Inibidor ASK1 na terapia para doenças renais crônicas: da bancada à beira do leito

DRCafeta uma grande população de pacientes em todo o mundo. Caracteriza-se por uma gradualperda de função renalresultantede morte persistente de células renais, crônico emFLamação, efibrosee, atualmente, tratamento eficaz parareverter a progressão da doençaesta faltando. No recente estudo de Badale outros. (1), os autores examinaram os efeitos terapêuticos do inibidor da quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1), selonsertib, na glomeruloesclerose induzida por hipertensão e na perda da função renal, que pode ser aumentado em combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) enalapril. Os seus resultados lançam uma nova luz sobre a potencial aplicação clínica do inibidor ASK1 no tratamento da DRC.

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ASK1 / MAP3K5, um membro da família da proteína quinase quinase quinase ativada por mitógeno, foi identificado como desempenhando um papel indispensável na morte celular induzida por estresse e citocinas, proliferação celular aberrante e fibrose nas últimas duas décadas. A ativação da ASK1 ocorre principalmente durante condições patológicas, quando uma proteína tioredoxina responsiva ao redox não consegue suprimi-la após o equilíbrio redox celular ser quebrado. As vias ativadas a jusante incluem a proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK) e a quinase amino-terminal c-Jun, que estão intimamente relacionadas a várias doenças em diversos tipos de células (Figura 1). Nos tumores, a ativação de ASK1 pode levar à apoptose de células cancerígenas, amplificação da produção de citocinas em células imunes associadas a tumores (principalmente macrófagos) e degradação da proteína de junção endotelial VE-caderina para promover a transmigração de macrófagos (2). No fígado, a inibição da ASK1 pelos seus inibidores pode atenuar a inflamação hepática e melhorar a doença hepática gordurosa não alcoólica. Também é relatado que a ativação de ASK1 é essencial para a hipertrofia cardíaca, o que é verificado em um modelo murino de hipertensão induzida por Ang II usando o inibidor de ASK1, selonsertib. Além disso, tanto a inibição farmacológica como a genética da ASK1 no ratinho suprimem o desenvolvimento de fibrose pulmonar induzida pela bleomicina (3).

No rim, a ASK1 também mostra o seu tremendo efeito na regulação de lesões e fibrose. Vários estudos in vitro indicaram o papel da ASK1 na apoptose induzida pelo estresse oxidativo de diferentes células renais murinas, incluindo células mesangiais, podócitos e células epiteliais tubulares (4). Além disso, estudos in vivo verificaram a importância da ASK1 na LRA e no reparo (5). Em ambos os modelos de isquemia / reperfusão e obstrução unilateral do ureter, os camundongos Ask12 / 2 mostraram um efeito protetor na lesão renal com ativação reduzida de p38 MAPK e c-Jun amino-terminal quinase em comparação com camundongos do tipo selvagem. GS-444217, um inibidor seletivo de moléculas pequenas de ASK1, reduz significativamente a isquemia/reperfusão e a LRA induzida por obstrução unilateral do ureter em ratos. ASK1 é especialmente observado como mediador de lesão renal e fibrose em DRC, incluindo doença renal diabética (DKD). ASK1 é ativada por níveis elevados de glicose e seus produtos finais de glicação avançada, tanto in vivo quanto in vitro, resultando na ativação da via de sinalização p38 MAPK e na fibrose renal (4). Notavelmente, em biópsias renais de pacientes com DKD, a via ASK1 é ativada nos compartimentos glomerular e tubular. Além disso, a GS-444217 pode atenuar a albuminúria e melhorar outras características patológicas da DKD, como glomeruloesclerose, perda de podócitos e fibrose tubulointersticial em camundongos db/db eNOS–/– (6).

O papel patológico universal da ativação de ASK1 inspira entusiasmo para desenvolver inibidores de ASK1 para terapia, e o selonsertib foi testado em alguns ensaios clínicos (Tabela 1). É notável que, como primeiro inibidor de moléculas pequenas, seletivo e potente da ASK1, o selonsertib foi confirmado como seguro e bem tolerado em humanos saudáveis ​​(7). Foi testado principalmente para o tratamento de doenças fibróticas, como DKD (8), esteatohepatite não alcoólica (NASH) (9–11) e hipertensão arterial pulmonar (12). No ensaio clínico de fase 2 para avaliar a segurança e eficácia de selonsertib em adultos com DKD moderada a avançada refratária ao tratamento, apesar dos resultados não atingirem o objetivo primário de eficácia (sem diferença significativa na TFGe média entre os grupos de selonsertib e placebo às 48 semanas) , análises post hoc mostraram que o selonsertib parece retardar o declínio da função renal após ajustar as diferenças confusas da TFGe às 48 semanas relacionadas à inibição da secreção de creatinina pelo selonsertib (8). Entretanto, o ensaio clínico de fase 2 do selonsertib realizado em pacientes com EHNA e fibrose em estádio 2–3 mostra o seu efeito promissor na redução da fibrose hepática (9). Infelizmente, dois ensaios de fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de monoterapia com selonsertibe, não demonstraram efeito antifibrótico em pacientes com fibrose em ponte ou cirrose compensada devido a NASH, levando ao encerramento de ambos os ensaios (10)

