Envelhecimento e diabetes impulsionam os avanços da COVID-19; Revelando a natureza e as terapias existentes para o tratamento

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Abstrato

O coronavírus SARS humano-2(SARS-CoV-2) infectou mais de 170 milhões de pessoas em todo o mundo e resultou em mais de 3,5 milhões de mortes até agora. A infecção causa a doença de Coronavírus (COVID-19) em pessoas de todas as faixas etárias, principalmente diabéticos e idosos, com maior risco de infecção e fatalidade. Cerca de 35 por cento dos pacientes que morreram da doença eram diabéticos. A infecção 1s está associada ao enfraquecimento da resposta imune, inflamação crônica e potencial comprometimento pancreático direto. Parece haver uma associação de três vias da infecção por SARS-CoV-2 com diabetes e envelhecimento. A infecção por COVID-19 causa complicações no metabolismo, que podem induzir diabetes e acelerar o envelhecimento em indivíduos saudáveis. Como o diabetes eleva a probabilidade da infecção não é claramente compreendido. resumimos os mecanismos de envelhecimento acelerado em COVID{13}} e diabetes e a possível correlação entre essas três doenças. Vários candidatos a medicamentos em diferentes estágios de desenvolvimento pré-clínico ou clínico nos dão esperança para o desenvolvimento da terapêutica para COVID-19, mas até agora não há medicamento aprovado para tratar essa doença. Aqui, exploramos o potencial de compostos naturais antidiabéticos e antienvelhecimento para o tratamento de COVID{18}}. Também analisamos diferentes estratégias terapêuticas com produtos naturais à base de plantas que podem ser usados ​​para curar pacientes infectados com SARS-CoV-2 e síndrome pós-infecção.

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Introdução

Os coronavírus representam um grupo de vírus com um genoma de RNA de fita simples de sentido positivo que causa doenças em mamíferos e aves. A atual pandemia de COVID-19 é causada pelo coronavírus humano SARS-2(SARS-CoV-2), que já é conhecido mundialmente por sua infecção grave e altas taxas de morbidade e mortalidade devido à falta de de drogas terapêuticas eficazes. O agente causador desta pandemia, SARS-CoV-2 consiste em quatro proteínas (Fig. 1) ou seja, proteína de nucleocapsídeo, proteína de pico, proteína de envelope e proteína de membrana[]. As proteínas do nucleocapsídeo (Fig. IA) estão associadas ao genoma do RNA. As proteínas de pico (Fig. 1B) têm um papel multifuncional no ciclo de infecção por coronavírus e também facilitam a entrada do vírus nas células hospedeiras. As proteínas da membrana desempenham um papel estrutural na determinação da forma do envelope viral e participam da montagem do vírus. A proteína do envelope interage com a proteína da membrana para formar um envelope de vírus. A infecção é iniciada quando a proteína de pico viral reconhece e se liga ao receptor da célula hospedeira, enzima conversora de angiotensina-2(ACE-2), uma proteína chave necessária para a infecção viral [2]. O vírus visa exclusivamente células que expressam ACE{15}}e tem uma afinidade de ligação muito alta em comparação com outros coronavírus SARS [3]. Esta ligação é seguida pela clivagem da proteína spike por certas proteases (TMPRSS2 e furina) levando à fusão da membrana com a célula hospedeira. Facilita a entrada do genoma viral na célula hospedeira[4,5]. O vírus assume a maquinaria do hospedeiro para replicar seu genoma e facilita a formação de um complexo multi-subunidade replicase-transcriptase (RTC), que transcreve para gerar novo RNA viral. Grupos aninhados de RNAs subgenômicos (sgRNA) são gerados por meio de transcrição fragmentada, que se traduz para formar as proteínas estruturais e acessórias do vírus. A síntese proteica ocorre nos ribossomos ligados ao retículo endoplasmático. As proteínas estruturais virais viz. proteína spike, proteína de membrana e proteína de envelope são inseridas no retículo endoplasmático. A proteína do nucleocapsídeo se combina com o genoma viral para formar um complexo de nucleoproteínas. Outro complexo chamado compartimento intermediário de retículo endoplasmático-Golgi (ERGIC) facilita a liberação de novas partículas de virions [2].Extrato de Cistanche Anti RadiaçãoO virion maduro é gerado no aparelho de Golgi, que é movido para o espaço extracelular por meio de exocitose[2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 milhões de mortes. O vírus causador pode ser transmitido de pessoa para pessoa através de gotículas respiratórias ou aerossol. Como a maioria dos outros coronavírus, ele se espalha pelo trato respiratório. Os sintomas podem variar de assintomáticos a febre alta, tosse seca, dor de garganta, falta de ar, fadiga e perda de paladar ou olfato. Os métodos comuns usados ​​para o diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2 incluem RT-PCR da amostra orofaríngea ou nasofaríngea ou teste de anticorpos. Embora o teste de anticorpos também possa fornecer algumas informações sobre a infecção anterior [7, 8], ele não detecta a infecção em um estágio muito inicial. O teste RT-PCR baseado em RNA é considerado um padrão-ouro para o diagnóstico de COVID-19, pois também detecta infecções em estágio inicial. O RT-PCR oferece detecção altamente padronizada do RNA SARS-CoV-2; ainda assim, é vulnerável a diagnósticos falso-negativos devido à ausência de células infectadas na amostra ou extração imprecisa de RNA. Assim, protocolos alternativos também foram recentemente propostos para minimizar a detecção de falso-negativos [8].

