Alprostadil combinado com comprimidos de glicosídeos de tripterígio no tratamento da doença renal diabética: uma revisão sistemática e meta-análise

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Hui-Chuan Tian, ​​Jia-Jun Ren, Yi-Chun Shang

1 O Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Tianjin, Tianjin 301617, China;

2Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Tianjin, Tianjin 301617, China.

Fundo:Doença renal diabéticaé agora a principal causa de insuficiência renal terminal em todo o mundo. O alprostadil combinado com o comprimido de glicosídeos de tripterígio é um novo método para o tratamento da doença renal diabética. No entanto, existem atualmente poucas revisões sistemáticas sobre o tratamento do alprostadil combinado com o comprimido de glicosídeos de tripterígio. Portanto, uma revisão sistemática e meta-análise foram conduzidas para analisar a função do alprostadil combinado com comprimidos de glicosídeos tripterígios no tratamento dedoença renal diabética. Métodos: Pesquisamos no Pubmed, Embase, Cochrane Library, bancos de dados chineses e ensaios clínicos para ensaios clínicos randomizados de alprostadil combinado com comprimido de glicosídeos de tripterígio no tratamento da doença renal diabética, incluindo resultados da fundação do banco de dados até 5 de agosto de 2020. Dois revisores realizaram independentemente a triagem da literatura, extração de dados e avaliação da qualidade. Esta meta-análise foi realizada pelo software ReyMan5.4. Resultados: Dez ensaios clínicos randomizados com 724 pacientes foram envolvidos. Em comparação com alprostadil sozinho, a combinação de alprostadil e comprimidos de glicosídeos de tripterígio no tratamento dedoença renal diabéticapoderia reduzir o nível de 24-hora de proteína na urina (95 por cento CI(-2.05,-0.22),P=0,01), creatinina sérica (95 por cento CI(-5.01. -0.20), P= 0.03), nível de interleucina-6(95 por cento CI(-4.57, -2.37), P<0.00001), tumor="" necrosis="" factor-α(95%="" ci="" (-4.57,-2.37),=""><0.00001).the combined="" treatment="" could="" also="" improve="" the="" clinical="" efficacy(95%=""><0.0001), and="" reduce="" the="" occurrence="" of="" serious="" adverse="" events(95%ci="" (0.26,0.94),="" p="0.03)." however,="" there="" is="" no="" association="" of="" two="" treatments="" in="" blood="" urea="" nitrogen="" (95%="" ci(-4.17.2.11).p="0.52)," albumin="" (95%ci(-1.10.="" 0="" 97)p="0" 90)triglyceride="" (95%="" ci(-1="" 441="" 50)p="097)Conclusion:" alprostadil="" combined="" with="" tripterygium="" glycosides="" tablet="" contributes="" to="" protecting="" renal="" function,="" inhibiting="" inflammation,="" and="" reducing="" the="" occurrence="" of="" adverse="" events,="" which="" could="" be="" considered="" as="" a="" feasible="" therapy="" for="" diabetic="" kidney="" disease="" patients.="" however,="" some="" clinical="" variables="" did="" not="" accurately="" conclude="" due="" to="" the="" low="" quality="" of="" methodology="" and="" small="" sample="" sizes.="" more="" rigorous="" and="" more="" extensive="" trials="" are="" essential="" to="" validate="" our="" results.trial="" registration:systematic="" review="" registration:="">

Palavras-chave: Alprostadil, glicosídeos de tripterígio,Doença renal diabética, Meta-análise, Revisão sistemática

cistachepode tratarInsuficiência renal aguda

Fundo

Doença renal diabética (DKD) is one of the most common microvascular complication of diabetes mellitus. which was mainly manifested as microalbuminuria(i.e.,30-300 mg/g creatinine in a spot urine sample)or macroalbuminuria(ie..>300 mg/g de creatinina em uma amostra de urina pontual). Nos últimos anos, alguns fatores de risco estabelecidos, como a prevalência de dieta rica em açúcar, tabagismo [1] e envelhecimento populacional [2] foram valorizados pelos pesquisadores.

