que pode promover a proliferação de linfócitos, melhorar a função imunológica do corpo, ativar células imunológicas e aumentar a imunidade de células T, e pode melhorar significativamente a função de fagocitose e secreção de macrófagos, desse modo ativando macrófagos, desempenham um papel na regulação da atividade imune.
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Introdução
Desde o início do surto de COVID-19, pesquisadores de todo o mundo vêm tentando desenvolver vacinas contra o 'Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2' (SARS-CoV-2), com mais de 200 vacinas atualmente em fase pré-clínica ou desenvolvimento clínico.1 Os esforços para o desenvolvimento de uma vacina levaram a várias vacinas candidatas, incluindo vacinas inativadas, vacinas de vírus vivos, vacinas de proteína recombinante, vacinas vetorizadas e vacinas de DNA ou RNA.2e5
CoronaVac é uma vacina de vírus inteiro quimicamente inativada para COVID-19 desenvolvida pela empresa biofarmacêutica chinesa Sinovac Biotech (Pequim, China) e é criada a partir de células de rim de macaco verde africano (células Vero) que foram inoculadas com SARS-CoV{{ 2}} cepa CN02. Mostrou boa imunogenicidade em camundongos, ratos e primatas não humanos com anticorpos neutralizantes induzidos por vacina, que podem neutralizar 10 cepas representativas de SARS-CoV-2.6
A CoronaVac foi bem tolerada e induziu respostas humorais contra SARS-CoV-2, o que apoiou a aprovação do uso emergencial da CoronaVac na China em 2 de julho020.7 Está sendo usada em campanhas de vacinação por alguns países da Ásia , Sul e América do Norte, e Europa também. Em março de 2021, 70 milhões de doses da CoronaVac foram administradas em todo o mundo. A CoronaVac provocou anticorpos anti-domínio de ligação ao receptor (RBD) e anticorpos neutralizantes em 97,4 por cento dos indivíduos que receberam a vacina em 0 e 28 dias.8
No âmbito do combate à pandemia de COVID-19, o Ministério da Saúde turco deu aprovação de uso emergencial para o uso da CoronaVac, e a vacinação na Turquia começou com grupos prioritários e profissionais de saúde primários (HCWs) em 14 de janeiro de 2021. Em 1º de junho de 2021, a OMS validou a CoronaVac para uso emergencial, dando aos países, financiadores, agências de aquisição e comunidades a garantia de que atende aos padrões internacionais de segurança, eficácia e fabricação.
Foi demonstrado que a vacinação oferece proteção potente contra a COVID-19; no entanto, algumas preocupações com a diminuição da imunidade e a variação viral podem levar a uma perda de proteção ao longo do tempo.9 A elucidação da cinética e duração da resposta humoral induzida pela imunização ativa é importante para interpretar os resultados das pesquisas sorológicas e para o manejo da COVID{{ 2}}. Para determinar a resposta imune humoral induzida pela CoronaVac contra SARS-CoV-2 após duas doses consecutivas e adivinhar a necessidade da administração de uma terceira ou dose de reforço, planejamos detectar anticorpos anti-spike em profissionais de saúde após a primeira e segundas doses, bem como após 3 meses após a segunda dose da vacina.
Métodos
ambiente de estudo
Profissionais de saúde de ambos os sexos, com 18 anos de idade, que concordaram em participar deste estudo prospectivo e aqueles que foram submetidos à vacinação SARS-CoV-2 com duas doses (28-intervalo de dias) com CoronaVac entre 14 de janeiro de 2021, e 21 de fevereiro de 2021, foram incluídos. O estudo, aprovado pela Plataforma de Pesquisa Científica do Ministério da Saúde, foi realizado no laboratório de microbiologia do Hospital Sanko, que é um hospital universitário universitário de atendimento terciário localizado em Gaziantep, na Turquia. A aprovação da ética foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa Clínica Institucional (número da aprovação: 2021/02/01). Todos os participantes assinaram o formulário de consentimento informado voluntário, garantindo que fossem submetidos à avaliação de triagem e preencheram um questionário composto por 17 perguntas destinadas a obter informações sobre dados demográficos e clínicos, incluindo exposição anterior ao COVID-19. Profissionais de saúde que recusaram a vacinação ou não conseguiram terminar a coleta de amostras foram excluídos.
protocolo de vacinação
A vacina utilizada neste estudo foi fabricada pela Sinovac Biotech (Pequim, China) a partir da cepa CN02 inativada de SARS-CoV2 criada a partir de células Vero e continha 3 mg/0,5 mL (equivalente a 600 SU por dose) e hidróxido de alumínio como adjuvante. A vacinação dos profissionais de saúde foi realizada no hospital com o esquema de duas doses consecutivas de 600 SU (0,5 mL) administradas com 28 dias de intervalo no deltoide.