Cistanche pode anti-envelhecimento

Os agentes antivirais que seriam desenvolvidos no futuro para o SARS-CoV-2 podem ter como alvo componentes virais específicos, mas é provável que a resistência a esses medicamentos antivirais apareça devido a múltiplas mutações no RNA viral e novas variantes virais. Portanto, a terapêutica direcionada ao componente da célula hospedeira que regula a replicação viral, a montagem do virion e sua liberação podem agregar valor para o desenvolvimento futuro de medicamentos.

Resposta imune durante a COVID-19

A compreensão da resposta imune ao coronavírus é muito limitada a partir de agora; no entanto, espera-se que o resultado seja semelhante a outras infecções por coronavírus com base na homologia de sequência do SARS-CoV humano-2 com outros coronavírus e na conservação da sinalização imunológica. Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) identificam padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) em resposta à infecção viral. Receptores do tipo Toll (TLR) e receptores do tipo NOD (NLR) são alguns dos exemplos de PRRs, que são ativados em resposta à infecção viral. O desencadeamento desses receptores é seguido pela produção das citocinas. Os tipos I e I de interferon são as citocinas mais significativas que podem limitar a infecção por COVID-19. Outras citocinas incluem fator de necrose tumoral pró-inflamatório alfa (TNF-) e interleucina-1 (IL-1),IL-6 e IL-18 [9,10 ]. Uma 'tempestade de citocinas devido à resposta pró-inflamatória também foi observada em pacientes infectados por coronavírus, e a patogenicidade da doença está correlacionada ao desequilíbrio da resposta do interferon. Mais dados e estudos são necessários para entender a correlação entre as respostas antivirais e inflamatórias do hospedeiro. Existem várias comorbidades associadas à infecção por COVID{20}} que incluem diabetes, doenças cardiovasculares e hipertensão [10, 11].cistanche herbaVários relatórios e estudos clínicos sugerem que pacientes com COVID-19 com diabetes precisam de cuidados mais intensivos e têm menos chances de recuperação [12-14]. Outro fator que tem sido associado a uma maior infecção viral e à gravidade da doença é o envelhecimento. Os idosos têm um sistema imunológico fraco e são propensos à gravidade da infecção viral em geral e, no caso de infecção por COVID-19, a gravidade e a mortalidade são altas nesses pacientes.crescimento do pênis cistancheCuriosamente, existem estudos que encontraram envelhecimento acelerado em pacientes diabéticos. Como o desenvolvimento de medicamentos é um processo demorado que requer anos passando pelos diferentes estágios de desenvolvimento pré-clínico e clínico, os compostos naturais existentes podem ser explorados para tratamento com base na lógica científica. Portanto, também revisamos compostos naturais à base de plantas que demonstraram ter potenciais efeitos antivirais, antidiabéticos e antienvelhecimento. Mais importante ainda, esses compostos são seguros para consumir sem subprodutos com risco de vida ou reações químicas em geral.

Diabetes mellitus, envelhecimento e COVID-19

Notavelmente, pacientes idosos com diabetes correm um risco muito alto de desenvolver a gravidade da infecção por SARS-CoV-2. Também foi relatado que o COVID-19 pode ativar o diabetes em indivíduos sem histórico prévio de diabetes [8]. Existe uma associação bidirecional entre diabetes e COVID-19, pois a COVID-19 não apenas afeta gravemente a fisiopatologia da hiperglicemia em pacientes diabéticos, mas também torna os pacientes diabéticos 50% mais propensos a desenvolver o risco de complicações graves e morte em comparação com pacientes não diabéticos.benefícios da salsa cistache,Além disso, a probabilidade de desenvolver diabetes aumenta muitas vezes na síndrome pós-COVID-19 (onde os sintomas da doença persistem por muito tempo, mesmo depois que o paciente é testado negativo para o vírus)[15].

