Atividade antidepressiva do Cistanche e seu metabolismo in vivo e in vitro

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Abstrato

Cistanche deserticola é o caule carnudo seco com folhas de escamas deCistanche deserticola YC Maou Cistanche deserticola YC Ma ou C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Tem as funções de nutrir o yang do rim, nutrir a essência e o sangue, umedecer os intestinos e laxantes. É um famoso tônico da medicina chinesa. Estudos farmacológicos modernos confirmaram que Cistanche tem um efeito neuroprotetor significativo, e seu efeito antidepressivo também foi confirmado nos últimos anos, mas a base e o mecanismo de suas substâncias ativas antidepressivas ainda não foram totalmente elucidados. Com base na eficácia tradicional da Cistanche tubulosa, realizamos pesquisas sobre atividade depressiva e metabolismo in vivo e in vitro e resumimos as ideias de pesquisa aqui para fornecer dados e referência para o desenvolvimento de drogas relacionadas à eficácia antidepressiva da cistanche no período posterior.

Palavras-chave: Depressão de Cistanche tubulosa, metabolismo, atividade

Cistanche deserticola YC Ma

A depressão é uma doença caracterizada por transtornos de humor. As principais manifestações incluem tristeza, perda de interesse, anedonia, perda de apetite, culpa, baixa autoestima, distúrbios do sono, fadiga, falta de concentração, etc. [1], mesmo em casos graves As ideias e comportamentos suicidas tornaram-se a doença com a maior taxa de suicídio em psiquiatria. De acordo com estatísticas da Organização Mundial da Saúde em 2017, existem cerca de 350 milhões de pessoas com depressão em todo o mundo. Em 2020, ela se tornará a segunda doença mais comum no mundo, com uma taxa de incidência de até 20% [2,3].

A depressão é uma doença mental complexa causada por muitos fatores, incluindo hereditariedade, desenvolvimento, ambiente de vida, etc.[4,5], entre os quais o estresse é considerado a principal causa da depressão[6].

Atualmente, os principais medicamentos para o tratamento clínico da depressão incluem antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoaminoxidase e inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Esses medicamentos geralmente têm desvantagens, como espectro antidepressivo estreito, resistência a medicamentos e grandes efeitos colaterais [7-11]. Como a patogênese da depressão é mais complicada e existem muitos fatores predisponentes, muitas vezes é difícil obter resultados satisfatórios com medicamentos direcionados a um único elo. Portanto, no desenvolvimento de antidepressivos, pesquisadores nacionais e estrangeiros estão prestando cada vez mais atenção ao desenvolvimento e aplicação de medicamentos naturais mais seguros, mais eficientes e com menos efeitos colaterais [12-14].

Cistanche tubulosa é o caule seco, escamoso e carnudo de Cistanche deserticola (doravante referido como "Desert Cistanche") [15,16]. É um tônico bem conhecido da medicina tradicional chinesa. Tem os efeitos de nutrir o yang do rim, nutrir a essência e o sangue e hidratar o intestino. É frequentemente usado para deficiência de yang do rim, deficiência de essência e sangue, impotência e infertilidade, fraqueza da cintura e joelhos, fraqueza dos músculos e ossos, intestinos secos e constipação. É o medicamento yang do rim mais usado no passado. Partindo da eficácia tradicional, com base na sua composição química e relatórios relacionados, realizamos a exploração da atividade antidepressiva do Cistanche e seu metabolismo in vivo e in vitro. Este artigo resume e resume as ideias de pesquisa e fornece dados e referências para o desenvolvimento posterior de medicamentos relacionados à eficácia antidepressiva do Cistanche.

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1. Atividade antidepressiva Cistanche

Atualmente, os medicamentos para o tratamento clínico da depressão geralmente apresentam desvantagens, como estreito espectro antidepressivo, resistência aos medicamentos e grandes efeitos colaterais (reações gastrointestinais, disfunção sexual, dor de cabeça, insônia e erupções cutâneas). Os antidepressivos de primeira linha em uso clínico, como venlafaxina e fluoxetina [17,18], têm efeitos colaterais graves, como cardiotoxicidade, hipertensão, disfunção sexual e distúrbios do sono [19].

