O inibidor ASK1 NQDI-1 diminui o estresse oxidativo e a neuroapoptose por meio das vias de sinalização ASK1/p38 e JNK em lesão cerebral precoce após hemorragia subaracnóidea em ratos, parte 2

Discussão

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolonga o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhora a atividade de SOD no soro e retarda a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e pode eliminar espécies reativas de oxigênio, prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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No presente estudo, os níveis de expressão proteica de ASK1 e p‑ASK1 foram elevados após a HAS. O inibidor de ASK1 NQDI-1 melhorou a função neurológica de curto e longo prazo após SAH e diminuiu o estresse oxidativo e a apoptose neuronal por meio da inibição da fosforilação de ASK1 e da via de sinalização ASK1/p38 e JNK em EBI após SAH.

ASK1 é um membro da família MAP3K e sua ativação em resposta a vários tipos de estresse celular medeia diferentes tipos de danos celulares (31). Para certas doenças envolvendo estresse oxidativo e apoptose, a diminuição da expressão proteica de ASK1 ou a inibição de sua fosforilação pode ter um papel benéfico ao diminuir o estresse oxidativo e a apoptose (32). Até onde sabemos, no entanto, o papel e o mecanismo de ação subjacente de ASK1 e seu inibidor NQDI‑1 não foram relatados anteriormente na HSA. O presente estudo demonstrou que os níveis de expressão de proteínas de ASK1 e p‑ASK1 aumentaram significativamente após a modelagem de SAH, o que sugere que ASK1 pode desempenhar um papel na EBI após SAH. Além disso, ASK1 foi co-expresso em neurônios, micróglia e astrócitos, o que sugere um amplo papel para ASK1 em uma variedade de células neuronais após SAH.

NQDI‑1 é um inibidor específico de ASK1 e seu papel funcional foi previamente demonstrado usando ensaios de quinase in vitro (11,33). Em um modelo de camundongo de pancreatite aguda, o NQDI-1 diminui a necrose das células foliculares pancreáticas por meio da diminuição da produção de ROS e da serina/treonina quinase 3 de interação com o receptor e dos níveis de expressão da proteína pseudoquinase semelhante ao domínio da linhagem quinase p-misturada (34) . Na lesão cerebral isquêmica, a inibição de ASK1 por NQDI-1 diminui a atividade da metaloproteinase 9 da matriz e a apoptose neuronal subsequente nas células endoteliais cerebrais (35). No presente estudo, diferentes concentrações de NQDI‑1 foram injetadas por via intracerebroventricular, o que melhorou significativamente o Garcia modificado e a pontuação do teste da trave de equilíbrio, sugerindo que o NQDI‑1 levou a melhorias na função neurológica de curto prazo após HSA.

Para a função neurológica de longo prazo, dois métodos foram usados ​​para avaliar a função em diferentes períodos (36). O teste Rotarod foi usado para avaliar o equilíbrio coordenado da locomoção nos dias 7, 14 e 21. Nas velocidades iniciais de 5 ou 10 rpm, a latência de queda de ratos no grupo SAH mais veículo foi significativamente menor em comparação com o grupo simulado grupo, e o tratamento com NQDI-1 levou a um aumento significativo. O teste do labirinto aquático de Morris foi utilizado para avaliar a memória espacial e a capacidade de aprendizado de ratos durante a quarta semana. Durante a fase de treinamento dos dias 1-5, os ratos do grupo SAH nadaram por tempos significativamente mais longos e distâncias maiores em comparação com o grupo sham e o tratamento com NQDI-1 diminuiu esse fenômeno. Durante a fase de testes, não foram demonstradas diferenças significativas na velocidade de nado entre os grupos de ratos. Após a retirada da plataforma, o tempo gasto explorando o quadrante alvo foi observado e contabilizado para cada grupo de ratos. Após a HAS, os ratos procuraram o quadrante alvo por um tempo mais curto, o que indicou que a modelagem da HAS levou a localização espacial e memória mais ambíguas em ratos e prejudicou a capacidade de memória de longo prazo, enquanto o tratamento com NQDI‑1 demonstrou melhorias nesses resultados. Os resultados do experimento Rotarod e do teste do labirinto aquático de Morris sugeriram que o NQDI-1 melhorou a função neurológica de longo prazo após a HSA.

O estresse oxidativo e a neuroapoptose são as principais alterações patológicas da EBI após a SAH (37). Em células em estado estacionário, as ROS são principalmente subprodutos da respiração produzidos pela cadeia respiratória de elétrons mitocondriais e níveis moderados de ROS reparam o DNA danificado e desempenham um papel fisiológico na promoção da sobrevivência celular (38). Na HAS, devido à auto-oxidação do sangue no espaço subaracnóideo, catálise das ROS pelo heme e disfunção mitocondrial intracelular, os elétrons escapam para o citoplasma, e o sistema antioxidante é insuficiente para compensar, o que resulta no acúmulo de grandes quantidades de ERO nos neurônios células (39), o que leva a danos por estresse oxidativo. Portanto, estratégias terapêuticas que visam o estresse oxidativo e a apoptose podem ser consideradas direções terapêuticas eficazes após a HAS. No presente estudo, ROS e estresse oxidativo de tecidos cerebrais foram avaliados usando DHE, que é oxidado em etídio e produz um sinal fluorescente vermelho (40). A porcentagem de células DHE-positivas aumentou significativamente no grupo SAH mais veículo, enquanto uma diminuição foi demonstrada na porcentagem de células DHE-positivas no grupo SAH mais NQDI-1, o que sugeriu que o NQDI-1 diminuiu o estresse oxidativo. A apoptose foi avaliada usando TUNEL e a porcentagem de células neuronais TUNEL-positivas após a modelagem de SAH aumentou significativamente, enquanto o NQDI-1 diminuiu significativamente a porcentagem de células neuronais TUNEL-positivas. Pode-se supor que o tratamento com NQDI-1 diminuiu o estresse oxidativo e a apoptose em EBI após HSA.

