Nefrite Tubulointersticial Aguda na Doença de Rosai-Dorfman Simulando Doença IgG4-relacionada

Abstrato

A doença de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) é uma histiocitose de células não Langerhans caracterizada pelo acúmulo de histiócitos no interior dos linfonodos ou extranodais. A associação entre RDD e doença relacionada a IgG4- (IgG4-RD) é discutida. Relatamos aqui um caso de RDD manifestando-se como nefrite tubulointersticial aguda mimetizando IgG4-RD. A primeira biópsia renal mostrou nefrite tubulointersticial grave com infiltração de histiócitos S100-positivos e plasmócitos IgG4-positivos; fibrose estoriforme e flebite obliterativa não foram confirmadas. Após a terapia com prednisolona, ​​as células IgG4-positivas e os histiócitos S100-positivos diminuíram, mas a relação IgG4/IgG aumentou apesar da melhora clínica. Esses achados indicaram RDD extranodal no rim apresentando-se como nefrite tubulointersticial.

Palavras-chave

Doença de Rosai-Dorfman, doença relacionada4-a IgG, nefrite tubulointersticial.

Introdução

A doença de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), também conhecida como histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça, é uma rara histiocitose de células não Langerhans caracterizada pelo acúmulo de histiócitos ativados nos tecidos afetados. A confirmação histológica da emperipolese, ou seja, o engolfamento de leucócitos intactos no citoplasma dos histiócitos, é necessária para o diagnóstico. O imunofenótipo desses grandes histiócitos RDD é S100- e CD68-positivo e CD1 a-negativo (1). O RDD apresenta-se clinicamente como linfadenopatia com ou sem febre intermitente, sudorese noturna e perda de peso. O envolvimento extranodal é relatado em 43 por cento dos casos de RDD, e as manifestações renais de RDD são relatadas em apenas 4 por cento dos casos extranodais (1, 2). A maioria dos casos de envolvimento renal apresenta-se com massa hilar renal, enquanto lesões do parênquima renal sem massa tumoral são raras (1).

IgG4-doença relacionada (IgG4-RD) é uma condição fibroinflamatória caracterizada por lesões tumefativas, um denso infiltrado linfoplasmocitário rico em células IgG4-positivas, fibrose estoriforme e, muitas vezes, concentrações séricas elevadas de IgG4 . Nefrite tubulointersticial com infiltração de plasmócitos IgG4-positivo dominante e fibrose é o achado histológico mais comum no envolvimento renal de IgG4-RD (3). Recentemente, vários estudos relataram aumento da contagem de células plasmáticas IgG4-positivas e taxas elevadas de IgG4/IgG em outros órgãos além do rim que são afetados pela DDR, como pâncreas, linfonodo, pele e mama (4, 5).

Relatamos aqui um caso de nefrite tubulointersticial aguda na doença de Rosai-Dorfman com infiltração de plasmócitos IgG4- positivos.

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Relato de caso

Um homem de {{0}}anos com linfadenopatia e disfunção renal progressiva foi encaminhado ao nosso hospital. O paciente tinha história de hipertensão e troca valvar aórtica por regurgitação aórtica grave. Na apresentação, os gânglios linfáticos submentonianos bilaterais e axilares direitos eram palpáveis, sem outros sintomas significativos, como febre, sudorese noturna ou fadiga. O nível de creatinina sérica foi elevado de uma linha de base de 0,88 mg/dL para 1,80 mg/dL. No momento do encaminhamento, a IgG sérica estava elevada para 3.931 mg/dL; especificamente, IgG4 foi elevado para 883 mg/dL e IgE para 648 mg/dL, enquanto os níveis de IgA e IgM estavam dentro da faixa normal. Nenhuma imunoglobulina monoclonal foi encontrada. C3 e C4 do complemento diminuíram para 35 mg/dL e 2 mg/dL, respectivamente. A excreção urinária de proteína foi de 0,41 g/gCr, enquanto a beta 2-microglobulina urinária estava acentuadamente elevada em 13.029 ug/mL. A tomografia computadorizada revelou linfonodomegalias cervicais, supraclaviculares, axilares, mediastinais, para-aórticas e inguinais. Os rins bilaterais estavam difusamente inchados com bordas irregulares.

