Um roteiro para paratireoidectomia para candidatos a transplante renal

HPT pós-transplante

Considerou-se que o KT bem-sucedido reduzia em grande medida o DMO-DRC, mas os DMO são comuns nos RTR, alterando apenas o fenótipo do DMO da DRC. Níveis elevados de PTH são observados em até 80% dos pacientes durante o primeiro ano após KT [26]. A resolução completa do HPTS foi observada em apenas 30% e 57% dos receptores no primeiro e segundo anos pós-transplante, respectivamente [27]. Em 1.000 RTRs consecutivos, quase 17% dos pacientes estavam hipercalcêmicos 12 meses após o transplante e 10% estavam hipercalcêmicos aos 48 meses. Além disso, ∼50% e ∼40% dos pacientes apresentaram níveis elevados de PTH nos meses 12 e 48 após o transplante, respectivamente [6]. Os principais fatores preditivos de HPTS persistente são o tempo de diálise, níveis elevados de PTH pré-KT e o tamanho das glândulas paratireoides. O rápido crescimento da prevalência de insuficiência renal está prolongando o período de diálise antes do KT e isso contribui para aumentar a prevalência de HPT persistente naqueles na lista de espera do KT [28–30]. No KT de doador vivo, que geralmente é caracterizado por um tempo de diálise mais curto antes do KT, o metabolismo mineral se normaliza mais rapidamente do que no KT de doador falecido [31]. Diferentes definições de HPT persistente podem explicar diferenças na prevalência, no momento da avaliação, bem como na época do estudo [27, 32–35]. A faixa ideal de níveis de PTH e cálcio após o transplante ainda não está bem definida.

O HPT pós-transplante pode ser diferenciado em HPT persistente (resposta desadaptativa) versus HPT de novo (resposta adaptativa compensatória). O HPT persistente resulta de CKDMBD preexistente com SHPT, enquanto o HPT de novo resulta da diminuição da função do enxerto, levando a níveis elevados de PTH para manter fosfatemia normal e normocalcemia [31], reproduzindo a fisiopatologia da DMO-DRC conforme observado na DRC progressiva em rins nativos .

Níveis de PTH.

There is no consensus about the safe level of PTH, the PTH cut-off level that identifies persistent HPT, or the 'ideal' timing of PTH assessment after transplantation. Most nephrologists wait up to 12 months after transplantation for PTH to normalize. Beyond 12 months, a PTH level >100 pg/mL [36, 37] ou 70 pg/mL [32] é consistente com HPT persistente. As diretrizes da Doença Renal: Melhorando os Resultados Globais (KDIGO) recomendam que os RTRs devem ter a mesma abordagem terapêutica para anormalidades do DMO-DRC, incluindo PTH, que para pacientes com DRC nos estágios 3–5. Isto implica ter níveis de PTH dentro da faixa de referência definida por cada ensaio [38].

THPT.

THPT is a misleading term that originally denoted the occurrence in the same patient of adenoma and hyperplasia in different glands, but classifying a gland as an adenoma in a patient with four enlarged parathyroid glands is questionable [33]. Some authors consider THPT to be a distinct though less frequent (21.5%) phenotype of persistent HPT, detectable in a subset of KTRs with both elevated PTH (>70 pg/mL) and hypercalcemia (serum calcium >10 mg/dL) 1-ano pós-KT [32, 39].

Pre-KT PTH levels >300 pg / mL, cálcio sérico elevado (antes e depois do KT), o uso de calcimiméticos, período de diálise ou aumento das glândulas paratireoides pré-KT foram associados ao desenvolvimento de HPT e THPT persistentes [32, 36, 40–42] .

Tamanho da glândula paratireóide.

