Dinâmica transcricional específica do álcool de reconsolidação e recaída de memória, parte 3

Usando DESeq2 (58), identificamos um conjunto de 44 genes cujos níveis de expressão foram significativamente alterados no DH, com 34 genes sendo regulados positivamente e 10 genes sendo regulados negativamente (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

Nos últimos anos, os pesquisadores descobriram que os genes têm um impacto importante na saúde e no desenvolvimento humano. Entre eles, a regulação negativa dos genes está relacionada a muitos problemas de saúde, como câncer, transtornos de ansiedade, depressão, etc. Ao mesmo tempo, também há estudos que mostram que a regulação negativa dos genes pode afetar a memória das pessoas.

No entanto, devemos também ver que os humanos têm uma forte adaptabilidade e podem melhorar os seus níveis de expressão genética através de vários métodos, melhorando assim a memória e as capacidades cognitivas.

Em primeiro lugar, manter uma boa saúde pode ajudar-nos a reduzir a probabilidade de regulação negativa dos genes. Isso inclui manter hábitos alimentares saudáveis ​​e evitar estilos de vida pouco saudáveis, como tabagismo e abuso de álcool. Além disso, a atividade física regular e o treinamento mental adequado também podem ajudar a melhorar a memória e as habilidades cognitivas.

Em segundo lugar, manter um estado emocional positivo também pode ter um impacto positivo na expressão genética. A pesquisa mostra que um estado emocional positivo pode ajudar a reduzir o estresse, aliviar os sintomas da depressão e melhorar a memória e as habilidades de pensamento.

Além disso, alguns pequenos hábitos da vida diária também podem ter impacto na expressão genética. Por exemplo, estudos descobriram que tanto a quantidade certa de sono como a exposição ao ambiente natural podem promover a expressão genética. Portanto, podemos melhorar nossa memória e habilidades cognitivas mudando nosso estilo de vida e hábitos.

Em suma, a memória humana e as capacidades cognitivas podem ser continuamente melhoradas e mantidas através de um estilo de vida ativo e hábitos saudáveis. Embora a regulação negativa dos genes possa ter alguns efeitos adversos nas nossas vidas, desde que respondamos de forma proactiva, podemos avançar de forma constante no caminho da saúde, da longevidade e da felicidade. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem de seus vários ingredientes ativos, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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Descobrimos ainda que no mPFC, a expressão de 9 genes foi significativamente alterada (3 foram regulados positivamente e 6 foram regulados negativamente); nenhum destes genes se sobrepôs aos genes DH apresentando expressão alterada (Fig.5C).

Em seguida, nos concentramos nos genes que estavam anteriormente implicados em estudos de memória e/ou dependência. Assim, avaliamos as alterações de expressão pós-recuperação nos genes de interesse detectados por RNA-seq, realizando análise quantitativa de reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa (qRT-PCR) de amostras de cérebro coletadas de um lote diferente de animais em cinco momentos após memória de álcool. recuperação. No geral, testamos 10 genes no DH e 2 genes no mPFC (Tabela S2).

Descobrimos que a recuperação da memória do álcool levou à regulação negativa da expressão de mRNA de Adcy8 (codificando adenilato ciclase 8) e Slc8a3 (codificando a família de transportadores de soluto 8 (trocador de sódio / cálcio), membro 3) e à regulação negativa de Neto1 (codificando neuropilina (NRP) e expressão tollóide (TLL) semelhante a 1) no DH (Fig. 5E-G), bem como à regulação positiva da expressão de Fkbp5 (que codifica a proteína de ligação a FK506 5) no mPFC.

Consistente com nossos resultados anteriores de qRT-PCR (Fig. 2), a expressão Arc e Egr1 mostrou uma tendência de regulação positiva por recuperação de memória no DH e mPFC, bem como no RNA-seq (Tabela S2). Finalmente, resultados altamente semelhantes foram obtidos usando um genoma de referência mais recente, mm10 (Figura S6).

Em seguida, testamos se a expressão de genes específicos que descobrimos estar alterados na recuperação de memórias de álcool foram afetadas pela recuperação de memórias não alcoólicas associadas à sacarose, como a regulação positiva comum da expressão de mRNA de Arc e Egr1 (Fig. 6A, B).

6C-F, a expressão de mRNA de Adcy8, Slc8a3, Neto1 e Fkbp5 não foi afetada pela recuperação da memória de sacarose, embora uma tendência ao aumento da expressão de mRNA de Neto1 tenha sido observada após 10 min de recuperação da memória de sacarose, ou seja, na direção oposta a a diminuição da expressão de mRNA induzida pela recuperação da memória do álcool.

