As doenças de Alzheimer e Parkinson predizem diferentes resultados de COVID-19: um estudo de biobanco no Reino Unido, parte 1

Resumo:

Em dezembro de 2019, um coronavírus, o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARSCoV-2), começou a infectar humanos, causando uma nova doença, a doença por coronavírus 19 (COVID-19).Isso foi descrito pela primeira vez em Wuhan. província da República Popular da China.

A síndrome respiratória aguda (SARS) é uma doença respiratória grave com sintomas principais de febre, tosse, dispneia e fadiga, que pode facilmente causar danos pulmonares e morte. Alguns estudos demonstraram que a SARS pode ter um impacto negativo a longo prazo na memória e nas capacidades cognitivas dos pacientes.

No entanto, não podemos divulgar o grave impacto da SARS na memória porque esta arma é muito prejudicial. Muitas pessoas com SARS podem restaurar capacidades cognitivas e de memória normais através de medidas de intervenção apropriadas e treino de reabilitação.

A medicina moderna e a tecnologia de reabilitação tornaram o tratamento e a reabilitação dos pacientes com SARS mais direcionados e personalizados. O foco está no estabelecimento de um plano de tratamento abrangente, incluindo terapia medicamentosa, exercícios de reabilitação física, aconselhamento psicológico e gerenciamento de dieta.

Em termos de terapia medicamentosa, os pacientes podem experimentar medicamentos como antivirais, antibióticos, hormônios e glicocorticóides para promover o reparo do corpo e a recuperação das lesões. Em termos de exercícios de reabilitação, os exercícios de reabilitação física são meios muito eficazes. Os pacientes podem tentar exercícios aeróbicos, treinamento de força e fisioterapia.

O aconselhamento psicológico também é muito importante porque a SARS pode ter efeitos adversos no estado mental do paciente. Os pacientes podem tentar reduzir o estresse e a ansiedade internos por meio de técnicas de relaxamento, terapia cognitivo-comportamental e outras formas de psicoterapia.

Em termos de manejo dietético, a nutrição e uma dieta saudável também são fundamentais para a recuperação do paciente. Os pacientes podem tentar aumentar a ingestão de nutrientes como proteínas, vitaminas e minerais para fornecer ao corpo o que ele precisa.

Em suma, embora a SARS possa ter um impacto negativo a longo prazo na memória e nas capacidades cognitivas dos pacientes, os pacientes podem alcançar a recuperação completa através de tratamento científico e planos de reabilitação. Devemos continuar a realizar pesquisas e exploração aprofundadas das técnicas de tratamento e reabilitação da SARS para facilitar a recuperação de mais pacientes no futuro. Isto mostra que precisamos de melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc., que podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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O SARS-CoV-2 se espalhou pelo mundo, causando uma pandemia global. Até o momento, milhares de casos deCOVID-19 foram relatados no Reino Unido e mais de 45,000 pacientes morreram.

Algum progresso foi alcançado no manejo desta doença, mas os determinantes biológicos da saúde, além da idade, que afetam a infecciosidade e a mortalidade do SARS-CoV-2 estão sob escrutínio. Estudos recentes mostram que diversas condições médicas, incluindo diabetes e hipertensão, aumentam o risco de COVID-19 e de morte.

O aumento da vulnerabilidade dos idosos e daqueles com comorbidades, juntamente com a prevalência de doenças neurodegenerativas com a idade avançada, nos levaram a investigar as ligações entre a neurodegeneração e a COVID-19. Analisamos os principais registros de saúde de 13.338 indivíduos do Reino Unido testados para COVID-19 entre março e julho de 2020.

Mostramos que um diagnóstico pré-existente da doença de Alzheimer prevê o maior risco de COVID-19 e mortalidade entre idosos. Em contraste, descobriu-se que os pacientes com doença de Parkinson apresentam maior risco de infecção por SARS-CoV-2, mas não de mortalidade por COVID-19. Concluímos que existem diferenças específicas da doença na suscetibilidade à COVID-19 entre pacientes afetados por doenças neurodegenerativas.