A proporção de tecido da paratireóide que desenvolve hiperplasia nodular aumenta à medida que o peso/tamanho da glândula aumenta, apesar da hiperplasia difusa ser frequentemente observada em glândulas pequenas em pacientes com HPTS [43, 44]. Nas glândulas paratireoides aumentadas (volume maior ou igual a 500 mm3 ou diâmetro maior ou igual a 10 mm), lesões nodulares hiperplásicas estão provavelmente presentes e associadas a uma resposta fraca ao tratamento com ativadores de receptores de vitamina D (VDRAs) e cinacalcet em pacientes dependentes de diálise [25, 45–52], provavelmente como consequência da expressão reduzida de VDR e CaSR em lesões hiperplásicas nodulares na transição da proliferação policlonal para monoclonal que leva à hiperplasia nodular [23]. Assim, a terapia medicamentosa de longo prazo com VDRA isoladamente ou VDRA mais cinacalcete pode ser útil em pacientes com glândulas paratireoides.<10 mm but useless if the size is >10 mm [48, 50]. Poucos estudos analisaram o valor preditivo das glândulas paratireoides aumentadas, avaliadas antes do KT, no desenvolvimento de HPT persistente após o transplante [42, 53, 54]. As glândulas paratireoides de pacientes com HPT persistente após transplante renal continham mais de uma hiperplasia nodular e a restauração da expressão de VDR e CaSR após o transplante foi observada apenas na hiperplasia difusa. Portanto, em candidatos a KT, uma glândula paratireóide aumentada provavelmente reflete hiperplasia nodular que provavelmente não regredirá [55]. Estudos anteriores demonstraram que a terapia para HPT persistente deve ser iniciada 3 meses após o KT, uma vez que a redução mais significativa do PTH ocorre nos primeiros 3 meses após o KT e é improvável que os níveis de PTH retornem ao normal quando elevados entre 6 meses e {{11} }ano pós-KT [33, 56–58]. No entanto, o diagnóstico muitas vezes não é estabelecido até 2 anos após o KT, causando aumento da morbidade devido ao atraso no tratamento [32].

FIGURA 3: Resistência PTH. As respostas dos órgãos-alvo à ação do PTH são progressivamente prejudicadas na DRC, condição comumente referida como resistência ao PTH. Vários fatores estão envolvidos, incluindo carga de fosfato, deficiência de calcitriol, estresse oxidativo, regulação negativa e disfunção do PTH1R, acúmulo de fragmentos de PTH, antagonistas da via Wnt/-catenina e toxinas urêmicas, e acúmulo de fragmentos de PTH e toxinas urêmicas.

FIGURA 4: Fisiopatologia do hiperparatireoidismo secundário na DRC. Inicialmente no HPTS, as glândulas paratireoides crescem difusamente com proliferação policlonal de células paratireoides (hiperplasia difusa). Nesta fase, os ativadores VDRA e os calcimiméticos são eficazes na redução das concentrações de PTH. Posteriormente, as células dos nódulos são transformadas monoclonais e proliferam. Paralelamente, existem quatro padrões de hiperplasia da paratireoide: hiperplasia difusa, nodularidade precoce na hiperplasia difusa, hiperplasia nodular e glândulas nodulares únicas. Nos estágios avançados do HPTS, a regulação negativa do receptor sensível ao cálcio (CaSR), VDR e Klotho-FGFR 1 torna as células da paratireoide resistentes ao efeito inibitório de calcimiméticos, calcitriol e FGF-23.