Pacientes com diabetes estão em alto risco de outras infecções e doenças, incluindo doenças cardiovasculares, retardo na cicatrização de feridas, infecções nos pés e distúrbios relacionados aos olhos [16,17]. Em indivíduos diabéticos, o sistema imunológico fica enfraquecido e a liberação desorganizada de citocinas acontece por células T e macrófagos, resultando em desregulação multissistêmica. A síntese e secreção de interferon (IFN-alfa e IFN-gama) a partir de células T CD8 mais T são reduzidas, e há uma diminuição na população de novas células dendríticas e células natural killer (NK) que prejudicam ainda mais a resposta imune. Além disso, o vírus pode sobreviver em níveis mais altos de glicose, dificultando a eliminação da doença[18]. Além disso, um nível mais baixo de IFN-I (um fator importante para a resposta imune antiviral) em pacientes diabéticos provavelmente é o motivo da maior mortalidade de pacientes com COVID{11}} com diabetes pré-existente. Os interferons podem potencialmente ser usados ​​para o tratamento de infecções virais e resultados encorajadores foram observados quando as gotas nasais de IFN-alfa foram usadas para prevenir a infecção [10,19]. Seria interessante ver se o tratamento com interferon de pacientes com COVID resulta em respostas diferentes nos grupos diabéticos versus não diabéticos.

O diabetes também acelera o processo de envelhecimento biológico e a frequência do diabetes também aumenta com a idade, com cerca de 30% dos idosos sofrendo de diabetes [20]. Existem diferentes mecanismos propostos que explicam como o diabetes chuta em pessoas idosas e se relaciona com o envelhecimento. O processo de glicação não enzimática desempenha um papel significativo no progresso do envelhecimento. A produção de produtos finais de glicação avançada (AGEs), que são formados devido à interação química de glicose e proteína, acelera o diabetes [21,22]. Eles se acumulam no corpo e formam ligações cruzadas com outras moléculas nas células. Outros fatores, como o aumento do dano oxidativo, a elevação da atividade Na/K ATPase, o crescimento do espessamento da membrana basal capilar e a diminuição da taxa de desenrolamento do DNA em diabéticos catalisam ainda mais o envelhecimento biológico. Além disso, a associação do diabetes com doenças cardiovasculares e hipertensão contribui para o processo de envelhecimento acelerado. Existem vários relatos que mencionam o aumento do estresse oxidativo em pacientes com COVID-19 [23-25]. Depois que o vírus entra na célula hospedeira, o sistema imunológico gera macrófagos e células dendríticas, que geram ROS (espécies reativas de oxigênio). ativação de eritrócitos e neutrófilos, que por sua vez resulta em explosões respiratórias formando radicais superóxido e peróxido de hidrogênio. Esses superóxidos e peróxidos causam estresse oxidativo, que inicia uma "tempestade de citocinas" e, portanto, a gravidade da COVID{11}} [23]. O estresse oxidativo também desempenha um papel crucial na patogênese e no avanço do diabetes. A resistência à insulina nas células ocorre devido à formação de radicais livres por glicação não enzimática de proteínas, oxidação da glicose e um aumento na peroxidação lipídica [22]. As ROS geradas devido ao estresse oxidativo regulam negativamente a sinalização da insulina e levam à resistência à insulina. Este ROS pode levar a danos à maquinaria celular, causando destruição de DNA, lipídios, proteínas e outros componentes celulares. O empilhamento desses componentes danificados resulta em envelhecimento mais rápido [26].

O envelhecimento pode dificultar o controle do diabetes. A tolerância à glicose diminui drasticamente com a idade, além do declínio no número de células T virgens e da capacidade de reconhecer o novo antígeno. Citocinas como a expressão de IL-2 e a transdução de sinal também são afetadas. A expressão de interferon-1 (IFN-1) também é reduzida em indivíduos idosos. A redução da resposta imune mediada por células aumenta ainda mais as complicações em pessoas idosas. Já está bem documentado que pacientes idosos com COVID-19 correm alto risco de gravidade e fatalidade da infecção, com sintomas de envelhecimento acelerado. É necessário avaliar melhor se os biomarcadores para envelhecimento biológico e diabetes podem ser usados ​​para avaliar a intensidade do COVID-19.