Coleta de amostras
Amostras de sangue sequenciais foram coletadas dos profissionais de saúde para determinar os níveis de anticorpos IgG anti-spike: primeiro, 28 dias após a dose inicial (entre 11 e 17 de fevereiro de 2021); a segunda, após 21 dias após a segunda dose (entre 4 e 10 de março de 2021); e, finalmente, 3 meses após a segunda dose de vacinação (entre 17 e 23 de maio de 2021). Os participantes foram submetidos a coleta de sangue com punção venosa padrão no hospital. A transferência das amostras e a separação do soro foram feitas no laboratório em até 2 horas após a coleta.
Análise de amostras e interpretação de resultados
Os anticorpos de imunoglobulina G (IgG) para o RBD da subunidade S1 da proteína spike de SARS-CoV-2 foram determinados quantitativamente a partir das amostras de soro. A análise foi realizada pelo método de imunoensaio de micropartículas quimioluminescentes usando o kit SARS-CoV-2 IgG II Quant (Abbott, Irlanda) de acordo com as instruções do fabricante. A detecção foi realizada com o instrumento Architect i2000SR (Abbott, IL). Os resultados do teste maiores ou iguais ao valor de corte declarado na bula do ensaio (50,0 AU/mL) foram relatados como reativos e interpretados como positivos para anticorpos SARSCoV-2 anti-spike IgG. Os resultados abaixo do valor de corte são relatados como não reativos e interpretados como negativos.
Análise estatística
Como estatística descritiva, foram dados valores medianos e mínimos a máximos para variáveis contínuas e frequência e valores percentuais para variáveis qualitativas. Nas comparações dos grupos, foi utilizado o teste qui-quadrado. Quando os valores esperados foram menores que cinco, foi utilizado o teste exato de Fisher. Em todas as avaliações, p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Dos 1.290 profissionais de saúde ocupados no hospital da pesquisa, 1.079 foram vacinados com CoronaVac e 211 recusaram qualquer vacinação durante o período do estudo. Todos os profissionais de saúde vacinados foram abordados para o presente estudo; sete deles não quiseram participar do estudo e 1.072 voluntários deram consentimento informado por escrito e completaram o programa de vacinação de duas doses. Profissionais de saúde que recusaram ou não puderam fornecer amostras de sangue após a segunda dose e/ou após 3 meses da segunda dose foram excluídos do estudo.
A idade mediana dos participantes foi de 33,2 anos (intervalo de confiança [IC] de 95%, 00,67: 32,6e33,9 anos). A coorte teve uma representação ligeiramente maior de indivíduos do sexo feminino, com 51,5% de mulheres e 48,5% de homens. A distribuição etária desta coorte foi a seguinte: 18e34 anos, 642 (59,9 por cento); 35e59 anos, 406 (37,8 por cento); e 60 anos ou mais, 24 (2,2 por cento; Tabela 1).
Os profissionais de saúde consistiam em acadêmicos que não lidavam ativamente com pacientes (4,7 por cento); médicos examinando pacientes ativamente (7 por cento); alunos da faculdade de medicina da 4ª, 5ª e 6ª séries estagiando em várias enfermarias do hospital (14,1 por cento); outros auxiliares de saúde, como enfermeiros, nutricionistas, fisioterapeutas, farmacêuticos, técnicos de emergência médica, técnicos de radiologia, técnicos de anestesia e técnicos de laboratório (29,8 por cento); e equipe auxiliar, como cuidadores, conselheiros de pacientes, segurança, transporte, equipe de limpeza (33,1%) e equipe administrativa (11,3%) que trabalham no hospital da Universidade de Sanko. As funções ocupacionais e o histórico de COVID-19 dos profissionais de saúde, incluindo aqueles que trabalham em unidades que atendem pacientes com COVID-19 nos últimos 12 meses, são fornecidos na Tabela 2.