Atualmente, a patogênese da DKD permanece incerta, incluindo principalmente distúrbios metabólicos, alterações hemodinâmicas renais e suscetibilidade genética. Com o estudo aprofundado da resposta inflamatória, estresse oxidativo, lesão de podócitos e outros mecanismos, a compreensão da DKD no tratamento entrou em um novo nível. No entanto, até agora, há uma falta de tratamento eficaz na comunidade médica. Aproximadamente 50 por cento dos pacientes com DKD em todo o mundo eventualmente atingiram a doença renal em estágio final sem tratamento eficaz [3].

O tratamento da DKD visa reduzir a progressão do dano renal e controlar as complicações relacionadas 4]. De acordo com o estágio de Mogensen, a DKD pode ser dividida em 5 estágios e, no tratamento clínico, a maioria dos pacientes foi diagnosticada como estágio 3 ou após o estágio 3, pois os sintomas da DKD eram imperceptíveis quando estava nos estágios 1 e 2[5]. Dessa forma, para tratar a DKD, surgiram novas opções de tratamento, que incluem controle glicêmico intensivo, bloqueio ideal do sistema renina-angiotensina-aldosterona com inibidores da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores de receptores de angiotensina), controle preciso da pressão arterial e modificações no estilo de vida, como como exercícios e restrições alimentares [6,7]. No entanto, embora as novas opções de tratamento tenham algumas facções, nem sempre é adequado aliviar a proteinúria usando essas opções de tratamento. Portanto, é significativo encontrar um tratamento para retardar o desenvolvimento da DKD.

Multiglicosídeo de Tripterygium wilfordii Hook. f. em comprimidos de glicosídeos de tripterígio (TGT) é um glicosídeo estável extraído de Tripterygium Wilford Hook. f., que é conhecida como medicina tradicional chinesa usada no tratamento da doença renal crônica por muitos anos [8, 9]. Nos últimos anos, estudos mostraram que o TGT pode inibir a resposta inflamatória mediada por células nos tecidos renais e a proliferação de células mesangiais e matriz [10,11]. Alprostadil (PGE1, prostaglandina E1), foi usado como uma droga cardiovascular no passado. Nos últimos anos, Luo e Hong[12,13] descobriram que a PGE1 pode melhorar a função renal e retardar o dano renal progressivo em pacientes com DKD, diminuindo os níveis de interleucina-18 e fatores inflamatórios séricos. Assim, com base nos dados experimentais atuais, o TGT tem sido cada vez mais usado no tratamento da DKD, e o TGT combinado com PGE1 representa um tratamento novo e eficaz de pacientes com DK com menos efeitos colaterais.

No entanto, ainda há uma falta de evidências médicas baseadas em evidências sistemáticas suficientes e satisfatórias sobre a eficácia e segurança do TGT no tratamento de pacientes com DKD. Portanto, realizamos uma meta-análise para avaliar a eficácia e segurança da PGE1 combinada com TGT para tratar a DKD.

Cistanchepode tratardiabetes

Métodos

Protocolo e registro

Este protocolo de estudo foi registrado no banco de dados PROSPERO antes de iniciar o processo de revisão (CRD42020203725).

Procura literária

Pesquisas de dados eletrônicos. Pesquisamos 4 bancos de dados eletrônicos na versão em inglês e 3 bancos de dados eletrônicos na versão chinesa: PubMed, Embase, Cochrane Library, Clinical Trial, China Network Knowledge Infrastructure, Chinese Scientific Journal Database. Banco de dados Wan Fang. Todas as bases de dados foram pesquisadas desde a data de início até 6 de agosto de 2020. Os idiomas aplicáveis ​​incluem inglês e chinês. O esquema de recuperação continha palavras de assunto e palavras livres, palavras-chave ou texto completo para evitar omissões. Pesquisamos palavras chinesas como "Leigongteng", "Qianliedier", "PGE1", "Tangniaobingshenbing" e palavras em inglês como "alprostadil", "PGE1", "pterygium", "glicosídeos tripterígios", "nefropatia diabética"" doença renal diabética","dano renal diabético","DN"e"DKD"Pesquisas manuais. As recuperações foram realizadas na coleção da biblioteca da Universidade de Medicina Chinesa de Tianjin (2017-2020): Journal of Tiamin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine e a parte de ensaios clínicos foram listados como um suplemento.