O envelhecimento também pode levar a várias outras doenças como a doença de Alzheimer, que tem uma relação fisiopatológica recíproca com o diabetes mellitus [27]. Outro aspecto de interseção relacionado ao diabetes, envelhecimento e COVID-19 está nas estatísticas de gênero. Os homens são mais suscetíveis ao diabetes [28, 29], bem como ao envelhecimento [30], e uma tendência semelhante de alta mortalidade em homens é observada no COVID-19. Como existe uma relação direta entre envelhecimento, diabetes e COVID-19; existe a possibilidade de usar uma terapia para controlar todas as três doenças ao mesmo tempo. Aqui, discutimos vários agentes terapêuticos e compostos naturais, que podem ser potencialmente explorados para o tratamento dessas doenças.

Potenciais abordagens terapêuticas para o tratamento da COVID-19

Um dos aspectos mais importantes que não foram estudados extensivamente é o efeito da infecção pós-SARS-CoV-2 em pacientes diabéticos e idosos. A síndrome pós-coronavírus acelera o envelhecimento biológico em pacientes assintomáticos (cerca de 70% das pessoas infectadas) e, consequentemente, diminui a expectativa de vida? É uma questão importante a ser abordada. Existem relatos que mostram a morte acelerada das células musculares e levam à caquexia durante e mesmo após a recuperação do COVID-19 [31]. A caquexia, que está associada a várias doenças, incluindo câncer [32], também é observada e é uma das características do envelhecimento e do diabetes [32,33]. Como o diabetes é conhecido por aumentar o envelhecimento e a suscetibilidade a infecções virais, um medicamento eficaz que ajuda no tratamento da COVID{10}} pode ser antidiabético e antienvelhecimento, que pode servir como uma solução profilática ou de longo prazo para evite a gravidade induzida pela infecção por SARS-CoV-2. Várias estratégias terapêuticas usando compostos naturais com altos perfis de segurança foram discutidas abaixo para possíveis opções de tratamento para COVID-19.

Polifenóis

Estes são o grupo de compostos químicos que não só possuem grandes múltiplos de fenóis como unidades estruturais, e são abundantes em recursos naturais como plantas, mas também podem ser sintetizados quimicamente. Os polifenóis à base de plantas (flavonóides, ácido fenólico e estilbenos) possuem alta atividade antioxidante [34] e podem ajudar a reduzir os níveis de açúcar no sangue [35]. Vários polifenóis como resveratrol, curcumina, catequinas e procianidinas têm propriedades antidiabéticas. Há evidências de que certos polifenóis têm o potencial de tratar não apenas a infecção viral [36], mas também retardar o processo de envelhecimento [37-39]. Mais estudos precisam ser feitos para

avaliar o potencial dos polifenóis para tratar a COVID-19, mas os polifenóis podem oferecer vários agentes potenciais que podem ser explorados para prevenir e tratar a infecção viral.

Resveratrol

O resveratrol(3,5,4'-trihidroxi-trans-estilbeno)(Fig.2A) é um polifenol que pode ser obtido naturalmente de plantas como mirtilos, uvas e cranberries, e também é encontrado no vinho tinto. Os estudos in vitro mostraram que o resveratrol pode potencialmente inibir a replicação de vírus respiratórios emergentes, especialmente o vírus MERS [40,41]. O resveratrol também é conhecido por ser eficaz contra a inflamação, impedindo o efeito induzido por TNF- -e a expressão de IL-6mRNA [42]. Além disso, o resveratrol tem demonstrado diminuir o splicing de TNF-pré-mRNA em peixes para reduzir a inflamação. moléculas.dosagem de cistanche tubulosa redditO AMPc é conhecido por desempenhar um papel crucial na secreção de glicose e insulina. O aumento do AMPc intracelular promove vias de sinalização celular que aumentam a insulina e melhoram as funções das células. O resveratrol demonstrou ter atividade antiviral ao direcionar a proteína nucleocapsídica do vírus.

O resveratrol modula a atividade das sirtuínas (SIRT1), que controla as vias relacionadas ao envelhecimento. Uma cascata de sinalização leva a um aumento na atividade mitocondrial e diminui o efeito do estresse oxidativo no corpo. Também inibe moléculas de adesão celular e marcadores inflamatórios como NF-KB. Também está associado a um aumento na produção de NO (óxido nítrico), o que aumenta o vasorelaxamento. Também melhora a mobilização de gordura, oxidação de ácidos graxos, lipólise, perda de peso e efeitos antienvelhecimento gerais [43].