Palavras-chave: COVID-19; doença de Parkinson; doença de Alzheimer; SARS-CoV-2}}.

1. Introdução

O rápido surgimento da doença coronavírus 19 (COVID-19) causou mais de um milhão de mortes em todo o mundo [1]. As características clínicas dos pacientes afetados pela COVID-19 foram extensivamente exploradas, mas os fatores predisponentes que contribuem para o aumento da transmissão e da gravidade clínica permanecem obscuros.

Foi sugerido que determinantes sociais e ecológicos da saúde, como a poluição do ar [2–5], aumentam o risco de infecção e exacerbam doenças-19-relacionadas à COVID. Além disso, diversas comorbidades foram propostas para aumentar as taxas de mortalidade por COVID-19, incluindo patologias cardiovasculares e respiratórias [6,7].

A predominância dessas comorbidades na idade avançada, combinada com o aumento da incidência de mortalidade em pacientes idosos, sugere que a idade é um importante fator de risco para mortalidade por COVID-19 [8].

Dado o aumento da incidência de doenças neurodegenerativas com o envelhecimento, estas observações levantaram preocupações sobre a vulnerabilidade dos pacientes que vivem com condições neurológicas crónicas. As doenças neurodegenerativas constituem um grupo heterogêneo de doenças que se caracterizam pela perda progressiva de neurônios do sistema nervoso central e periférico.

A doença de Alzheimer (DA) é o distúrbio neurodegenerativo e a forma de demência mais comum em todo o mundo e é caracterizada por perda neuronal no hipocampo e áreas corticais, levando ao declínio cognitivo e perda de memória [9,10]. A doença de Parkinson (DP) é a segunda mais distúrbio neurodegenerativo comum e é caracterizado por perda neuronal na substância negra [11].

Em contraste com a DA, apenas um subconjunto de pacientes com DP desenvolve demência [11]. Contudo, em ambas as doenças, os pacientes apresentam uma piora gradual do seu quadro clínico à medida que a perda neuronal progride, afetando em última análise a sua qualidade de vida. É importante ressaltar que os pacientes afetados por doenças neurodegenerativas frequentemente apresentam múltiplas comorbidades relacionadas à idade [12].

Essas observações levaram vários estudos a investigar a hipótese de que indivíduos com doenças neurodegenerativas apresentam maior suscetibilidade à COVID-19.

Em um dos maiores estudos de coorte de COVID-19 na Europa, dados coletados de 166 hospitais na Inglaterra, Escócia e País de Gales mostraram que a demência estava entre as comorbidades mais comuns nos 20.133 pacientes hospitalizados por COVID-19 após ajuste forragem e outros fatores de confusão [13]. Da mesma forma, um estudo observacional retrospectivo e unicêntrico de 627 pacientes com COVID-19 no norte da Itália mostrou que a demência e seus estágios progressivos estavam associados ao aumento da mortalidade [14], consistente com descobertas anteriores [15].

Embora os esforços ainda estejam em andamento para determinar a base biológica exata subjacente a esta associação, um estudo recente de base comunitária revelou que o genótipo APOE ε4, um fator de risco genético para demência e DA, está associado a um risco aumentado de COVID grave-19 [9,10,16]. Tomados em conjunto, esses achados sugerem que o diagnóstico de demência pode representar um importante fator de risco para mortalidade em pacientes com COVID-19.

No entanto, ainda não está claro se a suscetibilidade à COVID-19 varia entre subtipos distintos de demência, a saber, demência frontotemporal, demência vascular e DA. Além disso, os relatos sobre a associação entre outras doenças neurodegenerativas e a COVID-19 são escassos, dificultando tanto a interpretação quanto a implementação de achados relacionados na prática clínica.

