DHGNA relacionada à idade: o uso de probióticos como intervenção terapêutica de suporte, parte 3

8. Outras Opções Terapêuticas

Conforme amplamente divulgado, a modulação GM representa uma abordagem válida para o gerenciamento de muitas doenças, incluindo NAFLD. Além dos probióticos, prebióticos, simbióticos e o chamado transplante de microbiota fecal (FMT) representam outros métodos usados ​​para restaurar a disbiose [188,189].

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e pode eliminar espécies reativas de oxigênio, prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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Os prebióticos são "ingredientes alimentares não digeríveis que afetam beneficamente a saúde do hospedeiro, estimulando seletivamente o crescimento e/ou atividade de bactérias benéficas no trato gastrointestinal" [190]. A maioria deles são fibras não digeríveis, como frutooligossacarídeos (FOS), galactooligossacarídeos (GOS), lactulose, inulina e pectina [191]. Eles podem prevenir a diarreia, bem como o câncer, modular o metabolismo da flora intestinal, estimular a absorção de minerais e ter efeitos positivos no metabolismo lipídico e nas propriedades imunomoduladoras [192]. Além disso, os prebióticos podem modular a composição do GM, promovendo o crescimento de microorganismos benéficos e reduzindo o número de bactérias Gram-negativas [193-195]. Algumas evidências mostraram que a suplementação prebiótica pode prevenir o desenvolvimento e a progressão da DHGNA [196,197]. Estudos relatam que os fruto-oligossacarídeos prebióticos restauraram a microflora gastrointestinal normal e a função da barreira epitelial intestinal e diminuíram a esteato-hepatite em camundongos modelo NASH, enquanto a lactulose melhorou a inflamação hepática e diminuiu os níveis séricos de ALT e AST em ratos modelo NASH [198,199]. Além disso, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo relatou que a Chlorella vulgaris pode diminuir os níveis séricos de glicose e melhorar a função hepática e o perfil lipídico em pacientes com DHGNA [200]; ainda, na mesma linha, Javadi (2017) mostrou que a inulina prebiótica reduz os níveis de AST e ALT, em comparação com o placebo. No entanto, eles não encontraram mudanças significativas no grau de fígado gorduroso [201]. Finalmente, a administração de oligofrutose diminuiu os níveis séricos de ALT, AST e insulina em pacientes com NASH [197]. Curiosamente, alguns estudos relatam os efeitos dos prebióticos na GM em idosos [202-204]. Dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo mostram que a mistura de galactooligossacarídeos (B-GOS) aumentou o número de bactérias benéficas, especialmente Bifidobacteria [202,203], bem como a suplementação de GOS [204].

Os simbióticos são a combinação de probióticos e prebióticos, onde os prebióticos favorecem a proliferação de microorganismos probióticos saudáveis, criando assim um sistema gastrointestinal benéfico, resultando em efeitos positivos na saúde do hospedeiro [188,192]. Os simbióticos devem ser criados selecionando uma combinação apropriada de probióticos e prebióticos, para promover o crescimento e a sobrevivência dos probióticos no trato intestinal. Além disso, a fórmula simbiótica deve ser mais eficaz em comparação com a atividade dos componentes individuais [205]. Alguns estudos relatam os efeitos benéficos da suplementação simbiótica nas características bioquímicas e histológicas da DHGNA [206-212]. Malaguarnera et ai. descobriram que a combinação de B. longum e FOS, juntamente com a modificação do estilo de vida, reduz os níveis de AST, TNF e proteína C-reativa (PCR), índice HOMA e endotoxina sérica, bem como diminui a inflamação e a esteatose, em 66 pacientes com NASH [ 206]; além disso, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo mostrou que a suplementação de sete cepas probióticas (L. casei, L. rhamnosus, S. thermophilus, B. breve, L. acidophilus, B. longum e L. bulgaricus ) e o FOS reduziu significativamente as enzimas hepáticas (ALT, AST e GGT) e os marcadores inflamatórios (TNF, PCR e fator nuclear total kB p65) em 52 pacientes com DHGNA [207]. Outro ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo relatou que a combinação de fibra dietética e L. reuteri reduziu a fibrose, a esteatose hepática e os níveis séricos de marcadores inflamatórios em 50 pacientes magros com DHGNA [208]. Finalmente, em um ensaio clínico recente (o estudo INSYTE), Scorletti (2020). observaram que Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 e FOS alteram o microbioma fecal, mas não reduzem o teor de gordura hepática e os marcadores de fibrose hepática [209]. Os simbióticos podem modular o GM dos idosos [213-215]. Dois ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo relatam que a mistura de Bifidobacterium bifidum BB-02, Bifidobacterium lactis BL-01 e inulina, bem como uma mistura de Lactobacillus acidophilus NCFM e lactitol, pode aumentar o crescimento de Bifidobacteria e Lactobacilli [213,215]; além disso, outro ensaio clínico mostra que a combinação de Bifidobacterium longum e inulina aumentou o número de Actinobacteria e Firmicutes e diminuiu Proteobacteria [214]. Curiosamente, Marìa Juàrez-Fernàndez et al. observaram o efeito benéfico da combinação simbiótica de NGP A. muciniphila e quercetina na DHGNA, modulando a composição de GM e o metabolismo dos ácidos biliares [216].