Curcumina

A curcumina (diferuloilmetano) (Fig. 2B) é um composto polifenólico natural presente na cúrcuma. Exibe atividade antioxidante, suprime a atividade de NF-KB, aumenta a atividade de p53 e, portanto, é de natureza anticancerígena [44, 45]. Foi demonstrado que aumenta a resistência à insulina e melhora a hiperglicemia. Aumenta a adiponectina, que regula a oxidação da glicose e dos ácidos graxos. Suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes o tornam um potencial composto antienvelhecimento.

A curcumina tem o potencial de inibir infecções por SARS-CoV-2, conforme mostrado em alguns dos estudos in silico [46-48]. No entanto, mais estudos são necessários para avaliar o potencial da curcumina como medicamento antiviral. Sugere-se que, no nível molecular, atua por meio de dois mecanismos diferentes. No primeiro mecanismo, inibe as interações da proteína do pico viral e da proteína do hospedeiro. Possui afinidades de ligação tanto com a proteína S viral (domínio de ligação ao receptor) quanto com a proteína hospedeira ACE-2, uma proteína necessária para a ligação do vírus com as células hospedeiras. A obstrução na interação vírus-hospedeiro pode impedir a multiplicação e disseminação do vírus no organismo. A curcumina pode modular ainda mais o diabetes aumentando a expressão da proteína ACE-2, que promove o aumento da secreção de insulina no pâncreas.

A curcumina também tem o potencial de regular os efeitos pró-inflamatórios da via de sinalização do receptor da angiotensina II-AT1, que diminui o desconforto respiratório e, portanto, pode ser usado para curar uma infecção viral. Ele modula ainda mais a atividade de citocinas pró e anti-inflamatórias, como IL-6, IL-8 e IL-10, e mitiga a tempestade de citocinas que ocorre durante a COVID-19 [49]. Uma das funções da citocina inclui a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) pela regulação positiva da NADPH oxidase em leucócitos. A modulação de citocinas e o diabetes também estão associados, pois a produção incomum de citocinas como IL-6 está relacionada à resistência à insulina [50]. Portanto, apresentamos como a curcumina pode atuar contra infecção por vírus, diabetes e envelhecimento através da via de sinalização de sobreposição e intermediários comuns.

Catequinas (flavanol)

Eles são antioxidantes como flavonóides no chá, cacau e frutas. Quimicamente, estes têm dois anéis de benzeno, dihidropirano heterocíclico, e um anel com o grupo hidroxila no carbono -3 (Fig. 2C). Diferentes tipos de catequinas estão presentes no chá, mas a epigalocatequina-3-galato (EGCG) encontrada no chá verde é uma das catequinas mais promissoras em consideração para tratar a doença de COVID-19 [51]. Foi previamente comprovado o sucesso contra a infecção pelo vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína (PRRSV) [52]. Estudos mostraram que as catequinas podem ajudar na homeostase da glicose. Além disso, ajudam na translocação de transportadores GLUT4 dependentes de insulina. Estudos de simulação molecular mostraram que as catequinas têm uma afinidade de ligação dupla com a proteína S viral e os receptores ACE{11}}. Além disso, as catequinas do chá demonstraram ajudar a reduzir o estresse oxidativo nos eritrócitos, mitigando os níveis de malondialdeído (MDA) e protegendo o grupo SH da membrana da oxidação.

Procianidinas

As procianidinas são formadas a partir da oligomerização ou polimerização de flavonóides (catequinas, epigalocatequina, epicatequina e galocatequina) (Fig. 2D). Eles diminuem a atividade de IL-6 e MCP-1 e regulam positivamente a concentração de adipocina e adiponectina, que exibe atividade anti-inflamatória. Eles também são conhecidos por induzir a translocação de GLUT4 pela regulação positiva de AMP quinase (AMPK) e vias de sinalização de insulina [53].

As procianidinas demonstraram ter propriedades antivirais contra a infecção por SARS-CoV-2. Estudos computacionais mostraram que a procianidina B2 tem afinidade com a protease do SARS-CoV-2 [54]. Como as proteases estão envolvidas no processamento proteolítico da poliproteína e desempenham um papel significativo na replicação do vírus dentro das células hospedeiras, a afinidade de ligação com as procianidinas pode ajudar no controle da infecção por SARS-CoV-2. As procianidinas juntamente com o resveratrol apresentam propriedades antienvelhecimento regulando a atividade de AMPK e sirtuína-1, que estão envolvidas em vias relacionadas à modulação do metabolismo.