Após 28 dias da primeira dose de CoronaVac, os anticorpos IgG anti-pico foram detectados em 834 de 1072 (77,8 por cento; IC de 95 por cento, 0.025: 75,44 por cento e80,4 por cento) Profissionais de Saúde. A soropositividade foi maior entre as mulheres (467/552; 84,6 por cento) do que entre os homens (367/520; 70,6 por cento p < 0,001) e foi maior em mulheres e homens entre 18 e 34 anos (88,9 por cento e 79,5 por cento, respectivamente). Entre os profissionais de saúde com idade entre 35 e 59 anos, os anticorpos anti-spike IgG em mulheres e homens foram de 75,3 por cento e 64,2 por cento, respectivamente, e entre os 60 anos, 37,5 por cento em ambos os sexos. Houve diferença estatisticamente significativa entre todas as faixas etárias quanto à positividade de anticorpos (p < 0,05 para todas). Avaliação de SARS-CoV-2 anti-spike IgG em profissionais de saúde no dia 28 após a primeira dose de CoronaVac ser administrada na Tabela Suplementar 3
Dos 1.072 profissionais de saúde, 277 (25,8 por cento) informaram que já haviam testado PCR positivo para SARS-CoV-2 em um swab nasal e orofaríngeo combinado. Quarenta e nove (4,6 por cento) dos profissionais de saúde relataram que não tinham certeza se tinham COVID-19 antes da vacinação, embora nenhum tivesse um diagnóstico prévio de COVID confirmado por PCR-19. A proporção de HCWs infectados com SARS-CoV-2 por faixa etária e sexo e seus resultados anti-spike IgG são fornecidos na Tabela Complementar 3.
De 1.072 profissionais de saúde, 225 (21 por cento) informaram que tinham pelo menos uma doença crônica; hipertensão foi a queixa clínica mais relatada (59,6 por cento). Apenas uma minoria dos participantes (2,2%) relatou ter recebido terapia imunossupressora nos últimos 12 meses. Informações clínicas sobre profissionais de saúde são fornecidas na Tabela 3.
Os participantes foram obrigados a registrar quaisquer reações adversas dentro de 28 dias após a primeira dose, como eventos adversos no local da injeção (por exemplo, dor, vermelhidão e inchaço), dor de cabeça ou eventos adversos sistêmicos (por exemplo, fadiga/fraqueza, febre/calafrios, /dor nas articulações e vómitos/diarreia). Eventos adversos à CoronaVac foram observados em 385 (35,9 por cento) de 1.072 profissionais de saúde. A dor de cabeça foi o efeito adverso mais comum relatado por 280 (26,1%) participantes. Nenhum evento adverso grave relacionado à vacina foi observado. Informações detalhadas sobre eventos adversos são demonstradas na Tabela 4.
Embora todos os profissionais de saúde tenham concluído o esquema de vacinação de duas doses alocado, amostras de soro foram obtidas de 1012 de 1.072 participantes após 21 dias após a segunda dose, 521 (51,5 por cento) eram do sexo feminino e 491 (48,5 por cento) eram macho. Sessenta profissionais de saúde recusaram ou não puderam fornecer uma amostra de sangue após a segunda dose da vacina. Após a segunda dose, anticorpos IgG anti-spike foram detectados em 1.008 de 1.012 (99,6 por cento) HCWs. Houve apenas quatro de 1.012 (0,39 por cento) que eram soronegativos após a segunda dose da vacina; nenhum teve um diagnóstico de COVID confirmado por PCR-19 antes. A avaliação de SARSCoV-2 anti-spike IgG em profissionais de saúde no dia 21 após a segunda dose de CoronaVac é mostrada na Tabela Complementar 6.
Três meses após a segunda dose da vacina, 836 profissionais de saúde forneceram amostras de sangue para detecção de anticorpos. Os anticorpos IgG antispike foram detectáveis em 803 de 836 (96,1 por cento). Observou-se que a porcentagem de positividade de anticorpos diminuiu com o tempo, e a porcentagem de profissionais de saúde negativos (n ¼ 33) aumentou com a idade. A diferença entre as taxas de anticorpos positivos obtidas 3 semanas e 3 meses após a segunda dose (99,6 por cento e 96,1 por cento, respectivamente) foi estatisticamente significativa (p < 0,001). A avaliação de SARS-CoV-2 anti-spike IgG em profissionais de saúde 3 meses após a segunda dose de CoronaVac é mostrada na Tabela Complementar 7. Uma comparação dos valores quantitativos (AU/mL) de SARS-CoV{{20} } Os valores de IgG anti-spike dependendo da idade e do tempo são demonstrados na Fig. 1.