O transplante de microbiota fecal (FMT) é o processo pelo qual o material fecal de doadores saudáveis ​​é inserido no intestino de pacientes com um GM alterado, para restaurá-lo a um estado estável e, assim, tratar doenças específicas relacionadas à disbiose [217]. Atualmente, o FMT tem sido usado com sucesso em pacientes com infecção recorrente por Clostridium difficile, síndrome metabólica, síndrome inflamatória intestinal e obesidade [218], e pode se tornar um método terapêutico eficaz para o tratamento da DHGNA. Foi demonstrado que a restauração de um GM saudável com tratamento com FMT aliviou a esteato-hepatite em camundongos modelo HFD [219] e restaurou a hipertensão portal, resistência à insulina e disfunção endotelial em ratos modelo NASH [220]. Até o momento, estudos humanos limitados foram conduzidos e nem todos mostraram os efeitos benéficos do FMT no tratamento da DHGNA. Por exemplo, um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de prova de princípio relatou que o FMT de doador alogênico em indivíduos com esteatose hepática produziu mudanças benéficas na expressão de genes hepáticos e metabólitos envolvidos na inflamação e no metabolismo lipídico [221]; além disso, outro estudo randomizado e controlado mostra que o FMT alogênico em pacientes com DHGNA pode reduzir a permeabilidade do intestino delgado, mas não melhora a resistência à insulina nem reduz a fração de gordura hepática [222].

9. Conclusões

A DHGNA é uma doença hepática comum, especialmente difundida entre os idosos com distúrbios metabólicos, que se caracteriza pelo acúmulo excessivo de gordura nos hepatócitos. Vários estudos experimentais realizados tanto em animais idosos, (nos quais os sintomas patológicos da doença são induzidos por dietas hiperlipídicas e MCD) quanto em pacientes adultos com DHGNA, têm evidenciado a presença de um GM alterado, comparado ao observado em pessoas saudáveis. Em idosos, o GM é caracterizado por uma assinatura microbiana particular (aumento de bactérias Gram-negativas e patobiontes, com consequente liberação de endotoxinas e LPS, e redução de microrganismos Gram-positivos), e esse GM alterado parece desempenhar um papel relevante importante na promoção da patogênese da DHGNA. A disbiose intestinal, aliada ao alto nível de EO, determina aumento da permeabilidade intestinal com consequente liberação de ERO, endotoxinas e LPS na corrente sanguínea. Em conjunto, esses eventos levam a um aumento da suscetibilidade para desenvolver a doença e favorecem sua progressão para NASH. Portanto, como vários estudos experimentais e ensaios clínicos destacam, a restauração do GM alterado para um estado saudável pode ser uma nova arma benéfica para controlar a DHGNA. A suplementação de probióticos, isoladamente ou em combinação com os tratamentos tradicionais da DHGNA, poderia então representar uma nova abordagem terapêutica capaz de restabelecer o equilíbrio da flora intestinal, mesmo que sua ação sinérgica ainda não seja bem conhecida. De fato, embora os probióticos tenham sido usados ​​por décadas para prevenir ou tratar alguns distúrbios, até o momento, sua eficácia em neutralizar ou aliviar a DHGNA ainda não foi totalmente explorada. Embora promissoras, tanto as pesquisas pré-clínicas quanto os ensaios clínicos randomizados ainda são poucos para demonstrar a eficácia terapêutica no manejo da DHGNA. Além disso, mais estudos são necessários, por um lado, para melhor esclarecer o papel preciso do GM alterado na patogênese dessa doença hepática e, por outro, para encontrar as cepas probióticas mais eficazes que podem ser usadas, a dosagem a ser administrado e a duração do tratamento.

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