Efeitos antitumorais e anti-inflamatórios de oligossacarídeos do extrato de Cistanche Deserticola em lesão medular
Mar 21, 2022
Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Hong Zhang, et ai
Abstrato
No presente estudo, os efeitos farmacológicos de oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrairsobreinflamação, estresse oxidativo e apoptose em ratos albinos machos com lesão medular foram investigados. Peroxidação lipídica, GSH, catalase, superóxido dismutase, acetilcolina esterase, GPx, ROS e ácido nítrico foram significativamente alterados nos ratos com lesão medular. Os níveis de expressão de mRNA de IL-6, TNF-, ciclooxigenase-2, iNOS,p53, caspase-3, Bax e pro-NGF foram reduzidos em N20 por cento após a suplementação de extrato. Os níveis de expressão de proteínas de caspase-3 e pró-NGF também foram reduzidos em N20 por cento. O número de células positivas para p53 foi 1, 79, 54, 33 e 19 nos grupos GI-GV, respectivamente, e os números correspondentes de células positivas para caspase-3 foram 2, 87, 51,23 e 14. Com base nos presentes resultados, o uso de oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrato foi eficaz contrainflamação, estresse oxidativo e apoptose em ratos albinos machos com lesão medular.
Palavras-chave:Cistanche deserticola, Inflamação Estresse oxidativo, ApoptoseRatos
1. Introdução
A lesão medular envolve danos à medula espinhal que levam à alteração funcional com perda de sensação, músculo e função autonômica [1]. Além disso, a apoptose pode ser induzida em oligodendrócitos e neurônios, levando à disfunção da medula espinhal devido à desmielinização e degeneração axonal [2,3]. A lesão da medula espinhal induz estresse oxidativo substancial einflamaçãoapós o início da apoptose em oligodendrócitos e neurônios [2,4]. Espécies reativas de oxigênio (ROS) e citocinas pró-inflamatórias são liberadas durante a neurodegeneração e a micróglia é vital durante os processos neurodegenerativos e inflamatórios [5-7]. As interleucinas (ILs) são citocinas importantes envolvidas em vários processos imunológicos [8]. Yune et al., [9] relataram que o pró fator de crescimento nervoso (pró-NGF) liberado pela microglia leva à morte celular por apoptose. Portanto, novos e potentes agentes terapêuticos contra o estresse oxidativo einflamaçãosão precisos.
A plantaCistanchedeserticolaé comumente conhecido como vassoura do deserto e é um membro holoparasita da família Orobanchaceae [10].Cistanche deserticolacarece de clorofila e obtém água e nutrientes de forma parasitária do saxaul branco (Haloxylon persicum) e do saxaul preto (Haloxylon ammodendron). oCistanchedeserticolaplanta perene, conhecida como Rou Cong Rong, pode crescer até 160 cm de tamanho e tem flores amarelas. É amplamente abundante na China e na Mongólia [11] e, na medicina tradicional chinesa, é um excelente recurso para o tratamento de diversas doenças. Também serve como tratamento primário com ervas para revigorar o Yang e tonificar o rim [11]. Koo et ai. [12] relataram que os glicosídeos deCistanchedeserticolaatuam como substâncias eficazes no sistema nervoso central (SNC). Vários pesquisadores relataram as propriedades antiapoptóticas, anti-inflamatórias e antioxidantes doCistanchedeserticola[13,14]. Antioxidantes derivados de alimentos e moléculas anti-inflamatórias podem servir como substâncias quimiopreventivas contra doenças crônicas [15]. Dados os benefícios terapêuticos acima mencionados, a eficácia terapêutica dos oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrair contrainflamação, estresse oxidativo e apoptose foram investigados no presente estudo usando um modelo de rato albino macho com lesão medular.