Teaflavina

As teaflavinas são polifenóis (Fig.2E) que demonstram alta atividade antioxidante e anti-hiperglicêmica. Aumenta as atividades das enzimas hexoquinase, piruvato quinase e glicose-6-fosfato desidrogenase envolvidas no metabolismo da glicose. Regula a glicogênio sintase, que melhora o conteúdo de glicogênio do fígado e dos músculos [55]. Além disso, regula negativamente a gliconeogênese e as atividades enzimáticas glicogenolíticas.

Esses polifenóis têm o potencial de se ligar à proteína de pico viral (proteína RBD do receptor) e inibir a associação vírus-hospedeiro, como mostrado por estudos computacionais [56], mas estudos in vitro e clínicos precisam ser conduzidos para avaliar a eficácia desses compostos contra o vírus. As propriedades antioxidantes e de eliminação de radicais livres desses compostos [57] os qualificam para se tornarem potenciais compostos antienvelhecimento. Eles modulam o malondialdeído eritrocitário (MDA), a glutationa reduzida intracelular (GSH) e as enzimas do sistema redox da membrana plasmática (PMRS).

Metformina

A metformina é uma droga anti-hiperglicêmica que apresenta funções pleiotrópicas em humanos sem grandes efeitos colaterais (Fig. 2F). A metformina é usada principalmente para o tratamento de diabetes e foi testada para o tratamento de doenças hepáticas, doenças cardiovasculares, obesidade e câncer [58]. A droga ativa a AMPK nas células do fígado, resultando na captação de glicose nos músculos. A metformina também inibe o TNF- que leva à resposta anti-inflamatória e, portanto, controla a "tempestade de citocinas" que é um dos principais eventos durante a gravidade do COVID-19. Existem várias maneiras diferentes pelas quais a metformina pode inibir a atividade do coronavírus [59].

A metformina pode inibir a interação vírus-hospedeiro-célula formando o complexo Metformina-AMPK-ACE-2. A ligação da proteína spike do vírus com ACE-2 é o primeiro passo da infecção. O domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike e ACE-2 interagem entre si durante uma infecção viral normal. A metformina inibe essa associação vírus-hospedeiro e aumenta a ativação da proteína ACE{10}}. A metformina fosforila a proteína ACE-2 ativando a AMPK. Essa fosforilação impede estericamente a ligação da proteína viral com o receptor ACE{14}} e, assim, interrompe sua associação [59, 60].

Além disso, a metformina exibe atividade antienvelhecimento, que também é atribuída ao aumento da expressão da proteína ACE-2 [59]. A proteína ACE-2 catalisa a conversão de Angiotensina II em Angiotensina, que é conhecida por diminuir a geração de ROS e apoptose. Portanto, em geral, a metformina é um candidato potencial que pode ser usado para efeitos antidiabéticos, antivirais e antienvelhecimento com um bom perfil de segurança[60].

A metformina também pode inibir a via mTOR, que é uma via chave envolvida na patogênese de vários outros vírus [61]. A metformina inibe esta via modulando a quinase hepática B1 (LKB1) que controla negativamente a cascata de sinalização mTOR [62]. A metformina também inibe a expressão de AKT (Proteína Quinase B), que é um ativador da via mTOR. A metformina exibe potencial antienvelhecimento e diminui ainda mais a fragilidade e aumenta a longevidade em pessoas idosas.

Rapamicina

Como a via mTOR está associada a várias infecções virais, o inibidor de mTOR rapamicina foi recentemente proposto para o tratamento da doença de COVID-19 [63]. A rapamicina pode ser eficaz no tratamento da COVID-19 por meio de seus efeitos antienvelhecimento e antiobesidade, além de seu efeito inibitório na síntese de proteínas e lipídios [63]. Embora a rapamicina tenha sido originalmente descrita como um agente antifúngico, descobriu-se mais tarde que também atua como um agente imunossupressor. Tem sido usado para o tratamento de câncer renal e outros tumores sólidos. Em vários estudos, foi demonstrado que a rapamicina suprime a viabilidade e proliferação de células tumorais e endoteliais. Ao longo da última década, ficou claro que a redução da inibição farmacológica do mTORC1 pela rapamicina retarda o envelhecimento. A rapamicina mostrou ser eficaz contra modelos de camundongos de doenças relacionadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer. O aumento mediado pela rapamicina no tempo de vida de camundongos foi observado em doses sem efeitos colaterais perceptíveis. Sendo um imunossupressor, também diminui a secreção de citocinas como IL-6, IL-2 e IL-10 e pode potencialmente reduzir a intensidade da tempestade de citocinas na COVID-19 pacientes. Além disso, existem vários estudos in silico que identificam o mTOR como uma das moléculas centrais no COVID{14}} com base em dados de outras infecções humanas por coronavírus usando o modelo de reaproveitamento de medicamentos baseado em rede. Portanto, pode-se considerar o uso de uma dose baixa de rapamicina como terapia para o tratamento da COVID-19, porém, primeiro, deve ser testado em células infectadas por vírus, em estudos pré-clínicos, e seguido de ensaios clínicos em pacientes com COVID-19.

