Uma revisão dos distúrbios neurodegenerativos comuns: abordagens terapêuticas atuais e o papel potencial da nanoterapêutica, parte 2

3.1.2. Inibidores da Colinesterase

Atualmente, os inibidores da colinesterase são os medicamentos de primeira linha administrados para a DA. Donepezil, rivastigmina e galantamina são os três principais inibidores da colinesterase utilizados clinicamente.

Nos últimos anos, o número de pacientes com DA (doença de Alzheimer) continuou a aumentar e esta doença tem um grande impacto na vida dos pacientes. Além do comprometimento cognitivo e da degeneração intelectual mais óbvios, a perda de memória também é o problema mais preocupante para os pacientes. Portanto, a relação entre o tratamento da DA e a memória tem recebido ampla atenção.

Primeiro, vamos ver por que a memória dos pacientes com DA diminui. A DA é um distúrbio cerebral que muda gradualmente, e uma das razões mais importantes é a decadência neuronal. À medida que a doença piora gradualmente, os neurônios do cérebro morrem lentamente, resultando em uma diminuição na precisão e na velocidade de transmissão do sinal e, portanto, a memória do paciente também será afetada. Porém, a relação entre o tratamento da DA e a memória também nos traz esperança. Embora não possamos curar diretamente a DA com medicamentos, podemos aliviar os seus sintomas através de medicamentos e tratamentos. Por exemplo, os tratamentos medicamentosos atuais são muito avançados e alguns medicamentos podem efetivamente melhorar as habilidades cognitivas, emocionais e de pensamento dos pacientes, e até mesmo estimular o crescimento de neurônios.

Além do tratamento medicamentoso, alguns tratamentos não medicamentosos são eficazes. Por exemplo, através da terapia cognitivo-comportamental (TCC) e da terapia comportamental (BT), podemos ajustar os hábitos comportamentais e os comportamentos cognitivos dos pacientes, como estabelecer um plano de atividades regulares que seja benéfico para a saúde física e usar jogos e exercícios cognitivos para estimular o cérebro e melhorar a memória.

Além disso, alguns estudos também demonstraram que a dieta e os exercícios também podem desempenhar um papel no tratamento da DA. Descobriu-se que alguns alimentos ricos em antioxidantes, como mirtilos e nozes, resistem aos danos às células nervosas. O exercício físico adequado também pode estimular o crescimento dos neurônios e aumentar a taxa metabólica do corpo.

Em resumo, a relação entre o tratamento da DA e a memória é complementar. Além do tratamento auxiliar direto, algumas abordagens não medicamentosas também podem desempenhar um papel positivo. Embora a DA tenha um grande impacto na vida dos pacientes, devemos ainda manter uma atitude optimista, dar aos pacientes mais cuidado e apoio, ajudá-los a reconstruir e manter a sua capacidade de memória e melhorar a sua qualidade de vida. Percebe-se que precisamos melhorar a memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Na DA, há uma perda associada de neurônios colinérgicos e uma recessão na quantidade de acetilcolina nas regiões corticais do cérebro. Vários estudos revelaram que o aumento da oferta de acetilcolina em pacientes dementes ajudou a diminuir o declínio cognitivo. Os inibidores da colinesterase limitam a degradação da acetilcolina e o paciente se beneficia do aumento da atividade colinérgica [55].

A tacrina foi o primeiro inibidor da colina esterase aprovado em 1993 pelo FDA, mas foi descontinuado posteriormente devido à hepatotoxicidade associada. Donepezil é usado para DA leve a moderada e é administrado na forma de comprimidos orais de 5 ou 10 mg/dia. Mais recentemente, doses mais elevadas de donepezil (23 mg/dia), isoladamente ou combinadas com memantina, foram aprovadas para pacientes moderados a graves.

Outro inibidor da acetilcolinesterase usado para DA leve a moderada é a rivastigmina. Ao contrário de outros inibidores da colinesterase, a rivastigmina está disponível como adesivo transdérmico e inibe as enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase. A galantamina, a próxima classe de inibidores da colinesterase, foi aprovada para DA leve a moderada em uma faixa de dose de 16 a 24 mg/dia.

Além de seu efeito inibitório sobre a atividade da colinesterase, também produz modulação alostérica dos receptores nicotínico-colinérgicos [56]. Embora numerosos medicamentos tenham sido desenvolvidos para a DA, os inibidores da colinesterase continuam sendo a única opção disponível para os pacientes. O medicamento recentemente aprovado, aducanumab, é controverso em termos de eficácia e exorbitante em termos de preços.