2. Materiais e métodos
2.1. Materiais
Primers de fator de necrose tumoral alfa (TNF-), IL-6, ciclooxigenase, sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), p53, Bax, caspase-3, BCL-2,pro-NGF , e gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH) foram adquiridos da Thermo Fisher Scientific (Pequim, China). Anticorpos primários para caspase-3 (AV00021), p53 (P5813-100UL), IgG monoclonal de cabra/ovelha-peroxidase (A9452) e isotiocianato de fluoresceína IgG anti-camundongo (FITC; F{{15} }ML) foram adquiridos da Sigma-Aldrich China, Inc. (Xangai, PR China).
2.2. Ratos
Ratos machos da linhagem Wistar albino (180-220 g) foram adquiridos na casa de animais do West China Hospital, Sichuan University, China. Os ratos receberam comida e água ad libitum. A 12-h light: 12-h darkcycle foi mantido em gaiolas de polipropileno para ratos sob umidade relativa. Todos os experimentos com ratos foram aprovados pelo comitê de ética do WestChina Hospital, Sichuan University, China. Todas as diretrizes internacionais, nacionais e institucionais aplicáveis para o cuidado e uso de animais foram seguidas.
2.3. Indução de lesão medular
A lesão da medula espinhal foi induzida por incisão cirúrgica longitudinal após exposição ao halotano (1,5 por cento). Todo o procedimento cirúrgico foi realizado em temperatura ambiente. A incisão foi feita das vértebras torácicas inferiores a médias no dorso do animal. Um peso de 20-25 g foi colocado na superfície exposta do Th12 por 30 min para induzir a lesão. A pele e os músculos foram suturados após a remoção do peso da superfície Th12, e a paralisia reprodutível temporária foi induzida nas extremidades inferiores [16,17]. Os ratos foram mantidos por 24 horas em condições adequadas e controle veterinário.
2.4. Preparação do extrato de Cistanche deserticola e análise quantitativa
A plantaCistanchedeserticola(1 kg) foi coletado de Gansuprovince, China, seco ao ar e pulverizado usando um moedor elétrico. O pó foi extraído em etanol (70 por cento) durante 60 min, filtrado e concentrado a pressão reduzida. O concentrado foi seco a vácuo em pó [18]. Análise quantitativa deCistanchedeserticolaO extrato foi realizado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), conforme descrito anteriormente [11].
2.5. Tratamento
Os grupos experimentais foram os seguintes: grupo I (GI), ratos controles normais; grupo II (GII), ratos com lesão medular (controles simulados); e grupos III-V (GIII-V), ratos com lesão medular recebendo 100, 200 ou 400 mg/kg de oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrair, respectivamente. Cada grupo continha seis ratos eCistanchedeserticolaextrato foi administrado oralmente a ratos por 6 semanas consecutivas.
2.6. Coleta de sangue
Ao final do tratamento, o sangue (5 a 6 ml) foi coletado por meio de seringa de 5 ml com agulha 23G1 através da punção cardíaca, e os ratos foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg/kg de peso corporal) e xilazina (10 mg/kg de peso corporal). peso) e sacrificado por decapitação.
2.7. Preparação de homogeneizado de tecido
Ao final do tratamento, os ratos foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg/kg de peso corporal) e xilazina (10 mg/kg de peso corporal) e sacrificados por decapitação. Amostras de medula espinhal (12 mm) foram coletadas da área operada. Os tecidos da medula espinhal foram cortados em pequenos pedaços e homogeneizados em tampão Tris-HCl (pH 7,4, 50 mM) a 6000 rpm por 5 min. O homogenato foi centrifugado e o sobrenadante foi recolhido para outras experiências. Todas as preparações de homogenato e sobrenadante foram realizadas a 4 graus.
2.8. Biomarcadores de Estresse Oxidativo
A peroxidação lipídica foi determinada de acordo com o teor de malondialdeído (MDA) medindo a espécie reativa do ácido tiobarbitúrico (TBARS). O produto final foi medido a 534 nm [19]. ROS foram determinados usando o ensaio de diclorofluoresceína [20]. O teor reduzido de glutationa (GSH) foi determinado medindo o produto final a 405 nm [21]. As atividades das enzimas superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (Gpx), catalase e acetilcolinesterase (AChE) foram medidas por espectrofotometria [19].