Critérios de inclusão e exclusão

Tipos de estudos. Ensaios controlados randomizados (ECRs), independentemente dos métodos de cegamento, relatados em inglês ou chinês foram incluídos; não ECRs, incluindo experimentos em animais, resumo de experiência, revisão sistemática, relato de caso e ensaios autocontrolados foram excluídos. As definições das medidas de resultado foram descritas na Tabela 1.

Tabela 1 Característica de TGT combinado com PGE1 para tratamento de DKD

Tipos de participantes. Critérios de inclusão: os pacientes foram diagnosticados com DKD com base no padrão diagnóstico da Organização Mundial da Saúde e critérios de estadiamento de Mogensen, independentemente da causa ou presença de outras doenças.

Tipos de intervenções. O grupo de tratamento recebeu injeção de PGEl (10 ug·gd) e TGT (20 mg:tid) combinado com tratamento convencional. O curso do tratamento é entre 4 semanas a 16 semanas. Tipos de grupos de controle. O grupo controle recebeu injeção de PGE1 (10 ug-QD) combinada com tratamento convencional, como hipoglicemiantes e uma dieta saudável para controlar o açúcar no sangue.

Tipos de medidas de resultado. As medidas de desfecho primário incluem taxa de eficácia, proteína na urina de 24 h (24 h-Upro), creatinina sérica (Scr), nitrogênio ureico no sangue (BUN), comparação de albumina (ALB) de interleucina-6(IL{{4} }), fator de necrose tumoral (TNF-a) e o triglicerídeo (TG). A medida de resultado secundário é a taxa de eventos adversos.

Extração de dados

Dois revisores (HT e JR) realizaram independentemente as seguintes informações em cada estudo: nome do autor,

ano de publicação, tamanho da amostra (grupo de tratamento, grupo controle), curso típico da doença, intervenções (grupo tratamento, grupo controle), desfecho e eventos adversos. As discrepâncias foram resolvidas em uma reunião de consenso ou, caso o acordo não pudesse ser alcançado, elas foram resolvidas por encaminhamento a um terceiro revisor (YS). Os revisores independentes extraíram e tabularam os dados usando um formulário padronizado de extração de dados, com discordâncias finalmente interpretadas pelo autor correspondente (YS).

Avaliação de qualidade

Dois pesquisadores (HT e JR) avaliaram independentemente o método - Cochrane Collaboration Risk of metodológica qualidade de estudos elegíveis com a ferramenta de viés (versão 5.1.0) para analisar os ECRs incluídos. Cada termo foi dividido em 3 graus - alto risco, baixo risco e risco incerto com base em sete aspectos: 1) geração de sequência aleatória; 2) ocultação de alocação; 3) ocultação de participantes e pessoal; 4) ocultação da avaliação de resultados; 5) dados de resultados incompletos; 6) relato seletivo; 7) outro viés. O risco de gráficos de viés foi gerado pelo software RevMan 5.4.

Análise estatística

Meta-analysis and statistical analysis have been conducted with RevMan 5.4 software provided by the Cochrane Collaboration. The data were expressed as follows: the risk ratio(RR) was used to assess dichotomous data; the mean difference (MD) and standard mean difference(SMD) were used to assess continuous data, and a 95% confidence interval(CI) was used for interval estimation. Heterogeneity was tested using P statistics. If there is homogeneity(P >0.1,I< 50%),="" we="" will="" select="" the="" fixed="" effects="" model.="" if="" not,="" we="" will="" use="" the="" random-effects="" model.="" subgroups="" analysis="" was="" performed="" to="" avoid="">

Resultados Pesquisa de literatura

A busca na base de dados identificou 1.244 publicações e resumos relevantes. Após revisão inicial dos resumos e títulos, 844 registros foram excluídos por duplicação (Figura 1). Os 12 estudos restantes foram revisados ​​em texto completo e 10 estudos [14-23] foram finalmente incluídos na análise.

Figura 1 Processo de pesquisa de literatura

Características do estudo

As características básicas dos 10 ECRs são apresentadas na Tabela 1. Todos os ECRs foram conduzidos e publicados em chinês. Foram incluídos 724 pacientes com DKD, com tamanho da amostra variando de 40 a 100. Todos os participantes estavam em tratamento básico, como controle da pressão arterial e administração de hipoglicemiantes. Todos os pacientes eram adultos com idade superior a 18 anos. Todos os 10 casos usaram PGEl nos grupos de controle [14-23] e o curso do tratamento varia de 2 a 12 semanas.