Por exemplo, ainda não está claro se os indivíduos com parkinsonismo, e em particular com DP, apresentam risco aumentado de morte por COVID-19 em comparação com a população em geral. Parkinsonismo é um termo genérico que abrange vários distúrbios neurológicos diferentes, agrupados com base em vários sintomas motores. A maioria dos pacientes afetados pelo Parkinsonismo tem diagnóstico positivo de DP [17].

Como a patologia relacionada à DP geralmente leva à rigidez muscular respiratória e ao comprometimento do reflexo da tosse em estágios avançados da doença [18], os indivíduos que sofrem dessa condição podem ter risco aumentado de mortalidade por COVID-19 [19].

Embora os dados sejam até agora limitados, é concebível que os pacientes com DP possam apresentar risco elevado de complicações respiratórias graves após infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) ou até mesmo resultados desfavoráveis. Além disso, foi sugerido que outros fatores indiretos da pandemia, incluindo aumento do estresse, auto-isolamento e ansiedade, bem como imobilidade prolongada, podem exacerbar ainda mais o resultado dos pacientes com DP afetados pela COVID-19 [20,21 ].

Atualmente, não há evidências suficientes para mostrar que um diagnóstico pré-existente de DP aumenta o risco de COVID-19 ou mortalidade, e resultados contraditórios foram relatados em pequenas amostras de pacientes com COVID-19. Uma pesquisa telefônica de um único centro e caso-controle indicou que a morbidade e a mortalidade em pacientes com DP leve a moderada não diferiram daquelas da população em geral [22].

Por outro lado, uma pesquisa telefônica posterior mostrou que a prevalência-19 de COVID entre pacientes com DP na Itália é superior à média nacional [23]. Esses estudos fornecem informações úteis sobre a vulnerabilidade dos pacientes com DP, mas diversas inconsistências metodológicas dificultam sua interpretação. Por exemplo, a maioria dos estudos até o momento inclui dados apenas de pacientes hospitalizados ou com suspeita clínica de COVID-19.

Como uma grande proporção de infecções por SARS-CoV-2são assintomáticas [24], esses critérios de inclusão provavelmente ressaltam algum grau de classificação incorreta, já que as taxas de internação hospitalar por COVID-19 dependem da prevalência de testes comunitários e dos critérios de admissão, que variam entre os países.

Usando dados clínicos abrangentes do UK Biobank, levantamos a hipótese de que um diagnóstico pré-existente de demência, DA ou DP pode estar associado a um risco aumentado de COVID-19 e morte relacionada. Para avaliar essa hipótese, analisamos características demográficas de base (2006–2010) e diagnósticos pré-existentes de 13.338 voluntários-19-testados para COVID no Biobanco do Reino Unido.

Este conjunto de dados contém os principais registros de saúde dos participantes que foram testados para COVID-19 desde o início desta pandemia. Relatamos que um diagnóstico pré-existente de demência ou DA prediz o maior risco de COVID-19 e mortalidade.

Por outro lado, o diagnóstico de DP foi associado a um risco aumentado de infecção por SARS-CoV-2, mas não à mortalidade por COVID-19.

2. Métodos

2.1. Fontes de dados de biobancos do Reino Unido

O UK Biobank compreende dados de saúde de mais de 500000 voluntários comunitários baseados na Inglaterra, Escócia e País de Gales. Informações sobre as regiões geográficas, recrutamento e outras características foram descritas anteriormente [25].

Resumidamente, entre 2006 e 2010, adultos com idades entre 40 e 69 anos nas proximidades de 1 dos 22 centros de recrutamento do UKBiobank foram convidados a participar. Os indivíduos tiveram extensas informações demográficas, de estilo de vida, clínicas e radiológicas coletadas.

As avaliações iniciais também incluíram uma série abrangente de questionários, entrevistas presenciais, exames físicos e coleta de sangue, com links para registros médicos eletrônicos.

Os dados clínicos sobre distúrbios neurodegenerativos e outras comorbidades foram validados cruzadamente pelo algoritmo do UK Biobank, que levou em consideração os dados de avaliação de base do UK Biobank (entrevista verbal), dados vinculados de internações hospitalares e dados de registro de óbito [26].