Inibidores de dipeptidil peptidase-4 (DPP4)

A dipeptidil peptidase-4 (CD26 ou proteína complexante da adenosina desaminase 2) é uma glicoproteína transmembrana do tipo II que é expressa geralmente nas superfícies celulares e conhecida por estar envolvida na regulação imunológica, transdução de sinal e apoptose. Tem uma forte afinidade de ligação ao vírus e pode atuar como um co-receptor junto com a proteína ACE-2 para iniciar a infecção. É bem estudado que o domínio beta-hélice do DPP4 se liga à proteína spike do vírus MERS-CoV, que possui semelhanças significativas com outros coronavírus. O DPP4 regula negativamente GLP-I (incretinas derivadas do intestino) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose), que modula a secreção de insulina. Assim, a inibição de DPP4 leva a um aumento na secreção de insulina. Além disso, desencadeia a ativação de células T, o que resulta em um aumento na expressão de CD86, via NF-kB, adesão celular, modulação de quimiotaxia e apoptose. Um inibidor de DPP4, linagliptina (Fig. 2G), foi estudado por suas propriedades antienvelhecimento. Embora os estudos iniciais tenham destacado seu valor como menos promissor contra o tratamento com COVID{19}}, mais dados e análises precisam ser feitos para chegar a uma conclusão.

Produtos cianobacterianos e fitoquímicos

Certos metabólitos (lectinas, polissacarídeos sulfatados, alcalóides) encontrados em cianobactérias são conhecidos por terem atividades antivirais e podem ser usados ​​como agentes terapêuticos promissores contra a infecção por coronavírus. Além disso, existem produtos fitoquímicos, como espermidina e espermina, que podem direcionar mTOR e vias de sinalização autofagossômica e podem ser explorados para o tratamento da infecção por coronavírus [64]. Alguns dos fitocompostos, como derivados de quercetina e flavonóides, têm como alvo as proteases do vírus, que são necessárias para a disseminação viral [65]. Eles também podem atuar como um potencial agente antidiabético. Juntos, esses produtos naturais devem ser explorados como uma alternativa aos medicamentos sintéticos para o tratamento da COVID-19, que também podem curar diabetes e envelhecimento.

Visando interações de membrana vírus-hospedeiro com compostos naturais

A composição lipídica da membrana [66,67] ou microdomínios como jangadas lipídicas desempenham um papel importante na regulação do diabetes, envelhecimento e infecção por coronavírus [68,69]. Notavelmente, a proteína ACE humana-2 é uma proteína transmembranar com resíduos 741-761 formando um domínio transmembranar. O papel do domínio transmembranar não foi explorado em detalhes no ciclo de infecção viral [70]. Olhando para os estudos publicados sobre SARS Coronavirus e vírus relacionados, há evidências que mostraram a interação de proteínas virais com regiões transmembranares de uma variedade de proteínas hospedeiras. A proteína Orf3a do coronavírus SARS é conhecida por interagir com a caveolina [71]. No caso da infecção por HIV-1, o domínio transmembranar da proteína VpU do HIV-1 é conhecido por formar um oligômero, e a oligomerização parece ser a região de Golgi ou vesículas intracelulares [72]. Há estudos que mostraram perda de moléculas de superfície celular CD80 e CD86 em células apresentadoras de antígenos durante a infecção pelo HIV e sugerem um envolvimento da membrana [73].Além disso, a proteína Vpu do HIV1-interage com CD74 e modula a apresentação do complexo de histocompatibilidade principal classe II que requer o envolvimento da membrana e do complexo ER-Golgi [74].