É particularmente notável que um estudo mostrou que 59,1% (604/1022) dos pacientes que usaram antidepressivos tiveram os efeitos colaterais tóxicos da disfunção sexual, e cerca de 40% dos pacientes com depressão tiveram relações sexuais causadas por antidepressivos. A disfunção é considerada um efeito colateral inaceitável, que afeta seriamente a adesão ao medicamento [20]. Entre eles, os inibidores da recaptação da noradrenalina e os inibidores da recaptação da serotonina têm a maior incidência de disfunção sexual [21,22]. Portanto, tendo em vista os atuais tratamentos clínicos para a depressão e as desvantagens dos medicamentos existentes, Cistanche, como o medicamento rim-yang mais usado no passado, terá grande importância de pesquisa e valor de aplicação.

1.1 Eficácia tradicional e atividade antidepressiva de Cistanche

Cistanche tem uma longa história de uso e foi registrado em todas as dinastias da fitoterapia. As propriedades medicinais e os efeitos do Cistanche foram vistos pela primeira vez na "Matéria Médica de Shen Nong", que foi listada como o grau mais alto, contendo: "cistanche, doce, levemente quente. Trata cinco trabalhos e sete ferimentos, nutre o meio, remove o frio e calor dor do caule, nutre os cinco órgãos internos, fortalece o yin, reabastece a energia vital, tem muitos filhos, doença da mulher, displasia, longo serviço e corpo leve"[23]. "Teoria da Natureza Medicinal" contém: "cistanche, medula benéfica, cor alegre, vida prolongada, tratamento do colapso do sangue das mulheres, impotência, duplicação imperial do dia e reabastecimento. Principalmente vermelho e branco, essência de reposição e falha, rosto preto, fadiga" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" contém: "cistanche, os ocidentais usam principalmente como alimento, raspam as escamas, lavam com vinho, retiram o suco preto, cortam em fatias finas e combinam batata-doce e carneiro como uma sopa. É muito bonito e benéfico para as pessoas. Tome tônico" [25]. "Ben Cao Bei Yao" registra que Cistanche cistanche "reabastece a vitalidade, nutre os cinco órgãos internos e fortalece a medula e os tendões" [26]. Um registro na edição de 2015 da Farmacopeia Chinesa: "Doce, salgado, quente. Retorno ao meridiano do rim e intestino grosso. Para revigorar o yang do rim, nutrir a essência e o sangue, hidratar os intestinos e relaxar os intestinos. Usado para insuficiência yang do rim, deficiência de essência e sangue, impotência e infertilidade, cintura, joelhos doloridos, músculos e ossos fracos, intestinos secos e constipação" [27].

"Resumo da Matéria Médica" também contém descrições de Cistanche para o tratamento de neurastenia e impotência [28], indicando que os efeitos tradicionais de Cistanche incluem efeitos antidepressivos. Portanto, Cistanche tem sido usado para tratar a depressão e outros sistemas nervosos nos tempos antigos.

1.2 A composição química e atividade antidepressiva de Cistanche

A pesquisa sobre os constituintes químicos de Cistanche começou no início de 1980, e estudos confirmaram [29] que Cistanche contém principalmente glicosídeos feniletanoides, iridóides e seus glicosídeos, lignanas e seus glicosídeos, glicosídeos de álcool benzílico, álcoois de açúcar, oligossacarídeos e polissacarídeos, óleos voláteis e outros ingredientes. Até agora, mais de 100 tipos de compostos foram descobertos de Cistanche deserticola, incluindo 120 espécies de cistanche do deserto e 75 espécies de cistanche. Com o desenvolvimento da ciência e tecnologia e a exploração aprofundada da eficácia do Cistanche, uma série de progressos foram feitos na pesquisa sobre a eficácia e atividade farmacológica do Cistanche nos últimos anos. Estudos modernos de atividade farmacológica confirmaram queCistanchetem efeitos neuroprotetores [30-34]. Especialmente álcool fenetílico em Cistanche cistanche

As cápsulas "cistanche totais glicosídeos" com glicosídeos como ingrediente principal são utilizadas no tratamento clínico da doença de Alzheimer [35]. Os glicosídeos de fenil etanol podem aumentar a expressão da tirosina hidroxilase na substância negra e o conteúdo de dopamina (DA) no corpo estriado para desempenhar um efeito anti-Parkinson. A "hipótese do desequilíbrio do transmissor de monoaminas" da patogênese da depressão acredita que a área cerebral DA etc.

A redução da síntese e liberação de neurotransmissores é uma das patogêneses da depressão [36,37].