A razão para o fracasso destes ensaios clínicos permanece obscura. Uma possibilidade é que as lesões em humanos sejam mais complicadas em comparação com os roedores e possam envolver vias redundantes além da ativação da ASK1. Por exemplo, num estudo realizado por Sledz et al., o selonsertib inibiu a agregação plaquetária murina, mas não humana (13). Da mesma forma, a monoterapia com selonsertib suprimiu a fibrose em estudos pré-clínicos em modelos murinos, mas falhou em ensaios clínicos em humanos. Neste caso, são necessárias mais pesquisas pré-clínicas para identificar os potenciais mecanismos redundantes em humanos em comparação com camundongos, e a terapia combinada do inibidor de ASK1 com outros medicamentos pode ser um novo caminho para o selonsertib funcionar no tratamento da fibrose.

Nesta edição da Kidney360, Badal et al. fornecem novas evidências para o potencial tratamento combinado do inibidor da ASK1 com o IECA enalapril (1). Em um modelo de rato com DRC com glomeruloesclerose hipertensiva (nefrectomia 5/6 ou 5/6 Nx), eles avaliaram a gravidade do desenvolvimento da glomeruloesclerose em ratos com selonsertib, enalapril, combinação (selonsertib1enalapril) e controles não tratados. Embora o selonsertibe ou o enalapril isolados possam atenuar a indução da creatinina sérica ou diminuir a pressão arterial sistólica e a albuminúria, respectivamente, o tratamento combinado reduziu significativamente a glomeruloesclerose, o declínio da função renal, a perda de podócitos e a apoptose renal geral em comparação com a monoterapia. Os seus resultados indicam que o selonsertib e o IECA podem oferecer proteção contra lesão renal crónica através de diferentes vias (Figura 1) ou atuar em diferentes células renais. Selonsertibe não afeta a hemodinâmica sistêmica ou renal, mas pode inibir a apoptose das células renais. Enquanto isso, o enalapril não suprime a apoptose celular, mas reduz a infiltração de macrófagos e reduz a pressão arterial sistólica. No geral, fornece evidências prospectivas para futuros ensaios clínicos para combinar IECA com selonsertibe em pacientes com DRC e glomeruloesclerose hipertensiva.

No entanto, ainda existem algumas preocupações críticas a serem abordadas antes de avançar. Em primeiro lugar, deve notar-se que todos estes resultados ainda se baseiam em modelos de roedores. Os IECA podem inibir a fibrose renal suprimindo diferentes vias (Figura 1) (14), tais como as vias TGF-b ou as vias WNT/b-catenina, que podem regular ainda mais várias expressões genéticas, incluindo inflamação e transição epitelial/mesenquimal (EMT) relacionadas. genes. Embora o papel da EMT completa in vivo na fibrose renal tenha sido questionado, alguns estudos implicam que a EMT parcial (células epiteliais que expressam alguns marcadores mesenquimais e com alteração parcial do fenótipo) pode potencialmente regular a ativação de fibroblastos e a indução de fibrose. No entanto, não se sabe se estas vias estão envolvidas na regulação redundante do desenvolvimento de fibrose renal em humanos, além da ativação de ASK1. Em segundo lugar, será que uma análise mais aprofundada dos resultados de ensaios clínicos anteriores fornecerá alguma informação nova? No ensaio clínico de fase 2 DKD, os pacientes também receberam tratamento tradicional (IECAs ou bloqueadores dos receptores da angiotensina) juntamente com placebo ou selonsertib (8). Embora todos os IECAs e bloqueadores dos receptores da angiotensina tenham como alvo o sistema renina-angiotensina-aldosterona, há alguma diferença entre eles quando usados ​​em combinação com o selonsertib? Além disso, no ensaio clínico de fase 3 para NASH (10), algum dos pacientes tomou IECA durante o tratamento e como foi o efeito do selonsertib sobre eles em comparação com outros? Terceiro, não se sabe se o efeito combinado dos IECA e do selonsertib está limitado à DRC induzida pela hipertensão. É relatado que polimorfismos de nucleotídeo único no gene Ask1 estão intimamente relacionados à sensibilidade à insulina (15). Seria esta uma razão para o fracasso da monoterapia com selonsertib em pacientes com DKD? Dado que foi demonstrado que o IECA reduz a fibrose hepática (9), podemos esperar um efeito mais forte da intervenção combinada IECA/selonsertib também para a NASH?

Embora para os inibidores de ASK1 o caminho da bancada até a beira do leito pareça estreitado após os ensaios clínicos fracassados, o estudo de Badal et al. (1) sugere que pode encontrar uma nova forma de ter sucesso na terapia enquanto trabalha em conjunto com outros medicamentos. No entanto, novos ensaios clínicos deverão depender de mais estudos pré-clínicos para identificar as potenciais vias redundantes em humanos e da reanálise dos dados clínicos existentes para identificar mais evidências para a utilização combinada com IECA.

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