Uma biópsia de linfonodo revelou expansão sinusal de grandes células histiocíticas com núcleos normocrômicos e citoplasma pálido, bem como alguma emperipolese, características típicas de DDR. Ao fundo, a infiltração de plasmócitos era proeminente, enquanto neutrófilos e eosinofilia também eram observados sem fibrose estoriforme (fig. 1A, B). A imunocoloração revelou que os histiócitos sinusais eram S100- e CD68-positivos e CD1a-negativos (Fig. 1C, D). A relação IgG4/IgG foi de 42,1 por cento (Fig. 1E, F). Com base nesses achados, diagnosticamos RDD nodal.

Figura 1. Achados da biópsia linfonodal. A coloração de hematoxilina e eosina mostra a expansão do seio de grandes células histiocíticas com núcleos normocrômicos e citoplasma pálido com infiltração difusa de plasmócitos ao redor do folículo linfático. (B) O citoplasma de um grande histiócito contém pequenos linfócitos; esse fenômeno é conhecido como emperipolese (setas) (A, aumento original, ×200; B, aumento original, ×400). A imunocoloração da célula que mostra emperipolese revela que ela é (C) S- 100-positiva (seta apontando para emperipolese) e (D) CD1a-negativa. (C, ampliação original, ×200; D, ampliação original, ×400). Pode ser observada proliferação de células plasmáticas IgG-positivas (E) e IgG4-positivas (F). A proporção de células plasmáticas IgG4/IgG-positivas é de 41,7 por cento, mas fibrose estoriforme e vasculite, que são típicas de IgG4-RD, não são evidentes.

Suplemento Cistanche

Uma biópsia renal revelou infiltração intersticial difusa grave de linfócitos, histiócitos e células plasmáticas com apenas alguns túbulos residuais (Fig. 2A). Os glomérulos quase não apresentavam anormalidades. A fibrose intersticial era esparsa. Fibrose estoriforme e flebite obliterante, características patológicas típicas de IgG4-RD, não foram confirmadas (Fig. 2B). A coloração por imunofluorescência não mostrou deposição significativa. A análise imuno-histoquímica revelou a infiltração de histiócitos S100- e CD68-positivos e CD1anegativos sem emperipolese (Fig. 2C). A proporção de células IgG4-/IgGpositivas foi de 38 por cento, e o número de células IgG4- positivas foi de 91 células/campo de alta potência (HPF) (Fig. 2D, E).

Figura 2. Achados da biópsia renal. (AE) Achados da biópsia renal inicial. (A) A coloração de hematoxilina e eosina (H&E) mostra infiltração intersticial severa difusa de células inflamatórias, e apenas alguns túbulos residuais podem ser reconhecidos (ampliação original, 100 ×). (B) A coloração de prata com ácido periódico de metenamina (PAM) mostra fibrose trivial, mas sem fibrose estoriforme ou flebite obliterante (ampliação original, 100 ×). (C) A análise imuno-histoquímica mostra infiltração de histiócitos S100-positivo (ampliação original, × 100; inserção, ampliação original, × 400). (D, E) A análise imuno-histoquímica mostra a proliferação de (D) plasmócitos IgG-positivos e (E) plasmócitos IgG4-positivos. A proporção IgG/IgG4 é de 31,7% e o número de células plasmáticas IgG4-positivas é 91/HPF (ampliação original, ×100; I, ampliação original, ×100). (FJ) Uma biópsia repetida após terapia oral com prednisolona. (F) A coloração H&E mostra uma diminuição nas células inflamatórias, mas a invasão focal irregular de linfócitos e células plasmáticas permanece (ampliação original, 100 ×). (G) mostra que a fibrose se expandiu, mas não há fibrose estoriforme nem flebite obliterante (aumento original, 100 ×). A análise imuno-histoquímica revela (H) S100-desaparecimento positivo e diminuição de (I) IgG-positivo e (J) IgG4-positivo de células plasmáticas. A proporção IgG/IgG4 é de 41,4% e o número de células plasmáticas IgG4-positivas é 15/HPF. Inesperadamente, a relação IgG/IgG4 foi maior na biópsia repetida do que na biópsia inicial (ampliação original, 100 ×; O).

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A evolução clínica do paciente é mostrada na Fig. 3. Como o paciente tornou-se oligúrico e seu nível de creatinina sérica aumentou para 2,48 mg/dL, 40 mg (0,7 mg/kg) de prednisolona foram administrados para tratar a nefrite tubulointersticial. Depois que a prednisolona oral foi reduzida para 15 mg, seu nível de creatinina sérica melhorou para 1,34 mg/dL; seus complementos séricos C3 e C4 melhoraram para 85 e 27, respectivamente, enquanto seu nível urinário de beta 2-microglobulina diminuiu para 419 ug/mL e sua linfadenopatia desapareceu.