Portanto, os glicosídeos fenoxietanol em Cistanche podem ter atividade antidepressiva. Além disso, os glicosídeos iridóides são um dos principais componentes químicos do Cistanche cistanche, e o catálogo e o geniposido nos glicosídeos iridóides provaram melhorar a depressão [38,39]. Portanto, especulamos queCistanchepode ter alguma atividade antidepressiva.

1.3 Estudo experimental sobre a atividade antidepressiva do Cistanche

Segundo relatos [40],Glicosídeos feniletanoides Cistanchepode ajustar comportamentos semelhantes à depressão em camundongos com síndrome da perimenopausa. O mecanismo pode ser através da regulação do distúrbio de estrogênio dos camundongos modelo, melhorando assim os nervos monoamina no cérebro. Nível do transmissor. Wang et ai. [41] descobriram que a decocção de Cistanche cistanche pode mudar

O tempo de imobilidade acumulado do experimento de suspensão da cauda de camundongos Shan tem boa atividade antidepressiva. Nossa pesquisa mostrou [29] queCistanche tubulosapode melhorar significativamente as características de comportamento semelhantes à depressão de camundongos em um ambiente desesperador; a administração contínua do extrato de Cistanche tubulosa pode melhorar significativamente o comportamento obsessivo-compulsivo de ratos com depressão causada por estímulos imprevisíveis crônicos. Características comportamentais semelhantes à depressão mostradas em testes comportamentais, como natação, preferência por sacarose, experimento de campo aberto e inibição de comer no novo ambiente. A posterior separação e triagem deCistanche tubulosaextrato descobriu que [29], as 2 partes podem reduzir significativamente o tempo de imobilidade cumulativa no experimento de suspensão da cauda do camundongo, e a atividade é melhor do que outras partes polares. Os principais componentes do Pe. 2 partes incluem 3 glicosídeos iridóides, 2 glicosídeos de álcool fenetílico e 2 glicosídeos fenólicos, entre os quais os glicosídeos iridóides 6-desoxicatalpol e 8-ácido epilogânico têm o maior teor. Tem sido relatado na literatura [38,39] que ambos os compostos iridóides catalpol e geniposido têm atividade antidepressiva, e 6-deoxicatalpol (6-deoxicatalpol) presente em Fr. O sítio 2 é catalpol Os análogos estruturais do ácido 8-epilogânico e do glicosídeo são análogos estruturais do geniposido, sugerindo que os glicosídeos iridóides podem ser uma das substâncias antidepressivas doCistanche tubulosa. Além disso, o Pe. 2 também contém alguns glicosídeos de álcool fenetílico, e a atividade antidepressiva deCistanche tubulosaextrato é maior do que a atividade antidepressiva de suas partes polares. O efeito sinérgico das partes polares produz atividade antidepressiva. Os resultados a este respeito precisam ser confirmados. Estudos subsequentes precisam separar ainda mais os componentes químicos do Cistanche e avaliar a eficácia antidepressiva.

1.4 Estudo sobre o mecanismo de atividade antidepressiva de Cistanche

Embora a atividade antidepressiva do Cistanche tenha sido confirmada, a base e o mecanismo de suas substâncias ativas não foram totalmente elucidados. Nossa pesquisa mostra que [29], o extrato de Cistanche tubulosa pode aumentar significativamente a expressão de 5-HT e BDNF no hipocampo de ratos modelo de depressão, aumentar a expressão de 5-HT no cólon e pode significativamente

Pode melhorar a atrofia das células do neurônio do hipocampo no tecido cerebral do rato e tem um efeito neuroprotetor. Segundo relatos, catalpol, um componente glicosídeo iridóide, também pode melhorar a depressão restaurando a disfunção do eixo HPA, regulando positivamente a expressão de fatores neurotróficos derivados do cérebro e outros mecanismos. Geniposide pode alcançar efeitos antidepressivos ajustando o eixo HPA [38,39]. Esses resultados sugerem que os componentes iridóides podem ser uma das bases para a atividade antidepressiva deCistanchetubulosa, eCistanchetubulosaextrato pode estimular a síntese de 5-HT no cólon e aumentar o conteúdo de 5-HT no corpo, aumentando assim 5-HT no corpo. A expressão no cérebro aumenta o efeito protetor do BDNF nas células nervosas do cérebro para atingir o objetivo de antidepressão. No entanto, o mecanismo molecular relevante do alvo da atividade farmacológica antidepressiva doCistanche Tubulosaainda não está claro. Por exemplo, qual receptor regulador de neurotransmissor e receptor regulador de fator neurotrófico desempenha um papel relacionado precisa ser mais estudado.

