Abstrato

Relatamos 2 pacientes com lesão renal aguda em uso dos agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), exenatida e liraglutida. Relatamos 2 pacientes com doença renal crônica devido a nefropatia diabética que apresentaram rápida deterioração da função renal e aumento da proteinúria após a administração do agonista do receptor GLP -1 Semaglutida. 1 paciente teve uma biópsia renal mostrando glomeruloesclerose nodular e difusa avançada com linfoplasmocitário intersticial e infiltração de eosinófilos e lesão tubular aguda. O resultado a longo prazo de pacientes com lesão renal aguda associada a agonistas do receptor GLP-1 é atualmente desconhecido. Recomendamos cautela no uso desses agentes em pacientes com doença renal crônica moderada a grave devido à reserva renal limitada no momento de um evento renal adverso. Como a maioria dos eventos adversos renais ocorre em pacientes com sintomas adversos gastrointestinais, esses pacientes devem ser submetidos a exames laboratoriais e descontinuar o medicamento se ocorrer deterioração aguda da função renal.

Palavras-chave

Lesão Renal Aguda; semaglutida; Nefropatia diabética;extrato de cistanche.

Introdução

Nos últimos anos, duas novas classes de medicamentos foram introduzidas na medicina clínica para o tratamento do diabetes mellitus (DM) tipo 2: agonistas do receptor peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2 ) inibidores. Um estudo recente para diabetes tipo 2 e doença renal crônica (DRC; taxa de filtração glomerular estimada [eGFR], 30-<90 mL/min/1,73 m2 e proporção urinária de albumina para creatinina; 300 mg/g de creatinina) , o inibidor de SGLT2 canagliflozina demonstrou melhorar os resultados renais e cardiovasculares. Os agonistas do receptor de GLP-1 também demonstraram ter efeitos cardioprotetores. demonstrou ser cardioprotetor e também considerado renoprotetor2, embora os dados publicados em pacientes com DRC sejam escassos.

Houve muitos relatos pós-comercialização de pacientes tomando o agonista do receptor de GLP -1 Semaglutida que desenvolveram lesão renal aguda (LRA) e piora da DRC. Os detalhes clínicos desses pacientes não foram publicados. Relatamos 2 pacientes com DRC devido a nefropatia diabética que apresentaram rápida deterioração da função renal após a administração do agonista do receptor GLP -1 Semaglutida (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, Dinamarca).

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Relatos de casos

Caso 1

Uma mulher de 80- anos com diabetes precoce, hipertensão e doença renal crônica procurou uma clínica renal com aumento do edema nas pernas. Os medicamentos incluíram amlodipina, insulina, metoprolol e valsartan/hidroclorotiazida. Ela recebeu injeções semanais de Semolutide por 5 meses antes do início da doença. Naquela época, o nível de creatinina sérica do paciente era de 1,59 mg/dL (eGFR, 30 mL/min/1,73 m²) e o nível de albumina sérica era de 3,3 g/dL. relação de incretina de proteína urinária (UPCR) era <1 g/g. A taxa de declínio da eGFR nos últimos 6 anos foi de 1,5 mL/min/1,73 m²/ano. O paciente iniciou injeções semanais de {{0}},25 mg 4 meses antes da apresentação. depois que a dose foi aumentada para 0,5 mg, ela desenvolveu náuseas e vômitos no dia seguinte à injeção, então ela foi aconselhada a manter a dose semanal de 0,25 mg e realizar estudos laboratoriais (completo hemograma e eletrólitos séricos, nitrogênio ureico, creatinina, glicose, amilase e lipase). A paciente não fez exames laboratoriais. Um mês antes da apresentação, a paciente tentou novamente aumentar a dose para 0,5 mg, mas novamente isso resultou em náuseas e vômitos, então ela interrompeu as injeções após algumas semanas.