HPT persistente e resultados do enxerto e do paciente

Persistent HPT contributes to posttransplant complications such as hypercalcemia, hypophosphatemia, high FGF-23, and nephroncalcinosis and is associated with unfavorable graft and patient outcomes [5, 26, 33, 59]. Studies on the impact of persistent HPT on graft and patient outcomes are marred by different definitions of persistent HPT based on PTH thresholds and timing of assessment, with most studies assessing PTH 10 weeks–12 months after transplantation. Bone density and fractures. Persistent HPT in KTRs is associated with decreased bone density and an increased fracture rate [60–62]. Moderate bone mineral density (BMD) losses or BMD changes are observed in the first year after transplantation in the peripheral skeleton but not in the central skeleton. Steroid withdrawal and/or steroid minimization regimens decrease the negative effects of steroid therapy on bone health and persistent HPT is emerging as the main risk factor for bone fragility in KTRs [63, 64]. In particular, persistent HPT and high remodeling rates result in cortical and trabecular bone loss and decreased bone strength in the peripheral skeleton [65, 66]. Graft and patient survival. Studies on the association between persistent HPT and long-term graft and patient survival are limited, and results are contradictory. The pathways linking persistent HPT to graft dysfunction are not well known. Potential mechanisms include excessive vasoconstriction and turbulent interstitial calcification [36, 67]. Studies focused on pre-KT PTH values have reported divergent results. High pre-KT PTH levels have been linked to an increased risk of graft failure censored for death [36, 68]. However, a retrospective analysis of > 10,000 primary KTRs found no link between pre-KT PTH levels and death or graft loss after transplantation [69]. In 984 KTRs, FGF-23 was a strong and independent risk factor for the composite endpoint of death and graft loss, but the association between PTH and outcome was significant only in univariate analyses and disappeared when adjusting for estimated glomerular filtration rate (eGFR) [70]. The association of persistent HPT, defined as PTH >1.5 times the upper limit of the assay (100 pg/mL) 1 year after KT, with long-term graft outcomes, was evaluated in 911 KTRs. Persistent HPT was an independent risk factor for graft loss. Moreover, a PTH level >150 pg/mL em 6 meses previu HPT persistente de 1-ano com especificidade de 92% [36].

Um valor de corte semelhante (PTH maior ou igual a 150 pg/mL) 3 meses após KT foi associado a pior função do aloenxerto até 3 anos após o transplante e ao aumento do risco de morte ou morte com um enxerto funcional [71]. Em uma análise retrospectiva de 522 KTRs, os níveis intactos de PTH (iPTH) durante o período pós-transplante precoce (10 semanas) previram um desfecho composto de eventos cardiovasculares, perda do enxerto e morte. Além disso, os pacientes com os níveis mais elevados de iPTH apresentaram o maior risco para o endpoint composto, os níveis mais elevados de cálcio e os níveis mais baixos de fosfato [72]. Numa grande coorte de 1.840 KTRs do estudo ALERT, recrutados com uma média de 5,1 anos após KT e com um tempo de acompanhamento de 6–7 anos, o HPT persistente após KT foi significativamente associado à mortalidade por todas as causas (aumento de 4% risco) e perda de aloenxerto (risco aumentado de 5%), mas não com eventos cardiovasculares maiores [73]. Não foram observadas associações significativas entre PTH e cálcio ou fosfato sérico. Esses resultados estão de acordo com outro estudo que mostra que a correlação entre o PTH sérico e o cálcio sérico logo após o transplante é gradualmente perdida ao longo do tempo [58], mas diferem de estudos anteriores que mostram uma associação de hipercalcemia com perda do enxerto e ruído nefrocalcário [5, 74, 75].

Tratamento médico versus paratireoidectomia antes ou depois do TR: associação com desfechos

O HPT persistente pós-TC geralmente requer paratireoidectomia com uma faixa de prevalência de 00,6 a 5,6% [76]. No entanto, não existem diretrizes claras sobre como tratar pacientes em diálise em lista de espera para reduzir o risco de HPT persistente pós-TC [77]. Além disso, a estratégia apropriada em RTRs é debatida, com foco particular no risco de piora da função do enxerto relacionado à terapia médica e cirúrgica [39]. O HPTS antes do KT pode ser tratado por abordagens médicas (VDRAs, quelantes de fosfato e calcimiméticos) ou cirúrgicas (paratireoidectomia). Ambos reduzem os valores de PTH, embora a paratireoidectomia proporcione melhor controle a longo prazo dos valores de cálcio e PTH [77]. O tratamento médico geralmente é o primeiro passo

Calcimiméticos.