Geração de sequência aleatória

Entre esses 10 casos, 4 adotados sequenciamento aleatório programado por computador, tabela de números aleatórios ou gerador de números aleatórios foram avaliados como de baixo risco de viés [15,16.19.22]. Outros métodos ou detalhes que não mencionam a geração de sequência aleatória são avaliados como alto risco de viés (Figura 2, Figura 3).

Figura 2 Gráfico de risco de viés

Figura 3 Resumo do risco de viés

Ocultação de alocação

Dos 10 casos, 4 usaram envelopes selados, lista aleatória ou método de atribuição aleatória para determinar se o agrupamento recebeu um baixo risco de viés com base na ocultação de alocação [15,16,19,22]; outros 6 casos em que o método de ocultação de alocação não foi descrito foram avaliados como risco incerto de viés.

Cegueira de participantes e pessoal

Devido à natureza do controle ativo, nenhum dos estudos foi realizado às cegas.

Ocultação da avaliação de resultados

Para o cegamento do desfecho, nenhum dos estudos adotou métodos simples-cegos ou duplo-cegos para avaliar a medida de intervenção.

Dados de resultado incompletos

Nove casos não tiveram atrito por participantes ausentes, que foram considerados de baixo risco de viés [15-21,23]; um caso perdeu participantes devido à infecção hospitalar [14] e um caso perdeu participantes devido aos eventos adversos, por isso consideramos como alto risco de viés [22].

Relatório de resultado seletivo

Nenhum dos casos registrou protocolos, mas todos os casos foram relatados com desfechos esperados, indicadores de desfechos completos, sendo assim, todos os casos foram considerados como de baixo risco de viés.

Outras fontes de preconceito

Todos os casos apresentaram baixo risco de viés devido à falta de evidências claras para exibir outros vieses óbvios.

Resultados

Taxa de eficácia

A taxa de eficácia foi avaliada em 6 ensaios. De acordo com o curso do tratamento em TGT combinado com PGE1,6 ensaios[15-17,21,22]foram divididos em 2 análises de subgrupos (Figura 4). Meta-análise abrangente mostrou que TGT combinado com PGE1 (RR=1.17,95 por cento CI(1,09,1,25),P< 0.0001.fixed="" model,p="0%,6" trials),="" subgroup="" meta-analysis="" showed="" that="" the="" course="" of="" treatment="" ≥="" 12="" weeks="" in="" tgt="" combined="" with="" pge1(rr="1.14,95%" ci="" (1.05-1.24),="" p="0.001,fixed" model,p="0%,5" trials),="" and="" the="" course="" of="" treatment=""><12 weeks="" in="" tgt="" combined="" with="" pge1(rr="1.27,95%CI:(1.04,1.54)," p="0.02,fixed" model,="" 1="" trial="">

24h Upro

Oito trilhas [15-22] mostraram resultados Upro 24 h de 628 pacientes com DKD. Com o resultado de homogeneidade após o teste (P<0.00001, i="100%)," the="" random="" effect="" model="" was="" used.="" the="" results="" suggested="" that="" the="" treatment="" group="" (tgt="" combined="" with="" pge1)was="" more="" effective="" than="" the="" control="" group="" (pge1)in="" decreasing="" 24="" h="" upro="" (md="-1.14.95%CI(-2.05,-0.22)," z="2.43," p="0.01)(Figure">

Ser

Cinco ensaios [17-19,21,22] mostraram níveis de Scr de 378 pacientes com DKD. Após o teste de heterogeneidade (P<0.00001, i="89%)," a="" random="" effect="" model="" was="" used="" to="" pool="" the="" data.="" compared="" with="" other="" groups,="" the="" patients="" in="" cui's="" results="" were="" quite="" different,="" so="" we="" selected="" the="" smd="" effect="" measure.="" the="" results="" indicated="" that="" there="" is="" a="" significant="" difference="" existing="" between="" the="" 2="" groups="" in="" decreasing="" scr="" levels(smd="-2.60,95%" ci(-5.01,="" -0.20),z="">

Figura 4 Efeito do comprimido de glicosídeos de tripterígio combinado com alprostadil na taxa de eficácia em pacientes com doença renal diabética