No momento de sua visita à clínica renal, a paciente relatou que se sentia bem, exceto pelo inchaço nas pernas. Ela não teve doenças ou internações nos últimos 5 meses, e nenhum novo medicamento (exceto Semolutide) ou ajuste de dose de medicamento foi prescrito. Ela relatou não fazer uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). O exame revelou pressão arterial de 162/82 mmHg e edema periférico (3 mais ). A creatinina sérica foi de 3,50 mg/dL (eGFR, 11 mL/min/1,73 m²) e a albumina sérica foi de 2,9 g/dL, UPCR de 4,9 g/g. eGFR diminuiu abruptamente após uma diminuição lenta anterior. Os resultados do exame de urina foram proteína (3 mais), glicose (2 mais), 8 glóbulos brancos e 1 glóbulo vermelho. A urocultura foi negativa. Estudos sorológicos excluindo glomerulonefrite e cadeias leves livres de soro mostraram resultados normais.

Como a função renal não melhorou após a interrupção da droga, uma biópsia renal foi realizada 5 semanas após a visita e revelou glomeruloesclerose nodular e difusa avançada; 23 dos 36 glomérulos eram globalmente escleróticos e os 13 restantes apresentavam expansão segmentar do tilacoide. Infiltrados intersticiais linfoplasmocíticos e eosinofílicos e lesão tubular aguda estavam presentes. Não houve restrição de imunocomplexos ou cadeias leves. Nenhuma recuperação da função renal e nenhuma redução na proteinúria foram observadas após a descontinuação do tratamento com Semotide.

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Caso 2

Um homem de 60 anos com diabetes, hipertensão e DRC identificou inicialmente o tratamento da DRC há 8 anos. A pressão arterial foi bem controlada com uma eGFR estável na faixa de 30- 35 ml/min/1,73 m²e um UPCR de {{0}} mg /g nos últimos 7 anos. a urinálise mostrou proteína (2 mais ), mas foi normal. Os medicamentos incluíram lisinopril/hidroclorotiazida, carvedilol e amlodipina. Ele relatou não fazer uso de AINEs. Quatro meses antes da consulta, o paciente iniciou tratamento injetável semanal com Semolutide. Ele tomou 0,25 mg por 2 semanas, após o que a dose foi aumentada para 0,5 mg. Ele tomou uma dose única de 0,75 mg, mas depois voltou para uma dose de 0,5 mg. Na apresentação, eGFR diminuiu para 24 mL/min/1,73 m², e o tratamento com lisinopril/hidroclorotiazida foi descontinuado. Uma semana depois, eGFR era de 22 mL/min/1,73 m²e UPCR aumentou para 1333 mg/g. O paciente não apresentou sintomas gastrointestinais, mas diminuiu o apetite e a fadiga e perdeu 15 quilos. A descontinuação do tratamento com Seglutide resultou na regressão dos sintomas e ganho de peso. No entanto, não houve melhora na função renal ou proteinúria.

Discussão

No paciente acima, o rápido declínio da função renal foi associado ao uso de Semotide na ausência de outras causas (como desidratação, hipotensão ou uso de AINEs ou outras drogas nefrotóxicas). No caso 1, a biópsia renal revelou nefropatia diabética com nefrite intersticial e lesão tubular aguda. O caso 2 apresentou perda de peso substancial (um efeito conhecido da Semolutide), o que pode ter contribuído para a diminuição da função renal. Ambos os pacientes tiveram possíveis reações adversas ao medicamento de acordo com o volume de Naranjo. Em ambos os pacientes, a LRA foi associada ao aumento da proteinúria. Proteinúria e função renal não melhoraram após a descontinuação da droga em ambos os pacientes.

Nos estudos de fase 3b com Semolutide, foi relatada uma maior incidência de LRA com Semolutide em comparação com o grupo comparador (8 casos com Semolutide, 1 caso comdulaglutida e nenhum com placebo ou canagliflozina). Existem relatos de casos publicados de LRA em pacientes tomando exenatida ou liraglutida; em pacientes submetidos a biópsia renal, lesões tubulares agudas e nefrite intersticial foram observadas em pacientes afetados que geralmente apresentavam sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos e, ocasionalmente, diarreia). Apenas uma minoria tinha CKD subjacente. ambos os nossos pacientes apresentavam DRC subjacente e efeitos adversos gastrointestinais, embora apenas o caso 1 apresentasse náuseas e vômitos.