O efeito de NQDI-1 em ASK1 e o potencial mecanismo molecular subjacente foram avaliados. Os efeitos do NQDI‑1 nos níveis de expressão proteica de ASK1 e p‑ASK1 foram avaliados pela primeira vez. A proporção de p‑ASK1/ASK1 não se alterou após a HSA, o que sugere que as alterações na fosforilação de ASK1 foram semelhantes às dos níveis de expressão da proteína ASK1. O tratamento com NQDI-1 demonstrou uma diminuição significativa nos níveis de expressão da proteína p-ASK1, mas não demonstrou nenhum efeito sobre ASK1 em comparação com o grupo SAH mais veículo, o que sugeriu que o NQDI-1 exerceu seus efeitos neuroprotetores principalmente por meio da inibição da fosforilação de ASK1. Posteriormente, os níveis de expressão de proteínas de p‑ASK1 e ASK1 foram reduzidos usando ASK1 siRNA, após o que os níveis de expressão de proteínas de p‑p38 e p‑JNK diminuíram significativamente, o que sugeriu que ASK1 foi ativado principalmente por fosforilação.

As vias de sinalização p38, MAPK e JNK são amplamente expressas no tecido cerebral (41). p38, MAPK e JNK ativados aumentam a apoptose induzida pelo fator de necrose tumoral, participam do sistema Fas/FasL, fosforilam P53 e induzem a translocação mitocondrial de BAX e outras vias para promover a apoptose (42). A inibição da ativação da fosforilação de p38 MAPK e JNK diminui o estresse oxidativo e a apoptose neuronal, alivia EBI e melhora o prognóstico do modelo de rato SAH (43). Após a injeção do inibidor de p38 BMS-582949, os resultados do WB demonstraram que ele inibiu significativamente a fosforilação de p38 e reduziu significativamente os níveis de expressão de estresse oxidativo e proteínas associadas à apoptose. No entanto, BMS‑582949 não causou uma diferença significativa nos níveis de expressão da proteína de p‑ASK1, ASK1 ou p‑JNK. Da mesma forma, o inibidor de JNK SP600125 inibiu significativamente a fosforilação de JNK, mas não demonstrou efeito significativo nos níveis de expressão da proteína p‑ASK1, ASK1 ou p‑p38. Esses resultados sugeriram que p38 e JNK estavam a jusante de p-ASK1 e que ASK1 causou estresse oxidativo e apoptose após SAH via p38 e JNK ativados por fosforilação.

Houve certas limitações associadas ao presente estudo. Em primeiro lugar, o NQDI‑1 foi administrado apenas uma vez por injeção intracerebroventricular 1 h após a HSA; portanto, o estudo atual não foi adequado para determinar a janela terapêutica ideal para o tratamento com NQDI-1 e estudos futuros são necessários para abordar essa questão. Em segundo lugar, o presente estudo foi um estudo piloto para avaliar o efeito da inibição de ASK1 na função neurológica e para explorar se o NQDI‑1 teve um efeito terapêutico após a HSA. O papel de ASK1 em astrócitos ou microglia e a farmacocinética de NQDI-1 requerem maior elucidação em estudos futuros. O teste do labirinto aquático de Morris só foi realizado na quarta semana pós-HAS; portanto, mudanças potenciais na capacidade inicial de memória espacial e capacidade de aprendizagem podem não ter sido avaliadas. Finalmente, o FI foi usado para avaliar a co-localização ASK1; no entanto, apenas 2 animais/grupo experimental foram avaliados. O pequeno tamanho da amostra é uma limitação do presente estudo que pode resultar em conclusões inadequadas e deve ser usado apenas para avaliação qualitativa, e não quantitativa.

Em conclusão, o inibidor de ASK1 NQDI-1 diminuiu o estresse oxidativo e a apoptose e melhorou a função neurológica de curto e longo prazo após HSA por meio da inibição da fosforilação de ASK1 e das vias de sinalização p38 e JNK. O NQDI‑1 pode ser um potencial agente terapêutico para o tratamento da HAS.

Agradecimentos

Não aplicável.

Financiamento

O presente estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (concessão n.º 81870944), Plano de Ciência e Tecnologia de Pequim Assunto: Projeto Colaborativo de Promoção de Inovação Beijing-Tianjin-Hebei (concessão n.º Z181100009618035), Fundação Nacional de Ciências Naturais de China (concessão nº 81771233), Plano de Ascensão da Administração Municipal de Hospitais de Pequim (concessão nº DFL20190501) e Programa de Pesquisa e Promoção de Técnicas Apropriadas para Intervenção de Pessoas Chinesas com AVC de Alto Risco (concessão nº GN-2020R0007).

Disponibilidade de dados e materiais

Os conjuntos de dados usados ​​e/ou analisados ​​durante o estudo atual estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.

Contribuições dos autores

JD, WY, JJ, FL e AL participaram do projeto experimental. JD, JJ, JW e XY realizaram os experimentos e coletaram e analisaram os dados. XY, FL e AL interpretaram os dados. JD e WY redigiram o manuscrito. XY, FL e AL revisaram o manuscrito e revisaram o idioma. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final. JD, JW e FL confirmam a autenticidade de todos os dados brutos.

Aprovação ética e consentimento para participar

Todos os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Central South University (aprovação nº 2019sydw0104).

Consentimento do paciente para publicação

Não aplicável.

Interesses competitivos

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

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