2.9. Marcadores inflamatórios
Os níveis séricos de TNF- e IL-6 foram determinados para todos os grupos [22]. O teor de nitrito foi medido como um índice do nível de óxido nítrico (NO) e foi expresso em mM [23,24]. Os níveis de expressão de mRNA de TNF-, IL-6, iNOS, ciclooxigenase-2 e GAPDH foram determinados de acordo com Moon et al. [25]. Os primers usados neste estudo são mostrados na Tabela 1.
2.10. Biomarcadores de Apoptose
Os níveis de expressão de mRNA de caspase-3, p53, bcl-2, bax, pro-NGF e GAPDH foram determinados de acordo com Moon et al. [25]. Os níveis de expressão proteica de caspase-3, p53, bcl-2, bax, pro-NGF e GAPDH foram determinados de acordo com Lobos et al. [26]. A coloração TUNEL de caspase-3 e p53 foi realizada em cortes neuronais [25]. Os primers usados para RT-PCR são dados na Tabela 1.
2.11. análise estatística
Os valores são apresentados como médias com erro padrão da média (SEM). O controle eCistanchedeserticolagrupos tratados com extrato foram comparados usando o teste t de Student não pareado. A análise de variância unidirecional (ANOVA) foi utilizada para as comparações múltiplas. Os valores P ˂0.05 foram considerados para indicar significância estatística.
3. Resultados
No presente estudo, a eficácia terapêutica de oligossacarídeos deCistanche deserticolaextrair contrainflamação, oxidativoestresse, e apoptose em ratos albinos machos com lesão medular foi investigado.Cistanche deserticolaextrato (Fig. 1). O conteúdo de MDA, medido como o produto final da peroxidação lipídica, foi de 22,58 nmol/g em ratos controles normais (GI), e foi drasticamente aumentado em 179,5% em ratos controle simulados (GII). Tratamento de ratos com oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrato reduziu significativamente o teor de MDA em 50,1 por cento no grupo GV (Tabela 2, P b 0,05). O conteúdo de GSH foi de 85,31 mg/g no grupo GI e foi drasticamente reduzido em 61,1 por cento no grupo GII. Tratamento comCistanchedeserticolaextrato em ratos com lesão medular aumentou significativamente o conteúdo de GSH em 121,6 por cento no grupo GV (Tabela 2, P b0.05).
A atividade da SOD foi de 6,2 U/mg no grupo GI e foi substancialmente reduzida em 51,1 por cento no grupo GII. Ratos com lesão medular suplementados com oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrato mostrou atividade SOD significativamente aumentada, em 91,4 por cento no grupo GV (Tabela 2, P b0.05). A atividade da catalase foi de 12,8 U/g no grupo GI e foi substancialmente reduzida em 59,3 por cento no grupo GII. Ratos com lesão medular suplementados com oligossacarídeos deCistanche deserticolaextrato mostrou atividade de catalase significativamente aumentada, em 106,1 por cento no grupo GV (Tabela 2, P b 0.05). A atividade da GPx foi de 0,87 (mg/proteína) no grupo GI e foi reduzida em 55,2 por cento no grupo GII. A atividade de GPx foi aumentada em 100 por cento no grupo GV (Tabela 2, P b 0,05). A atividade da AChE foi de 9,3 (μmol/min/mg de proteína) no grupo GI e foi reduzida em 54,8 por cento no grupo GII. Ratos com lesão medular suplementados com oligossacarídeos deCistanchedeserticolaO extrato mostrou atividade de AChE significativamente aumentada, em 26,2, 57,1 e 107,1 por cento nos grupos GIII, GIV e GV, respectivamente (Tabela 2, P b 0,05).
ROS foram medidos e expressos em unidades de fluorescência relativa (RFUs): ROS intracelular foi de 44,23 no grupo GI, que foi aumentado em 349 por cento no grupo GII. Suplementação com oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextratos reduziram significativamente os níveis intracelulares de ROS em 61,9 por cento no grupo GV (Fig. 2A, P b 0.05). O teor de nitrito foi medido como um índice do nível de NO e expresso em mM. O nível de NO foi de 3,7 (mM) no grupo GI, que foi aumentado em 349 por cento no grupo GII. Suplementação com oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrato reduziu significativamente os níveis de NO em 63,6 por cento no grupo GV (Fig. 2B, P b 0.05).