Para resumir, estas experiências identificaram dinâmicas transcricionais únicas desencadeadas pela recuperação da memória do álcool, o que não é comum para memórias de uma recompensa natural, nomeadamente memórias associadas à sacarose.

DISCUSSÃO

Mostramos aqui que a reconsolidação de memórias associadas ao álcool requer transcrição gênica de novo, e que a busca pelo álcool pode ser interrompida pela inibição da transcrição após a recuperação da memória do álcool.

É importante ressaltar que nossas descobertas sugerem que, embora a expressão alterada de alguns genes seja provavelmente um mecanismo comum para a reconsolidação de vários tipos de memórias, o processamento de memórias relacionadas ao álcool também é caracterizado por um perfil transcricional único.

Descobrimos que a recuperação de memórias de álcool ou de memórias associadas a uma recompensa natural (sacarose) desencadeou aumentos semelhantes na expressão de mRNA dos IEGs Arc e Egr1 no DH e mPFC.

Em contraste, a análise de RNA-seq revelou um subconjunto de genes (Adcy8, Slc8a3 e Neto1 no DH, e Fkbp5 no PFC) cuja expressão foi alterada seletivamente pela recuperação de álcool, mas não por memórias de recompensa de sacarose, levantando a intrigante possibilidade de que o álcool As memórias associadas que desencadeiam a recaída possuem mecanismos moleculares únicos que podem ser direcionados para interrompê-las seletivamente.

Mostramos que a regulação negativa do ARC logo após a recuperação da memória do álcool abole a busca pelo álcool (a expressão do CPP do álcool), indicando um papel crítico para a expressão do ARC do hipocampo na reconsolidação das memórias do álcool. Arc é um IEG regulado por CREB, rapidamente induzido pela atividade neuronal e conhecido por regular a plasticidade sináptica e mediar a formação de memória [56].

Mostramos anteriormente que a inibição da maquinaria de tradução que controla a síntese da proteína ARC interrompeu a reconsolidação da memória do álcool e preveniu a recaída na busca e consumo de álcool em um paradigma de autoadministração em ratos [5]. Na verdade, Arc foi descrito como um ator-chave na reconsolidação de memórias associadas a drogas [5, 13, 22] - e ao medo [46, 47].

Descobrimos que a expressão do mRNA do Arc atingiu o pico 30 minutos após a recuperação da memória do álcool e retornou aos níveis basais nos 30 minutos seguintes, seguido por um aumento transitório nos níveis de proteína ARC, com pico 1 h após a recuperação da memória.

Essa dinâmica ARC transitória implica que a recuperação da memória do álcool induz a degradação rápida do mRNA [59] e da proteína [60]. Assim, descobrimos que a reconsolidação da memória do álcool foi interrompida quando derrubamos a expressão do ARC 1 hora, mas não 3 ou 9 horas após a recuperação da memória.

Aceita-se que a "janela de reconsolidação" dura cerca de 5 a 6 horas, já que as manipulações conduzidas de 5 a 6 horas após a recuperação da memória não conseguiram afetar os comportamentos direcionados [7, 10, 11]. Nossos resultados, portanto, sugerem que a janela de reconsolidação pode ser mais estreita que 5 h, pelo menos quando a regulação positiva da expressão da proteína ARC é necessária para a reestabilização da memória.

Esta descoberta enfatiza a ideia de que a duração da labilidade da memória pós-recuperação varia nos ambientes experimentais dependendo das manipulações e do evento molecular de interesse.

Embora tenhamos localizado o papel causal do ARC na reconsolidação da memória do álcool para o DH, uma região cerebral previamente implicada na reconsolidação de memórias contextuais de drogas [39, 40, 48, 50], a expressão de mRNA de Arc e Egr1 também foi regulada positivamente no mPFC.

Ambas as sub-regiões pré-frontais pré-límbicas e infralímbicas foram implicadas na reconsolidação da memória de drogas [33, 34], sugerindo que o mPFC é uma região cerebral candidata que regula a procura de álcool através de mecanismos de reconsolidação.

Nossa descoberta atual é consistente com nossa observação anterior de níveis de proteína ARC regulados positivamente nesta região do cérebro após a recuperação da memória do álcool em um procedimento operante de autoadministração de álcool [5].

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