Calcimiméticos são moduladores alostéricos positivos de CaSRs que aumentam a sensibilidade das glândulas paratireoides ao cálcio circulante e à expressão de VDR [23]. Estudos randomizados sobre cinacalcet demonstraram sua eficácia no controle de HPTS em pacientes em diálise em comparação com análogos da vitamina D e placebo [78, 79]. O estudo Avaliação da terapia com Cinacalcet HCl para reduzir eventos cardiovasculares teve um desfecho primário composto de tempo até a morte, infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca e eventos vasculares periféricos. A análise não ajustada da intenção de tratar dos 3.883 pacientes em diálise tratados com cinacalcet e placebo não demonstrou diferenças no endpoint primário (48,2% dos pacientes tratados com cinacalcet e 49,2% dos pacientes tratados com placebo) [80]. Uma análise pré-especificada por categorias de idade (maior ou igual a 65 anos e<65 years) showed a reduction in major cardiovascular events {hazard ratio [HR] 0.70 [95% confidence interval (CI) 0.60–0.81], P ≤ .001} and all-cause mortality [HR 0.68 (95% CI 0.58–0.81), P ≤ .001] in older patients [81]. Further analysis did not disclose differences in the risk of fractures, although after adjusting for baseline characteristics, multiple fractures, and discontinuation of therapy, cinacalcet reduced the frequency of clinically evident fractures by 16–29% [82].

O uso de calcimiméticos pré-TC está frequentemente associado ao aparecimento de hipercalcemia leve após TR, embora esteja presente em 30% dos RTR (tratados em diálise com cinacalcete ou não) e esteja potencialmente relacionado ao rebote do HPTS e cianose nefrótica pode desenvolver meses após KT [83]. Em pacientes em diálise com níveis de PTH bem controlados pelo cinacalcet, existe uma relação direta entre a dosagem de cinacalcet e o desenvolvimento de hipercalcemia após KT [83]. Etelcalcetida é um agonista CaSR direto intravenoso para tratar HPTS em pacientes em hemodiálise. Em dois casos recentes, desenvolveu-se hipercalcemia grave em pacientes com TR que estavam em tratamento com etelcalcetido em diálise, necessitando de paratireoidectomia cerca de 1 mês após o TR [84].

Paratireoidectomia.

There are no clear guidelines on partythyroidectomy for patients on dialysis suffering from SHPT, beyond the notion that it is reserved for patients not responding to medical therapy [23]. Thus there are no clear indications on the optimal PTH targets to be achieved or the timing of parathyroidectomy. In the USA, between 2004 and 2016, the number of parathyroidectomies performed for SHPT in patients with kidney failure decreased by 40% [85]. In both KTRs and kidney failure patients, parathyroidectomy decreased from 7.9 to 5.4 per 1000 patients between 2002 and 2011, a major reduction being observed in 2004 (3.3 per 1000 patients), the year of cinacalcet release [85]. Evidence on the timing of parathyroidectomy in transplant candidates is also limited. Post-KT parathyroidectomy and graft function. Post-KT parathyroidectomy has been associated with worse graft function outcomes than pre-KT parathyroidectomy. In a retrospective single-center study of 123 patients (67 pre-KT parathyroidectomy and 56 post-KT parathyroidectomy), parathyroidectomy after KT was associated with a decrease in eGFR following surgery. Post-KT parathyroidectomy was an independent risk factor for recipient graft function worsening. The risk decreased when parathyroidectomy was performed 1 year post-KT or, even better, before KT [86]. Similarly, graft function decreased in transplant patients who underwent post-KT parathyroidectomy, but the lipid profile and blood pressure control improved [87]. The negative impact of partyiridectomy performed < 1-year post-KT on renal function persisted for 5 years after transplantation when compared with parathyroidectomy performed pre-KT or 1–5 years post-KT [88]. In 76 KT patients who underwent parathyroidectomy, worsening of renal function was related to the change in PTH decline before and after surgery: a reduction in PTH >80% foi seguido por uma redução importante da depuração da creatinina. Um estudo retrospectivo de 108 pacientes não observou diferenças na sobrevida do enxerto entre a paratireoidectomia pré-KT e pós-KT. No entanto, a paratireoidectomia pós-KT foi um fator de risco independente para hipocalcemia persistente, devido à doença óssea faminta ou hipoparatireoidismo, e para a redução da TFGe em 20% 12–36 meses após o transplante (P=0,029) [67 ].