Especificamente, os diagnósticos de doenças neurodegenerativas e demência basearam-se no consenso entre cuidados primários e internações hospitalares e/ou dados de mortalidade [27].

Este método foi previamente validado usando um subconjunto de participantes do Biobank do Reino Unido e demonstrou ter alta precisão na detecção de verdadeiros positivos [28]. O método de vinculação dos resultados do COVID-19 aos participantes do Biobank do Reino Unido foi publicado anteriormente [25,29]. O protocolo completo está disponível publicamente e os dados resumidos podem ser visualizados no site do Biobank do Reino Unido: www.ukbiobank.ac.uk. A aprovação ética do UK Biobank foi concedida pelo NorthWest Multi-Centre Research Ethics Committee.

A análise atual foi aprovada sob o pedido UK Biobank #60124. Uma lista detalhada das variáveis ​​do presente estudo é apresentada na Tabela Suplementar S1. Definimos hipertensão utilizando os critérios de pressão arterial diastólica maior ou igual a 90 mmHg ou pressão arterial sistólica maior ou igual a 140 mmHg. Os dados de nível individual foram coletados do UK Biobank em 17 de agosto de 2020.

2.2. Desenho do Estudo e Critérios de Exclusão

Conduzimos um estudo de coorte usando dados de registros eletrônicos de saúde de cuidados primários nacionais vinculados a dados de óbitos hospitalares por COVID-19 (ver fontes de dados do Biobank do Reino Unido). Dos 13.338 participantes com dados de COVID{4}} disponíveis, 1.626 testaram positivo para COVID-19entre 16 de março e 26 de julho de 2020, e 11.712 foram negativos.

A maioria das amostras testadas para COVID-19 foram derivadas de esfregaços combinados de nariz e garganta e analisadas por reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR). Em ambientes de terapia intensiva, os casos positivos foram identificados por um resultado de teste positivo para SARS-CoV-2 em um ambiente hospitalar (ou seja, participantes cujos testes foram feitos durante a internação ou durante o atendimento em um departamento de emergência) ou morte com causa primária ou contributiva relatado como COVID-19.

Mais informações sobre o procedimento de teste podem ser encontradas no site do UK Biobank [30]. Durante o mesmo período, os testes de COVID-19 na Inglaterra foram restritos a pacientes hospitalizados com sinais clínicos da doença e profissionais de saúde.

Em contraste, todos os participantes do UK Biobank incluídos neste estudo foram submetidos a testes de COVID-19 desde o início da pandemia. Para nossos modelos, definimos um resultado positivo como um diagnóstico de COVID-19 positivo ou uma in- morte hospitalar em casos-19-positivos de COVID. Os fatores de risco e covariáveis ​​utilizados para a presente análise foram selecionados com base no interesse clínico e achados anteriores.

Esses fatores de risco e covariáveis ​​são mostrados na Tabela Suplementar S1 e incluem demência, DA, DP, demência frontotemporal, vascular, câncer, diabetes, hipertensão, grupo sanguíneo, idade, sexo, obesidade, dificuldades respiratórias (doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e sibilância), volume expiratório forçado (VEF), volume de substância cinzenta e branca, volume cerebral, hiperintensidade de substância branca e níveis de proteína C reativa (PCR).

A obesidade foi definida com base nas medidas da relação cintura-quadril. A relação cintura-quadril é determinada pela divisão da circunferência da cintura pela circunferência do quadril, o que significa que indivíduos com sobrepeso apresentam proporções mais altas [31]. Agrupamos o status de fumante em fumantes atuais, ex-fumantes e nunca fumantes.

Os níveis totais de PCR foram normalizados de acordo com os níveis de proteína total e transformados em log para distribuição normal. Outras covariáveis ​​consideradas como potenciais fatores de risco a montante foram densidade populacional, privação social, renda familiar média, nível de escolaridade, tipo de moradia, etnia, risco ambiental no local de trabalho (produtos químicos, diesel, poeira, fumaça), viagens para o trabalho e o número de pessoas por doméstico.