PÃO

Há ensaios [16, 19, 22] mostraram níveis de BUN de 264 pacientes com DKD. Após o teste de heterogeneidade (P < 0.00001,="" i2="98" percent="" ),="" um="" modelo="" de="" efeito="" aleatório="" foi="" usado="" para="" agrupar="" os="" dados.="" os="" resultados="" indicaram="" que="" não="" há="" diferença="" significativa="" existente="" entre="" os="" 2="" grupos="" na="" diminuição="" dos="" níveis="" de="" bun="" (md="–1,03," ic="" 95="" por="" cento="" (–4,17,="" 2,11),="" z="0,64," p="" {{="" 18}}.52)="" (figura="">

Figura 5 Efeito do comprimido de glicosídeos de tripterígio combinado com alprostadil em 24 h Upro dedoença renal diabéticapacientes

Figura 6 Efeito do comprimido de glicosídeos de tripterígio combinado com alprostadil na creatinina sérica de pacientes com doença renal diabética

Figura 7 Efeito do comprimido de glicosídeos de tripterígio combinado com alprostadil no nitrogênio da ureia no sangue de pacientes com doença renal diabética

Figura 8 Efeito do comprimido de glicosídeos de tripterígio combinado com alprostadil na albumina em pacientes com doença renal diabética

Outros resultados

Os resultados de TG indicaram que não há diferença existente entre os 2 grupos na diminuição de TG enquanto a comparação de IL-6 e TNF- mostrou uma diferença significativa entre os 2 grupos (Tabela 2).

Eventos adversos

Sete ensaios [15, 16, 18-20, 22, 23] mostraram eventos adversos em 544 pacientes com DKD. Xiaofen Wang [122] relatou que 2 pacientes desistiram dos grupos de tratamento e controle por causa dos eventos adversos graves. Outros 45 pacientes com eventos adversos não se retiraram do estudo (Tabela 3).

Após o teste de heterogeneidade (P {{0}},11, I2=44 percent ), um modelo de efeito fixo foi usado para agrupar os dados. Os resultados indicaram que o grupo de tratamento (TGT combinado com PGE1) foi mais eficaz que o grupo controle (PGE1) na diminuição da taxa de eventos adversos (OR=0.50, 95 por cento CI (0,26 , 0,94), Z=2.15, P=0.03) (Figura 9).

Tabela 2 Resultados de outros resultados

Figura 9 Efeito do comprimido de glicosídeos de tripterígio combinado com alprostadil em eventos adversos em pacientes com doença renal diabética

Tabela 3 Detalhes dos eventos adversos nos diferentes tratamentos em pacientes com doença renal diabética

Discussão

Pela primeira vez, esta revisão sistemática concentrou-se na avaliação da eficácia e segurança do TGT combinado com PGE1 no tratamento da DKD. Os resultados do estudo atual mostraram a eficácia do TGT combinado com PGEl no tratamento de pacientes com DKD quando contrastado com os grupos PGEl. Mais importante, a análise atual suporta que TGT combinado com PGE1 é mais eficaz do que PGE1 sozinho no tratamento de DKD, o que pode reduzir significativamente o 24 h-Upro e eventos adversos de pacientes com DKD. Portanto, especulamos que TGT combinado com PGE1 poderia desempenhar um papel essencial no tratamento de DKD, por seu valor em eficácia e segurança, o que fornece um evento adverso potencialmente útil para a terapia tradicional de PGE1 no tratamento de DKD.

A terapia de tratamento sistêmico da DKD ainda é complicada até agora. A PGE1, uma droga que pode efetivamente expandir os vasos sanguíneos renais e atuar diretamente nas artérias glomerulares, mostrou ter efeitos protetores sobre a função renal no tratamento da DKD, inibindo a resistência à insulina nas células epiteliais dos túbulos renais via autofagia e reduzindo a proteinúria nos últimos anos. 24,25]. E na clínica, Wang et al.[23] relataram que TGT combinado com PGE1 pode proteger a função renal de pacientes com DKD, reduzir a proteína C-reativa hipersensível para promover hiperplasia do músculo liso vascular renal. TGT combinado com PGE1 no tratamento de DKD também foi relatado indicando que este método de tratamento pode reduzir o nível de TNF- para rebaixar o nível de retenção de sódio e proliferação de células mesangiais.