A razão para a deterioração da função do enxerto não é clara, mas foi sugerido um mecanismo hemodinâmico [87]. Assim, o PTH induz vasodilatação das arteríolas aferentes e vasoconstrição eferente. Isto resultaria em hiperfiltração glomerular e a remoção repentina de PTH pode diminuir a TFG [59]. Neste caso, entretanto, também seria esperado que a paratireoidectomia fosse protetora em longo prazo, como é o caso da nefroprotetora em intervenções que diminuem a hiperfiltração glomerular.

Cinacalcet versus paratireoidectomia pós-KT.

Até onde sabemos, apenas um estudo comparou cinacalcete e paratireoiditomia em pacientes com TR. Um estudo prospectivo, multicêntrico, aberto e randomizado de 12-mês comparou paratireoidectomia subtotal (n=15) e cinacalcet (n=15) em pacientes com TR com hipercalcemia e HPT. O desfecho primário foi a normalização dos valores de cálcio, alcançada em 100% dos pacientes submetidos à paratireoidectomia e em 67% dos pacientes tratados com cinacalcet (P=0,04). Os desfechos secundários incluíram a normalização dos valores de PTH, que foi alcançada em 10 dos 15 pacientes submetidos à paratireoidectomia (P=0,002) e em nenhum daqueles que receberam cinacalcet. O cinacalcet diminuiu os valores de PTH, mas permaneceram acima da faixa normal: supôs-se que isso resultasse de um aumento da calcitonina com consequente hipocalcemia e persistência do HPT. A DMO não melhorou em pacientes tratados com cinacalcete, mas aumentou no colo femoral em pacientes submetidos à paratireoidectomia (P=0,01): a melhora da DMO foi associada à normalização dos valores de PTH e marcadores de remodelação óssea e à administração de cálcio e vitamina D para evitar a síndrome dos ossos famintos. A TFGe diminuiu em ambos os grupos e no tratamento diminuiu as calcificações vasculares [90]. Num estudo de extensão de 5-anos, a paratiroidectomia apresentou um menor risco de recorrência de THPT [91]. Em um estudo retrospectivo de 92 pacientes tratados com iridectomia de paridade ou cinacalcet pré-KT, a paratireoidectomia resultou em melhor controle dos valores de PTH e cálcio após o transplante (P <0,01), embora não tenham sido observadas diferenças estatisticamente significativas nos níveis séricos de cálcio, fosfato e enxerto e sobrevida global em 10 anos [92].

Segurança.

Em estudos que compararam cinacalcet e paratireoidectomia, o efeito colateral mais frequente do cinacalcet foi a tolerância gástrica, que pode ter dosagem e adesão limitadas [88]. As complicações após a paratireoidectomia incluem infecção da ferida cirúrgica, paralisia do nervo laríngeo recorrente temporária ou permanente e hipocalcemia transitória ou permanente, sendo a mais frequente a hipocalcemia transitória relacionada à síndrome do osso faminto [93, 94]. Outras complicações da paratireoidectomia incluem mortalidade durante a hospitalização ou dentro de 1 mês após a paratireoidectomia (2%), reinternação (24% necessária), necessidade de cuidados intensivos (29%) e um aumento de 39% nas hospitalizações de 1-anos, de acordo com às informações do United States Renal Data System sobre paratireoidectomias realizadas de 2007 a 2009. Os distúrbios mais frequentes foram hipocalcemia, infarto do miocárdio e arritmias. O número de eventos adversos variou significativamente com base na história clínica do paciente [93]. Concluindo, não existem estudos de longo prazo sobre o impacto da paratireoidectomia ou da terapia médica para HPT, especialmente em pacientes com insuficiência renal que aguardam KT. No entanto, os estudos disponíveis mostram que a paratireoidectomia é mais eficaz no controle do HPT. A paratireoidectomia pré-KT é preferível para diminuir o risco de HPT persistente e proteger os resultados do enxerto [86].