Um grande número de estudos nos últimos anos confirmou que a flora intestinal pode afetar as funções fisiológicas, emoções e características comportamentais do sistema nervoso central, afetando o "eixo intestino-cérebro". Foi relatado [42,43] que a depressão está intimamente relacionada ao "eixo intestino-cérebro", e as alterações na flora intestinal provavelmente afetam o sistema imunológico, os sinais dos neurotransmissores do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e outros mecanismos. afetam a depressão. Nossa pesquisa também provou queCistanche tubulosapode regular a produção de ácidos graxos de cadeia curta na flora intestinal e metabólitos da flora intestinal que causam estimulação crônica e imprevisível da depressão em ratos e restaurar a estabilidade estrutural da flora intestinal. A análise de correlação descobriu que [29],Cistanche tubulosadepressão melhorando a flora intestinal de ratos está relacionada com a melhoria dos indicadores relacionados com a depressão, indicando que o extrato de Cistanche tubulosa pode perturbar a estrutura e composição das bactérias intestinais do corpo, perturbando assim os neurotransmissores monoamina no cérebro, fatores neurotróficos no cérebro, serotonina no cólon, e alterações na produção de ácidos graxos de cadeia curta para atingir a finalidade de antidepressivo.

2 Pesquisa sobre o metabolismo do Cistanche in vivo e in vitro com base no metabolismo do trato gastrointestinal

A característica da medicina tradicional chinesa é a oral, o que determina que o efeito da medicina tradicional chinesa está intimamente relacionado à função gastrointestinal. Nos últimos anos, a descoberta da base qualitativa da medicina chinesa baseada no metabolismo gastrointestinal e do mecanismo farmacológico antidepressivo baseado no eixo "intestino-cérebro" tem atraído cada vez mais atenção dos pesquisadores. geralmente

O forte ambiente ácido do estômago e a presença de pepsina podem hidrolisar glicosídeos em açúcares, glicosídeos secundários ou aglicons, enzimas digestivas intestinais (principalmente pancreatina) no suco intestinal do intestino delgado e enzimas metabólicas nas células epiteliais da parede intestinal. (incluindo abundantes enzimas metabólicas de Fase I e enzimas metabólicas de Fase II), bem como as enzimas metabólicas produzidas pela flora intestinal, causarão várias transformações biológicas dos componentes da medicina chinesa. Portanto, um estudo sistemático do processo de biotransformação gastrointestinal dos componentes da medicina tradicional chinesa é de grande importância para elucidar a base qualitativa da medicina tradicional chinesa. Por exemplo, echinacoside, um dos principais ingredientes ativos e componentes símbolo de Cistanche, estudos farmacocinéticos confirmaram que a biodisponibilidade oral absoluta (F, por cento) do echinacoside é de apenas 0,83 por cento, e seu Tmax é de apenas 15 min, T1/2 é 74,4 min [44]. Além disso, no modelo de células Caco-2, sua permeabilização intestinal. A sobretaxa também é extremamente baixa (Papp AP para BL=0,98 × 10-7 cm·s-1) [45], isso parece

Os resultados contraditórios sugerem que é muito provável que o echinacoside produza metabólitos ativos após ser metabolizado no trato gastrointestinal e ser absorvido pela corrente sanguínea para exercer sua eficácia. Estudos mostraram [46] que o equinacosídeo é rapidamente metabolizado em ácido cafeico e hidroxitirosol (HT) em bactérias intestinais humanas, e o ácido cafeico continuará a ser metabolizado em 3-hidroxi nas bactérias intestinais. Ácido fenilpropiônico. O ácido cafeico, 3-HPP e hidroxiglicirosol têm as mesmas atividades biológicas antioxidantes [47,48], anti-inflamatórias [49,50] e neuroprotetoras [51,52] como echinacoside e verbascoside, por isso pode infere-se que os glicosídeos feniletanoides Principalmente na forma de pró-drogas, após administração oral, são metabolizados pela flora intestinal em hidroxitirosol e 3-HPP com a mesma atividade. Após serem absorvidos pelo sangue, eles cooperam para exercer os efeitos farmacológicos correspondentes. Os estudos de metabolismo interno e externo da decocção da decocção de Cistanche cistanche provaram [29] que os principais componentes químicos daglicosídeos feniletanoidessão metabolizados pelo trato gastrointestinal para produzir metabólitos com a mesma atividade que os componentes do protótipo. Derivado 3-ácido hidroxifenilpropiônico, glicosídeos iridóides são metabolizados em suas agliconas.