Os níveis de IL-6 e TNF- foram medidos e expressos em pg/mg de proteína. Os níveis de IL-6 e TNF- aumentaram substancialmente, em 912,7 e 695,4 por cento, respectivamente, no grupo GII. No entanto, a suplementação com oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrato reduziu significativamente o nível de IL{0}} e TNF- por N60 por cento no grupo GI em comparação com o grupo GII (Fig. 3, P b 0.{{16 }}5). A expressão de mRNA de marcadores inflamatórios, como IL-6, TNF-, ciclooxigenase-2 e iNOS, foi quantificada e expressa como alterações de dobras. Os níveis de expressão de mRNA de IL 6, TNF- , ciclooxigenase-2 e iNOS foram aumentados em 0.72-, 0.81-,0.54- , e 0.67-fold no grupo GII, respectivamente. Suplementação comCistanchedeserticolaextrato reduziu os níveis de expressão de mRNA de IL{{0}}, TNF-, ciclooxigenase-2 e iNOS por N20 por cento no grupo GV em comparação com o grupo GII (Fig. 4, P b 0,05).
A expressão de mRNA dos marcadores apoptóticos caspase{{0}}, p53,bcl-2, bax e pro-NGF também foi determinada. Os níveis de expressão de mRNA de p53, caspase-3, bax e pro-NGF foram aumentados em 0.97-,1.{{10}}, 1.{ {12}} e 0.76-dobra no grupo GII, respectivamente, e o nível de expressão de mRNA do bcl-2 foi reduzido em 0.67-dobra . O tratamento com extrato reduziu significativamente os níveis de expressão de mRNA de p53,caspase-3, bax e pro-NGF em N30 por cento, enquanto o nível de expressão de bcl-2 mRNA aumentou em 178 por cento (Fig. .5, Pb 0,05). Com base na análise de Western blot, os níveis de proteína de caspase-3 e pró-NGF aumentaram significativamente, em 0.95-vez e 0.68-vez, no grupo GII, respectivamente. Suplementação com oligossacarídeos a partir deCistanchedeserticolaextrair reduziu significativamente os níveis de expressão de caspase{0}} e pro-NGF em N20 por cento no grupo GI em comparação com o grupo GII (Fig. 6, P b 0,05). O ensaio de coloração TUNEL foi usado para detectar o número de células p53- e caspase-3-positivas. O número de células p53-positivas foi de 1, 79, 54, 33 e 19 nos grupos GI-GV, respectivamente. O número de células positivas para caspase-3-foi 2, 87, 51, 23 e 14 nos grupos GI-GV, respectivamente (Figs. 7-8, P b 0,05).
4. Discussão
No presente estudo, a eficácia terapêutica de oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrair contrainflamação, estresse oxidativo e apoptose em ratos albinos machos com lesão medular foi investigado. Liu al. [27] relataram que a suplementação com um antioxidante pode ser eficaz contra várias doenças neurodegenerativas. A presença de echinacoside (glicosídeo feniletanoide) foi relatada noCistanchedeserticolaextrato [10], e vários pesquisadores demonstraram as propriedades anti-inflamatórias e antinociceptivas doCistanche deserticola[28,29]. No presente estudo, oligossacarídeos, acteosídeos, equinacosídeos e 8-ácido epilogânico foram observados como os principais constituintes do extrato de Cistanche deserticola.
Defeitos comportamentais melhorados por TNF e apoptose foram observados em células neuronais SH-SY5Y após tratamento com equinacosídeo [30,31]. Nan et ai. [32] relataram uma redução nos níveis de TNF-, T-tau e IL-1 em pacientes com doença de Alzheimer, e melhor recuperação da atrofia hipocampal e habilidades cognitivas após a suplementação com Cistanche herba. Os efeitos terapêuticos daCistanchedeserticolaextrair eminflamação, estresse oxidativo e apoptose não foram relatados anteriormente. Este é o primeiro relato sobre os efeitos farmacológicos deCistanchedeserticolaextrato em modelo de rato com lesão medular.