Usando métodos in silico, exploramos o possível papel do domínio transmembranar ACE{{0}} na infecção viral por COVID-19. Nossa hipótese é que a mutação no SARS-CoV-2(D614G) pode afetar a ligação ao domínio transmembranar ACE-2 e a forma mutante pode se tornar mais contagiosa. Para testar nossa hipótese, obtivemos um modelo previsto para ACE-2(domínio transmembranar) e proteína de pico viral usando servidores swissdock e I-TASER, respectivamente. Além disso, interações proteína-proteína modelando e energia livre de ligação do complexo (para interações de ACE-2 com proteína spike nativa e mutante D614G) foram obtidas usando o servidor HawkDock. A mudança de energia livre de ligação para ACE humana-2 e associação de proteína de pico viral para mutante de tipo selvagem e D614G foi determinada como sendo-40,6 kcal/mol e-48,0 kcal/ mol, respectivamente (Fig.3). A grande diferença na afinidade de ligação para a forma selvagem versus a forma mutante explica por que a última pode se tornar mais contagiosa. Nosso estudo computacional também demonstra que os lipídios da membrana podem desempenhar um papel importante na infectividade do coronavírus. Compostos naturais, como flavonóides, podem afetar a regulação da formação de jangadas lipídicas e a replicação viral. Assim, esses compostos podem ser usados ​​para possivelmente direcionar lipídios de membrana e, portanto, para controlar a disseminação do vírus.

Conclusão

A doença COVID-19, uma pandemia, causada pelo SARS CoV humano-2, afetou indivíduos em mais de 196 países com mais de 170 milhões de casos e mais de 3,5 milhões de mortes. O surto de COVID-19 expôs a população mundial a infecções virais, e diabéticos e idosos estão enfrentando a gravidade com altas taxas de mortalidade em comparação com a população mais jovem. Além disso, não se sabe como a saúde do indivíduo foi afetada após a recuperação a longo prazo. Há evidências crescentes de que pacientes assintomáticos e indivíduos saudáveis ​​que foram expostos ao vírus uma vez podem ter efeitos a longo prazo [15]. Como a infecção afeta o envelhecimento acelerado ou o aparecimento de diabetes, precisa ser mais estudado.

No nível molecular, existem vias de interseção que regulam diabetes, envelhecimento e COVID-19. O estresse oxidativo e a diminuição da resposta imune são frequentemente associados a todas as três doenças. As complicações das doenças levam ao aparecimento de inúmeras outras doenças; por exemplo, o diabetes também está associado a problemas cardiovasculares, doenças oculares, neuropatia e nefropatia, juntamente com outras complicações de longo prazo [17]. Da mesma forma, o envelhecimento aumenta as chances de doenças cardiovasculares, câncer e artrite. A infecção por coronavírus também pode levar a choque séptico, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), sofrimento mental e dor nas articulações. Portanto, é crucial estudar a intersecção dessas doenças e encontrar maneiras de gerenciar e curar essas doenças no momento apropriado. Um candidato terapêutico ideal deve ser capaz de direcionar as vias comuns e controlar essas doenças em conjunto, inibindo a replicação do SARS-CoV-2, sua montagem e liberação das células infectadas. Além disso, diferentes vias-chave, incluindo AKT e a via mTOR, são conhecidas por regular o diabetes e o envelhecimento e também demonstraram ser moduladas por vírus, como o Influenza A, para a liberação do vírus da célula. Muitos vírus, incluindo o herpesvírus humano (HHV), requerem a ativação de AKT, uma proteína quinase pró-sobrevivência, para a propagação de células infectadas por vírus. A multiplicação de células infectadas por vírus também requer a ativação da via mTOR. Em vários estudos, o inibidor de mTOR Rapamicina também demonstrou inibir a síntese de proteínas virais e pode inibir uma etapa essencial necessária para a síntese da nova partícula viral.

Além disso, existem compostos naturalmente existentes que afetam a ligação do vírus aos receptores do hospedeiro e afetam as interações moleculares necessárias para a replicação e liberação do vírus. Esses compostos naturais se ligam bem à ECA-2 e outras proteínas essenciais necessárias para a infecção. Também sugerimos que os derivados da catequina podem atuar como potenciais inibidores da infecção por SARS-CoV-2 e ajudar a controlar a gravidade do COVID-19. No geral, isso precisa ser entendido e considerado para selecionar as terapêuticas eficazes do conjunto existente de compostos potenciais. Vários compostos naturais à base de plantas, como resveratrol, curcumina, catequina, procianidinas, teaflavina e medicamentos existentes, como metformina e inibidores de DPP4 (Fig.4) são os potenciais candidatos que podem ser testados para o tratamento de COVID{{7} } como mostrado por vários estudos in silico, in vitro e in vivo. Com essas moléculas existentes, é necessário realizar extensos experimentos para testar seu potencial no tratamento de COVID-19 e síndrome pós-coronavírus.

Este artigo foi extraído de Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7