Comparado com a flora intestinal de pessoas saudáveis, a abundância relativa de Bacteroides, Proteobacteria e Actinomycetes na flora intestinal de pacientes com depressão mostrou um estado crescente, e Firmicutes mostrou uma tendência de queda [53]. Essas alterações, além de afetarem o estado fisiológico dos pacientes, devem afetar as enzimas metabólicas e suas atividades de diversas reações metabólicas produzidas pela flora intestinal, e então afetar todo o processo de metabolismo de fármacos orais no trato gastrointestinal. Portanto, é mais clinicamente significativo estudar o metabolismo gastrointestinal deCistanche tubulosano estado patológico de depressão. Estudos mostraram [29] que a diferença metabólica deCistanche tubulosaextratos na flora intestinal de ratos normais e deprimidos é refletido principalmente no processo metabólico, e a capacidade de reação de isomerização e reação de isomerização da flora intestinal patológica de ratos é significativamente mais fraca do que a flora intestinal de ratos normais e a capacidade metabólica da flora intestinal de ratos de depressão são significativamente mais fracos do que os ratos normais. A diferença no metabolismo deCistanche tubulosaO extrato em ratos normais e deprimidos se manifesta principalmente no metabolismo patológico da fase II e na desaceleração da taxa de excreção em ratos. A razão pode ser que o estado patológico de depressão leva ao declínio da capacidade metabólica e do metabolismo em ratos. Diminuição dos níveis de enzimas. Os glicosídeos de feniletanol em Cistanch são metabolizados pela flora intestinal de ratos com depressão em hidroxitirosol, ácido cafeico (com atividade antidepressiva definida), ácido 3-hidroxifenilpropiônico e glicosídeos iridóides são metabolizados como sua aglicona, seus metabólitos gastrointestinais são mais facilmente metabolizados absorvido no sangue através do intestino para exercer sua eficácia. Portanto, devido a alterações nos níveis da flora intestinal e enzimas metabólicas no corpo sob condições patológicas, existem certas diferenças nos processos metabólicos de drogas no corpo sob condições patológicas normais e de depressão. No entanto, a maioria dos estudos metabólicos geralmente se concentra apenas no metabolismo no corpo normal, portanto, o valor clínico de referência dos dados obtidos é muito limitado. O estudo do metabolismo interno e externo de fármacos sob condições patológicas e a comparação com o metabolismo interno e externo normal dos fármacos têm maior significado clínico orientador e também são mais propícios para a elucidação do mecanismo de ação do fármaco e da base material relacionada. .

3. conclusão

A depressão é um transtorno de humor comum induzido pela interação multifatorial, que ameaça seriamente a saúde humana. Como o mecanismo não foi totalmente elucidado, as pesquisas sobre sua prevenção têm sido dificultadas. Atualmente, medicamentos comuns no tratamento clínico podem melhorar os sintomas, mas ainda não há cura, e os efeitos colaterais são graves. A medicina tradicional chinesa tem uma rica experiência na prevenção e tratamento da depressão. Cistanche é um conhecido tônico da medicina chinesa. Foi registrado no tratamento da depressão e outras doenças neurológicas em funções tradicionais antigas. Ao mesmo tempo, é o medicamento rim-yang mais usado no passado. Tem um bom efeito antidepressivo, ao mesmo tempo, também pode resolver o tratamento clínico da depressão e os inconvenientes dos medicamentos existentes e melhorar a disfunção sexual, que terá grande significado de pesquisa e valor de aplicação. A farmacologia moderna também confirmou que seus principais componentes químicos e extratos têm forte atividade antidepressiva. Portanto, é uma maneira eficaz de encontrar medicamentos eficazes e de baixa toxicidade para a depressão da medicina tradicional Cistanche. Com base nisso, com base no papel fundamental do metabolismo gastrointestinal no desenvolvimento da eficácia do medicamento, esclarecer completamente a base e o mecanismo de suas substâncias ativas antidepressivas no organismo sob a perspectiva do metabolismo gastrointestinal, que é importante para o desenvolvimento e promoção deImportância dos medicamentos antidepressivos relacionados ao Cistanche.