Vários pesquisadores relataram que o tratamento com acteosídeos reduziu significativamente o estresse oxidativo einflamaçãocamundongos induzidos por doença inflamatória intestinal [33]. Nam et ai. [34] relataram que a atividade anti-inflamatória do isoacteoside de Abeliophyllum distichum em mastócitos humanos. Glicosídeos anti-inflamatórios fenilpropanóides de folhas de Clerodendron trichotomum foram relatados no modelo de camundongos [35]. Zhou et ai. [36] relataram que a atividade anti-inflamatória de oligossacarídeos em macrófagos em células RAW 264.7. Monômeros de oligossacarídeos foram relatados para a inibição deinflamaçãoem macrófagos estimulados por LPS através da supressão das vias MAPK e NF-κB [37].
Fahnestock et ai. [38] relataram que o pró-NGF é a forma predominante no cérebro e está aumentado em pacientes com doença de Alzheimer. Várias proteínas clivadas, além do pró-NGF, ativam respostas celulares antiapoptóticas [39]. A razão entre o NGF maduro e o pró-NGF desempenha um papel crítico no equilíbrio da sobrevivência celular e da taxa de morte [40]. Ke Zhang et ai. [18] relataram redução na formação de tumores e maior longevidade em camundongos suplementados comCistanchedeserticolaextrair. Efeitos neuroprotetores deCistanchedeserticolaextrato em lesão induzida por neurotoxinas foram relatados anteriormente [41]. Xuan e Liu et ai. [42] relataram melhorias na função imunológica, memória, aprendizado e antioxidante em camundongos suplementados comCistanchedeserticolaextrair. Suplementação com extrato de Cistanche deserticola reduziu MDA e níveis elevados de GPx e SOD em um modelo de rato de isquemia-reperfusão. Além disso, foi observada regulação negativa da caspase-3, com aumento concomitante da razão bax/BCL-2 [43], o que é consistente com nossos achados, mostrando níveis reduzidos de marcadores oxidativos, inflamatórios e apoptóticos na medula espinhal ratos com lesão medular suplementados comCistanchedeserticolaextrair.
5. Conclusão
Em resumo, a análise quantitativa revelou a presença de oligossacarídeos, acteosídeos, equinacosídeos e ácido 8-epilogânico emCistanchedeserticolaextrair.Inflamação, estresse oxidativo e marcadores de apoptose foram substancialmente reduzidos em ratos com lesão medular suplementados com oligossacarídeos do extrato de Cistanche deserticola.
Limitações do Estudo
Este estudo, embora revele os efeitos antitumorais e anti-inflamatórios,Cistanchedeserticolaextrato tem algumas limitações. Não avaliamos o efeito agudo deCistanchedeserticolaextrato no tumor einflamaçãona lesão medular.
Financiamento
Este estudo é apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (Concessão No. 31370984, 81501879, 31870961, GZ1219), Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de Sichuan (No. 2015HH004) Projeto de Pesquisa Científica da Comissão de Saúde e Planejamento Familiar da Província de Sichuan (No. . 100097).
Interesses competitivos
Todos os autores declaram não ter interesses conflitantes.
Contribuições dos autores
Hong Zhang, Zhou Xiang, Xin Duan e Juan li Jiang foram os experimentos conduzidos e redigiram o manuscrito. Yi Ming Xing, Cheng Zhu e Qiang Song coletaram revisões de literatura, conduziram análise de dados brutos e interpretação de dados. Qin Rong Yu revisou o conteúdo intelectual do manuscrito.
De: ' Antitumoral eanti-inflamatórioefeitos de oligossacarídeos deCistanchedeserticolaextrato sobre lesão medular' porHong Zhang, et ai
---H. Zhang et ai. / Jornal Internacional de Macromoléculas Biológicas 124 (2019) 360–367
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