Tabela 1. Principais diretrizes desde 2001 para paratireoidectomia em candidatos a transplante renal

Não existem diretrizes claras sobre a indicação e o momento da paratireoidectomia versus tratamento farmacológico, alvos terapêuticos ou resultados primários [95]. Na Diretriz da Sociedade Americana de Transplante de 2001, o cálcio sérico, o fosfato e o PTH devem ser avaliados periodicamente em pacientes em lista de espera para KT e a paratireoidectomia deve ser considerada quando o tratamento médico falha e/ou os pacientes apresentam complicações graves e persistentes do HPT [96]. Da mesma forma, as Diretrizes de Consenso da Sociedade Canadense de Transplante de 2005 sobre elegibilidade para KT sugeriram avaliar os níveis de cálcio, fosfato e PTH como parte da avaliação pré-KT (Grau A) e tireoidectomia parcial para pacientes que não respondem à terapia médica ou aqueles com sintomas graves, complicações persistentes do HPT (Grau B) [97]. As diretrizes de 2006 para o cuidado de australianos e neozelandeses com deficiência renal sobre o manejo do DMO-DRC sugerem considerar a paratireoidectomia para pacientes nos quais o cinacalcet não atinge os níveis alvo de cálcio, fosfato e PTH (<800 pg/mL) without mentioning patients waitlisted for KT [98]. Instead, more recent 2011 UK Renal Association and British Transplant Society Guidelines on KTRs give no advice about CKD-MBD and parathyroidectomy during evaluation for KT eligibility [99], as well as 2013 Kidney Health Australia-Caring for Australians and New Zealanders with Kidney Impairment Guidelines [100]. In 2015, the European Renal Best Practice Guideline on kidney donor and recipient evaluation recommends not refusing a cadaveric graft only because of uncontrolled HPT in the recipient (1D). However, it also recommends that for patients on the waiting list, efforts should be made to comply with existing CKDMBD guidelines, including parathyroidectomy, when indicated (ungraded statement) [101]. The 2017 KDIGO CKD-MBD guidelines advise parathyroidectomy in patients with G3a–G5D with severe HPT who fail to respond to medical or pharmacological therapy (2B) [102]. The UK Renal Association commentary on the KDIGO 2017 CKD-MBD guidelines agrees on the indication of parathyroidectomy but does not mention preparation for KT [103].

Apenas as diretrizes chinesas de 2019 para DMO-DRC consideraram o aumento radiológico da glândula paratireoide como um parâmetro a ser considerado antes da paratireoidectomia, embora nenhuma sugestão seja feita para RTRs, apesar de lidar com doença óssea de transplante [104].

As diretrizes de prática clínica KDIGO 2020 sobre a avaliação de candidatos a KT contêm um capítulo dedicado à preparação do candidato a KT com DMO-DRC. A justificativa é que o HPT grave precisa ser tratado antes do KT e, se a terapia médica falhar, a paratireoidectomia pré-KT é indicada. Essas novas diretrizes sugerem medir o PTH sérico no momento da avaliação do transplante e não transplantar pacientes com HPTS grave até que sejam tratados adequadamente (medicamente ou cirurgicamente) de acordo com as diretrizes KDIGO CKD-MBD de 2017 (2D) [38]. No entanto, no comentário dos EUA da National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) sobre as diretrizes KDIGO de 2020 sobre a avaliação de candidatos ao KT, não há comentários sobre o manejo da paratireoidectomia pré-KT [105]. Da análise de diferentes diretrizes emerge a necessidade de novas diretrizes que esclareçam as indicações da paratireoidectomia pré-KT e seu papel na prevenção da falência do enxerto e da doença óssea do transplante.