Figura 3. Evolução clínica. A evolução clínica do paciente. Após a administração de prednisolona oral, os níveis de creatinina sérica e beta 2-microglobulina urinária diminuíram gradualmente. PSL: prednisolona, ​​b2MG: b2-microglobulina

Uma nova biópsia renal foi realizada quatro meses após o início da PSL. Em comparação com a biópsia inicial, a repetição da biópsia mostrou a diminuição da infiltração de células inflamatórias, mas a invasão focal irregular de linfócitos e células plasmáticas permaneceu (Fig. 2F) e a fibrose intersticial havia se expandido (Fig. 2G). Não havia emperipolese e apenas algumas células S100-positivas (Fig. 2H). Embora o número de células IgG4-positivas tenha diminuído drasticamente para 8 células/HPF, a razão IgG4/IgG aumentou para 41,4 por cento (Fig. 2I, J). Com base nos achados da segunda biópsia renal, determinamos que a nefrite tubulointersticial era uma manifestação de RDD extranodal, não doenças renais relacionadas a IgG4-(RKD).

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Discussão

Relatamos aqui um caso de nefrite tubulointersticial em RDD mimetizando IgG4-RD. Embora vários relatórios anteriores tenham discutido a possibilidade de que RDD e IgG4-RD estejam relacionados, até onde sabemos, este é o primeiro relatório a discutir uma possível associação entre RDD e IgG4-RD no rim. Uma classificação revisada de histiocitose de 2016 recomenda avaliar a infiltração de plasmócitos IgG4-positivo em todos os pacientes com DDR e classificá-los de acordo com a presença ou ausência da síndrome de IgG4 (6). Os critérios de classificação de 2019 do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology para IgG4-RD, em contraste, recomendam que a histiocitose seja excluída (7). Assim, a associação entre RDD e IgG4-RD ainda é controversa.

A nefrite tubulointersticial é o achado histológico mais comum em casos com envolvimento renal de IgG4-RD e, inversamente, é rara em RDD renal, que geralmente se apresenta como uma massa renal. O distúrbio do parênquima renal na DDR é bastante raro. Alguns casos de lesão renal aguda grave foram relatados, mas uma biópsia renal não pode ser realizada na maioria desses casos devido à deterioração do estado do paciente (8, 9). Houve apenas dois casos de RDD comprovada por biópsia manifestando-se como nefrite tubulointersticial até o momento (10, 11). O primeiro caso de DDR manifestando-se como nefrite tubulointersticial apresentava histiócitos S100-positivos e CD1anegativos sem emperipolese. Este caso não foi examinado para infiltração de células plasmáticas IgG4-positivas no rim e necessitou de etoposídeo para remissão completa (10). O segundo caso de RDD manifestando-se como nefrite tubulointersticial foi identificado como nefrite tubulointersticial induzida por IgG-RD, mas não foi examinado quanto à positividade S100 (11). Esse caso respondeu adequadamente à terapia com esteróides, assim como o nosso caso. Isso é importante notar porque, embora o RDD que não envolve o rim geralmente tenha um curso clínico benigno, o prognóstico do RDD renal é considerado ruim.

Nossas descobertas sugerem que RDD com um fenótipo semelhante ao de IgG4-RD pode responder bem à terapia com esteroides. Em outras palavras, alguns casos atualmente diagnosticados como IgG 4-RKD com linfadenopatia podem ser RDD com nefrite tubulointersticial. Em supostos casos de IgG4-RD com linfadenopatia cervical maciça, sintomas gerais, como febre ou fadiga, e outras manifestações clínicas atípicas, recomendamos uma biópsia de linfonodo com exame para emperipolese e S100- células positivas para descartar a possibilidade de DDR com nefrite tubulointersticial (12).