O TGT é um fitomedicamento anti-inflamatório natural que tem sido usado para doenças inflamatórias e várias doenças autoimunes há anos [26]. Os pesquisadores descobriram que o TGT na dose de 60 mg/dia tem eficácia clínica na redução da proteinúria e hematúria por suprimir a microinflamação renal, GS e lesão de podócitos na DKD [27. Além disso, a PGE1 foi usada para curar a vasodilatação, inibir a agregação plaquetária e reduzir a resistência dos vasos sanguíneos periféricos. Novas pesquisas [28] mostraram que a PGE1 pode estabilizar a membrana celular, inibir a liberação de IL-1, TNF- e outros mediadores inflamatórios e reduzir a formação de reações antígeno-anticorpo.

Early studies have shown that microalbuminuria (>300 mg/24 h proteinúria) tem uma alta correlação com o desenvolvimento de insuficiência renal terminal [29, 30]. Portanto, o tratamento de redução de 24 h-Upro pode preservar a função renal de pacientes com DKD. De acordo com o curso do tratamento, TGT combinado com PGE-1 mostra-se clinicamente eficaz na redução do 24 h-Upro. Além disso, nossos resultados mostraram que os níveis de I-6 e TNF-a em TGT combinados com PGE1 diminuíram significativamente. No entanto, devido ao pequeno número de ensaios, embora a heterogeneidade seja inferior a 50 por cento. ainda existe o risco de desvio. Portanto, um tamanho maior de teste de amostra é necessário.

Além disso, para BUN, ALB e TG, os resultados da meta-análise indicaram que o efeito terapêutico de TGT combinado com PGE1 não foi significativamente diferente do de PGE1 sozinho. Para este resultado, precisamos considerar cuidadosamente se as causas da heterogeneidade estão relacionadas aos fatores objetivos atribuíveis como o tipo de diabetes mellitus; o curso da doença; o estágio de DKD; se um tratamento semelhante foi recebido no passado; diferentes tipos de medicamentos de tratamento básico dado aos pacientes pelo hospital.

As reações adversas sempre foram um foco de preocupação. Surpreendentemente, esta revisão implicou que o TGT combinado com a terapia com PGE1 induziu eventos adversos mais baixos do que os controles. Na maioria dos estudos, a dose de TG foi de 60 mg/d, e o curso do tratamento foi menor ou igual a 3 meses; o efeito é melhor e poucos eventos adversos. No entanto, não há melhor eficácia encontrada em cursos mais longos de tratamento. Portanto, previmos conservadoramente que esse plano de tratamento pode ser benéfico para alguns pacientes na clínica. No entanto, esses resultados são baseados apenas em pesquisas atuais e há mais espaço para explorar no futuro.

No entanto, também existem algumas limitações para esta revisão sistemática: 1) a qualidade geral dos estudos incluídos foi moderada. Dos 11 ensaios, 5 foram ECRs, e outros 6 ensaios mencionaram "aleatório". Nenhum dos estudos forneceu detalhes sobre ocultação de alocação simples ou duplo-cega, o que indicou a baixa qualidade da metodologia e levou a um alto risco de viés de seleção e mensuração; 2) o número de alguns eventos de desfecho foi deficiente. Várias análises foram baseadas em apenas 2 ou 3 estudos, o que poderia afetar a análise dos resultados;3) embora tenhamos adotado uma estratégia de busca adequada para minimizar o viés de publicação, ainda existem alguns ensaios potenciais devido à restrição de idioma; 4) a inclusão do estudo foi mais concentrada na mesma região e país (Ásia) e falta de ensaios clínicos randomizados de raças ocidentais e africanas.

Conclusão

Pela primeira vez, nossa meta-análise resumiu a aplicação de TGT combinado com terapia PGE1 em DKD. Descobrimos que TGT combinado com PGE1 tem algumas vantagens no tratamento de DKD. Enquanto isso, a taxa de incidência de eventos adversos é menor em pacientes com TGT combinados com terapia com PGE1. Além disso, este estudo de tratamento requer uma grande amostra, design multicêntrico e ensaios clínicos de alta qualidade para verificar seu uso em um campo médico mais amplo.

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