Tanto os inibidores de SGLT2 quanto os agonistas dos receptores GLP-1 são recomendados como agentes de segunda linha em pacientes com diabetes tipo 2 com risco cardiovascular aumentado após metformina e mudanças no estilo de vida. Em pacientes com DRC, os agonistas dos receptores GLP-1 são recomendados para pacientes intolerantes a inibidores de SGLT2, contraindicados ou com eGFR inadequado. No entanto, faltam evidências dos efeitos renoprotetores dos agonistas dos receptores GLP-1. No estudo avaliando desfechos cardiovasculares cumulativos e outros desfechos de longo prazo em pacientes com diabetes tipo 2 (SUSTAIN- 6), embora o cumulativo tenha apresentado um benefício significativo nos desfechos renais compostos, incluindo albuminúria maciça, não houve benefício na piora da função renal A metanálise recente de grandes estudos de resultados cardiovasculares de agonistas do receptor GLP-1 mostrou que os agonistas do receptor GLP-1 melhoraram os resultados cardiovasculares e renais, mas o benefício renal foi principalmente devido a uma redução na excreção urinária de albumina. A piora dos resultados da função renal foi apenas ligeiramente atenuada sem redução significativa Isso contrasta com a redução de 45 por cento na progressão da doença renal em uma análise agrupada de 3 grandes estudos extensivos incluindo desfechos cardiovasculares de inibidores de SGLT2 Nenhum evento renal adverso foi discutido nestas meta-análises de Agonistas do receptor GLP-1 ou inibidores do SGLT2. No entanto, o inibidor de SGLT2 canagliflozina não aumentou o risco de IRA nos eventos renais no estudo Canagliflozin and Diabetic Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).

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Eficácia clínica de dulaglutida e insulina glargina em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica moderada a grave (prêmios -7 Neste estudo aberto multicêntrico, pacientes com diabetes tipo 2 e DRC em estágio 3-4 foram aleatoriamente designados para o grupo de tratamento com dulaglutida ou insulina glargina. Os resultados secundários incluíram eGFR e relação albumina-creatinina urinária. Os eventos renais adjudicados (maior ou igual a 30 por cento de aumento na creatinina sérica desde o início) não diferiram entre dulaglutida e insulina. Esses eventos foram considerados devidos a causas renais intrínsecas e ocorreram em 2 por cento do grupo dulaglutida e em 1 por cento do grupo de insulina.A incidência de náuseas e diarréia foi maior após a administração de dulaglutida.

Na ausência de literatura, pesquisamos Evidex (Advera Health) para LRA associada ao uso de Semaglutida e outros agonistas do receptor GLP-1. A semaglutida tem uma proporção maior de AKI (ROR) relatada e componente de informação (IC) em comparação com outros agonistas do receptor GLP-1. No entanto, como ROR e IC são calculados com base em informações relatadas espontaneamente que não foram validadas cientificamente ou de outra forma para causalidade, elas não podem ser usadas para estimar a incidência ou o risco relativo. Comparações não podem ser feitas a partir desses dados, mesmo para a mesma classe de medicamentos. Portanto, não podemos determinar se o emotivo está mais frequentemente associado à LRA em comparação com outros agonistas do receptor GLP-1. No entanto, há um motivo para preocupação, pois mais de 1 métrica de detecção de sinal indicou uma taxa de notificação acima da média para LRA por sermoglutido (intervalo ROR >1, IC positivo).

A associação de LRA com agonistas do receptor GLP-1, particularmente a Semaglutida, não é necessariamente causal. No entanto, é preocupante que os eventos de IRA associados aos agonistas do GLP-1 possam ter consequências adversas graves, incluindo a necessidade de hemodiálise em alguns casos. O resultado a longo prazo de pacientes com IRA associada ao receptor do GLP-1 agonistas também não está claro. Recomendamos cautela no uso desses agentes em pacientes com DRC moderada a grave devido à reserva renal limitada em caso de evento renal adverso. Como a maioria dos casos de IRA ocorre em pacientes com sintomas gastrointestinais adversos, esses pacientes devem ser submetidos a exames laboratoriais e descontinuar a medicação se a função renal piorar agudamente.

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David J. Leehey, Mohamed A. Rahman, Ewa Borys, Maria M. Picken e Christina E. Clise