Em nosso caso, uma biópsia de linfonodo revelou emperipolese de algumas células S100-positivas, que é um dos critérios de exclusão para IgG4-RD (7); esse achado nos permitiu diagnosticar RDD nodal. Fora isso, no entanto, nosso caso tinha um fenótipo semelhante ao de IgG4-RD, incluindo IgG, IgG4 e IgE elevados, bem como hipocomplementemia. Uma biópsia renal em nosso caso indicou uma relação IgG4/IgG de 38,4 por cento e uma contagem de células plasmáticas IgG4-positiva de 91/HPF. Esses achados por si só não foram suficientes para nos permitir distinguir RDD de IgG4-RD com envolvimento renal. No entanto, os histiócitos S100-positivos na biópsia renal sugeriram a infiltração de RDD nas lesões do parênquima renal. Embora nossa biópsia renal não tenha mostrado emperipolese, emperipolese escassa às vezes é encontrada em RDD extranodal (2). Em contraste, a emperipolese foi observada em lesões tumorais de RDD extranodal afetando o rim (13). Assim, embora o diagnóstico de RDD extranodal sem formação de tumor possa ser desafiador, às vezes pode ser simplificado examinando histócitos S100-positivos nas lesões extranodais.

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A segunda biópsia após a terapia com prednisolona mostrou uma relação IgG4/IgG elevada e diminuição do número de histiócitos S100-positivos e células IgG4-positivas. Arai et al. relataram que biópsias repetidas em IgG4-RKD tendem a mostrar números reduzidos de células IgG4-positivas e uma relação IgG4/IgG reduzida (14), sugerindo que nosso caso não era típico de IgG{{ 7}}RD, embora o número de células IgG-positivas tenha diminuído. Além disso, a fibrose estoriforme, característica do IgG4-RD, observada em cerca de metade dos pacientes, não foi observada em nosso caso, mesmo em biópsias repetidas (15). Relatórios anteriores sobre RDD extranodal em outros locais, como o sistema nervoso e o pâncreas, não incluem exemplos de pacientes que imitam IgG4-RD exibindo fibrose estoriforme ou flebite obliterante (16). Com base em todos os nossos achados clínicos e patológicos, diagnosticamos a nefrite tubulointersticial desse paciente como uma manifestação de RDD extranodal em oposição a IgG4-RKD.

Classicamente, o RDD tem sido considerado um processo reativo que ocorre em conexão com certas doenças inflamatórias. Mais recentemente, no entanto, o sequenciamento de DNA de próxima geração revelou mutações pontuais, como as mutações KRAS e MAP2K1, em 33% dos casos de RDD (17). Esses estudos indicaram que o RDD tem clonalidade e envolve a ativação da via MAPK. Recentemente, o autoanticorpo contra laminina 511-E8 ​​foi detectado em pacientes com pancreatite autoimune (PAI), sugerindo que IgG4-RD é uma doença autoimune (18). A RDD é uma entidade completamente diferente da IgG4-RD, embora alguns casos de RDD simulem as características clínicas e patológicas da IgG4- RD. Atualmente, acredita-se que o fenótipo patológico de IgG4-RD seja causado por células T auxiliares 2 (Th2) e T reguladoras (Treg) (19). Zhang et ai. relataram que as contagens de células Treg foram significativamente maiores em tecidos RDD extranodais do que em linfonodos reativos (20). Especulamos que a regulação positiva de IL-6 e IL-4 de células Treg em RDD leva ao fenótipo RDD que imita IgG4-RD. Além disso, como hipocomplementemia e elevação de IgE foram observadas em nosso caso, propomos que sejam induzidas não apenas na nefrite tubulointersticial causada por IgG4-RD, mas também naquela causada por RDD e que surjam pelo mesmo mecanismo em ambas as condições.

Em conclusão, encontramos um caso de nefrite tubulointersticial em RDD mimetizando IgG4-RD. Especulamos que a RDD extranodal pode se apresentar como nefrite tubulointersticial e que pode haver um subconjunto de RDD renal que imita IgG4-RD, pois existem subconjuntos de RDD extranodal que imitam IgG4-RD em outros órgãos.

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Satoshi Kurahashi 1, Naohiro Toda 1, Masaaki Fujita 2, Katsuya Tanigaki 1, Jun Takeoka 1, Hisako Hirashima 1, Eri Muso 1, Katsuhiro Io 3, Takaki Sakurai 4 e Toshiyuki Komiya 1

１Departamento de Nefrologia, Kansai Electric Power Hospital, Japão,

２Departamento de Reumatologia, Kansai Electric Power Hospital, Japão,

３Departamento de Hematologia, Kansai Electric Power Hospital, Japão,

４Departamento de Diagnóstico Patológico, Kansai Electric Power Hospital, Japão