Discussão
Os relatórios indicam que existem mais de 200 candidatos a vacina SARS-CoV-2 em desenvolvimento, em estágios pré-clínicos iniciais ou que entraram em ensaios clínicos em humanos.1 Aqui, demonstramos os resultados de um estudo longitudinal prospectivo de profissionais de saúde para avaliar a positividade anti-spike IgG após duas doses consecutivas de uma vacina de vírus inativado, CoronaVac.
Geralmente, a medição da soroprevalência de anticorpos, especialmente anticorpos neutralizantes, contra SARS-CoV-2 de pesquisas epidemiológicas de base populacional é informativa para a avaliação da proporção da população que em algum momento foi infectada com o vírus e fornece informações sobre o desenho dos programas de vacinação.10,11
O método padrão de referência para detecção de anticorpos neutralizantes, que pode ser utilizado como correlato de imunidade protetora, continua sendo os testes de neutralização por redução de placas. No entanto, esses testes não são realizados rotineiramente em laboratórios clínicos, pois exigem instalações de contenção de nível 3 de biossegurança, são trabalhosos e não são passíveis de automação.12 A presença de anticorpos neutralizantes tem sido correlacionada com a reatividade do anticorpo a proteínas estruturais virais, como RBD , S e N usando imunoensaios in vitro.13,14 Embora os dados ainda sejam limitados, há evidências crescentes de que os anticorpos detectados por ensaios sorológicos comerciais se correlacionam com a capacidade de neutralização in vitro.15 A sensibilidade e a especificidade dos imunoensaios foram relatadas como excelentes para a detecção da resposta humoral anti-spike à infecção por SARS-CoV-2 com uma sensibilidade entre 84 por cento e 87,1 por cento, especificidade entre 98,9 por cento e 100 por cento e foram análogos aos ensaios de anticorpos anti-spike usados durante as avaliações de imunogenicidade em ensaios clínicos de vacinas.16,17
Os anticorpos para aumentar o RBD podem inibir a ligação do SARS-CoV-2 aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2, gerando uma forte resposta de neutralização viral. Uma ampla gama de vacinas COVID-19 em desenvolvimento usa estratégias que geram respostas de anticorpos à proteína spike e ao domínio RBD da subunidade S1.18e21 Ensaios sorológicos quimioluminescentes anti-SARS-CoV-2, conforme usado em neste estudo, foram relatados como exibindo alta sensibilidade (97,8 por cento), conforme resumido em uma revisão sistemática e meta-análise.22
Neste estudo, usamos o kit Abbott SARS-CoV-2 IgG II Quant, projetado para detectar anticorpos IgG, incluindo anticorpos neutralizantes, para o RBD da subunidade S1 da proteína spike do SARS-CoV{{ 4}} em soro e plasma. Amostras de soro obtidas de profissionais de saúde após a primeira e segunda doses de vacinação com CoronaVac mostraram soroconversão de 77,8% e 99,6%, respectivamente. Se extrairmos profissionais de saúde que tiveram um COVID confirmado por PCR-19 (n ¼ 277) ou que não tinham certeza de estar infectados com COVID-19 (n ¼ 49) antes de participar do estudo, a soropositividade após a primeira dose permanece 70,5% (526/746). A taxa de positividade de anticorpos foi de 71,4% (37/49) em profissionais de saúde que não tinham certeza se tinham COVID-19 ou não.
Em estudos de vacina de RNA mensageiro (mRNA), a soroconversão anti-spike foi observada em 100% no dia 15 após a vacinação com mRNA-1273 e no dia 21 após a vacinação com BNT162b2.23,24 De acordo com nossos resultados, a CoronaVac atingiu a taxa de soroconversão das vacinas de mRNA após a segunda dose (ou seja, 99,6 por cento), e descobrimos que duas doses dessa vacina foram altamente imunogênicas em adultos saudáveis de 18 a 59 anos.