A privação foi medida usando o Índice de Privação Social de Townsend (TSDI [32], com valores mais altos indicando maior privação), que foi derivado do código postal do paciente para um maior grau de precisão. A etnia foi agrupada em etnias brancas ou minoritárias. A lista completa de grupos minoritários utilizados para nossa análise pode ser encontrada na Tabela Suplementar S2.

Para a análise da associação entre DP e COVID-19, incluímos incidentes (aqueles indivíduos nos quais o diagnóstico foi registrado após a visita de avaliação inicial do UK Biobank) e casos prevalentes de DP (indivíduos diagnosticados com DP antes da visita de avaliação inicial). Em todas as circunstâncias, os diagnósticos de DP foram derivados de auto-relatos ou códigos de Classificação Internacional de Doenças (CID) de Estatísticas de Episódios Hospitalares vinculados, conforme descrito em outro lugar [33]. Nossa coorte incluiu 157 participantes com parkinsonismo, dos quais 142 foram diagnosticados com DP.

Para explicar possíveis diferenças entre parkinsonismo e DP no contexto de vulnerabilidade-19-relacionada ao COVID [19], construímos dois modelos separados: um com indivíduos diagnosticados com parkinsonismo e outro apenas com pacientes com DP. As informações sobre todas as covariáveis ​​foram obtidas dos registros de cuidados primários fornecidos pelo UK Biobank. A distribuição geográfica de cada sujeito incluído na análise é apresentada na Figura 1.

2.3. Análise Estatística

Para nossas análises de COVID-19 e mortalidade, ajustamos regressões binomiais em que as variáveis ​​de resposta foram positividade-19 de COVID ou morte relacionada-19-a COVID (Figura 1A). Definimos COVID-19- relacionou a morte como um indivíduo que testou positivo para COVID-19e morreu. Primeiramente adotamos uma abordagem exploratória e incluímos diversas comorbidades supostas apresentadas na "Seção de estudo e critérios de exclusão".

Mais especificamente, omitimos diversas variáveis, incluindo VEF, DPOC, risco ambiental no local de trabalho, qualquer variável derivada de imagens cerebrais e viagens para o trabalho, devido a um grande número de indivíduos com dados faltantes.

Em seguida, aplicamos um procedimento iterativo de seleção de variáveis, combinando análises de regressão passo a passo para frente e para trás não supervisionadas para selecionar o preditor ou combinação de preditores mais adequado em nossos modelos com base no critério de informação de Akaike. Calculamos as probabilidades ou razões de risco e seus intervalos de confiança de 95% para quantificar os efeitos das variáveis ​​independentes nas variáveis ​​resposta.

Esses modelos exploratórios mostraram uma associação entre diagnóstico de demência pré-existente e COVID-19 e mortalidade. Portanto, buscamos ainda mais a ligação entre doenças neurodegenerativas e resultados de COVID-19 usando o mesmo fluxo de trabalho de análise.

Para confirmar ainda mais se os diagnósticos de DA ou DP estavam associados à morte-19por COVID, criamos um subconjunto de dados para incluir apenas participantes com a doença neurodegenerativa selecionada. Calculamos as chances de morrer de COVID-19 considerando as comorbidades identificadas no modelo anterior, que avaliou a associação entre mortalidade por COVID-19 e doenças neurodegenerativas.

Todos os modelos foram construídos usando o pacote MASS [34] em R. As tabelas de comparação foram geradas usando o pacote Stargazer [35]. O código-fonte da análise, as verificações de qualidade detalhadas e todo o material complementar estão disponíveis no GitHub (https://m1gus.github.io/AD_PD_COVID19/). A significância estatística foi definida como p menor ou igual a 0,05.

For more information:1950477648nn@gmail.com