People aged >60 anos têm um risco aumentado de doença grave e morte por COVID-19, especialmente aqueles com condições crônicas subjacentes. A resposta às vacinas geralmente é reduzida em adultos mais velhos devido à senescência imunológica. Zhiwei et al.25 relataram em seu ensaio clínico de fase 1/2 que a CoronaVac foi bem tolerada e imunogênica em adultos saudáveis com 60 anos de idade, e as respostas de anticorpos neutralizantes para SARS-CoV vivo-2 não foram reduzidas nessa população. Nossas descobertas mostraram que a resposta de anticorpos anti-pico em profissionais de saúde com 60 anos (n ¼ 24) após a primeira dose foi relativamente baixa (37,5 por cento); no entanto, a imunogenicidade atingiu um nível próximo ao da faixa etária de 18 a 59 anos após a segunda dose (95,6 por cento).
Nosso estudo tem algumas limitações; não verificamos a soroprevalência de anticorpos anti-spike SARS-CoV-2 em profissionais de saúde antes da vacinação; portanto, não poderíamos fornecer dados para soroconversão. Relatamos principalmente respostas imunes para adultos saudáveis com idade entre 18 e 59 anos e incluímos apenas um pequeno número de indivíduos de grupos mais suscetíveis em nossa população de estudo (por exemplo, indivíduos com 60 anos ou com imunidade prejudicada). Outra limitação deste estudo é que, embora a compreensão da duração da resposta humoral seja essencial para determinar a imunogenicidade obtida com a vacinação, o teste de anticorpos não é recomendado atualmente para avaliar a imunidade após a vacinação contra SARS-CoV-2.
A incidência de reações adversas não foi rara (35,9 por cento ), sendo o sintoma mais comum a cefaleia (26,1 por cento ). Este resultado foi diferente de achados anteriores de outro estudo realizado com a CoronaVac, em que o sintoma mais comum foi a dor no local da injeção.7 Em comparação com outras vacinas candidatas para COVID-19, como vacinas com vetor viral ou vacinas de DNA/RNA, a ocorrência de febre (3,2%) com a CoronaVac foi relativamente baixa.5,20,22
Estudos anteriores sugeriram que os anticorpos contra SARS-CoV-2 foram mantidos por pelo menos 4 meses.26,27 Khoury et al.9 descobriram que a queda do título de neutralização em indivíduos vacinados durante os primeiros 3e4 meses após a vacinação foi de pelo menos tão rápido quanto a deterioração observada em indivíduos convalescentes. No entanto, o estudo SIREN apoiou a hipótese de que as vacinas recém-licenciadas fornecerão um alto grau de imunidade de prevenção de infecção sintomática por SARS-CoV-2 para adultos em idade produtiva por uma média de 7 meses.28
Neste estudo, observamos que a imunidade humoral é mantida em 96,1 por cento após 3 meses; no entanto, os níveis de títulos de anticorpos obtidos neste estudo não devem ser usados como um correlato de proteção porque o nível protetor de título de anticorpos não foi estabelecido até o momento.
Em conclusão, neste estudo da imunogenicidade de uma vacina SARS-CoV-2 inativada, descobrimos que duas doses consecutivas de CoronaVac foram bem toleradas com reações adversas menores e foram altamente imunogênicas em profissionais de saúde. Como esperado, a quantidade de anticorpos anti-spike diminuiu após 3 meses após a segunda dose da vacina, e a diferença foi estatisticamente significativa (p < 0,001). O próprio nível de anticorpo pode não ser a chave para uma resposta imune intacta; no entanto, é altamente preditivo de proteção imunológica e ajudará no desenvolvimento de novas estratégias de vacinação para controlar a pandemia. A durabilidade das respostas humorais contra SARS-CoV-2 na vacinação precisa ser mais esclarecida com um tempo de acompanhamento mais longo.
Declarações do autor
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer à equipe de laboratório do Sanko Hospital por concluir o teste de anticorpos.
Aprovação ética
A aprovação da ética foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa Clínica Institucional (número da aprovação: 2021/02/01).
Financiamento
Este trabalho foi financiado pela Unidade de Projetos de Pesquisa Científica da Sanko University (TF.AP.2021/02).
Interesses competitivos
Os autores declaram não ter conflitos de interesse.
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