No entanto, os inibidores da colinesterase apresentam eficácia limitada. Eles alcançam uma melhora modesta na capacidade cognitiva dos pacientes e são rotulados como opções de tratamento sintomático, em vez de alterar a patologia [57].

Além disso, existem questões sobre se os medicamentos atuais podem efetivamente cruzar a BBB em doses significativas para provocar os efeitos farmacológicos desejados.

3.1.3. Reguladores de Glutamato

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Através da ativação excessiva em neurônios pós-sinápticos, como os receptores NMDA, os glutamatos conferem danos neuronais, levando à neurodegeneração.

No entanto, a inibição completa dos receptores NMDA resultou em efeitos colaterais graves. Consequentemente, foi desenvolvida a memantina, um antagonista não competitivo do receptor NMDA, que proporciona benefícios patológicos com a ativação do receptor NMDA e também protege os pacientes dos efeitos inibitórios devido à superativação [58].

A memantina foi aprovada em 2003 para pacientes com DA moderada a grave, na dose de 5 a 20 mg/dia. A monoterapia com memantina beneficiou pacientes com DA com melhora da cognição em relação ao placebo.

Em combinação com inibidores da acetilcolinesterase, os ensaios clínicos mostraram eficácia melhorada durante um ano em relação à monoterapia [59,60]. No entanto, esta classe de medicamentos também não aborda a patologia da DA e é usada principalmente para aliviar os sintomas.

3.2. Abordagens terapêuticas para DP

Embora a DP seja o segundo DE mais comum, falta uma terapia eficaz que altere especialmente a fisiopatologia da doença. Em vez disso, algumas opções abordam os sintomas relacionados com os motores e os sintomas não relacionados com os motores separadamente para alívio sintomático nos pacientes.

A principal abordagem no manejo da DP é repor os níveis diminuídos de dopamina na região da substância negra do cérebro. Numerosas abordagens foram implementadas com o objetivo de repor os níveis de dopamina.

A terapia mais comum é uma combinação de levodopa e carbidopa. A levodopa é um precursor imediato da dopamina que ajuda a restaurar as funções motoras resultantes da perda de dopamina. A carbidopa é combinada com levodopa para inibir a degradação periférica da levodopa antes que ela chegue ao cérebro.

Além disso, entacapone e tolcapone também são usados ​​para prevenir a metilação da levodopa através da catecol-O-metil transferase (COMT), prevenindo assim a levodopalosse através da metilação.

Agonistas dopaminérgicos como cloridrato de apomorfina, pergolida, dicloridrato de pramipexole, cloridrato de ropinirol e rotigotina, que produzem efeito idêntico à dopamina, também estão disponíveis para o tratamento da DP. Os inibidores da monoamina oxidase são a próxima classe de medicamentos disponíveis. Eles inibem a desaminação oxidativa da dopamina no cérebro e previnem a perda de dopamina.

A selegilina e a rasagilina são dois exemplos de inibidores da monoamina oxidase [39]. A DP está associada a sintomas não motores importantes (SNMS), como todos os NDs, incluindo depressão, psicose, distúrbios do sono, constipação, demência e déficit olfativo, e são tratados sintomaticamente [61 ].

Rivastigmina, donepezil e galantamina são prescritos para aliviar os sintomas relacionados à demência. Clozapina, quetiapina e pimavanserina são medicamentos aprovados para o tratamento de sintomas relacionados à psicose. O uso de melatoninor clonazepam é sugerido para sintomas relacionados ao sono [62].

3.3. Abordagens terapêuticas para ELA

A ELA é uma doença do neurônio motor que manifesta sintomas de demência frontotemporal, alterações comportamentais e declínio cognitivo com a progressão da doença.

Os pacientes com ELA sucumbem à insuficiência respiratória e à morte dentro de três a cinco anos após o aparecimento dos sintomas [63]. Existem dois medicamentos aprovados para pacientes com ELA, ou seja, riluzol e edaravona. O riluzol, um antagonista dos receptores de glutamato, foi aprovado em 1995 como comprimido oral na dose de 100 mg/dia.

Ensaios clínicos demonstraram que o uso de riluzol prolonga a vida de pacientes com ELA em 3 a 4 meses em comparação com um grupo de placebo.

A edaravona, um eliminador de radicais livres, foi recentemente aprovada em 2017 como infusão intravenosa na dose de 60 mg/dia e ajuda a retardar a progressão da doença [64]. Além desses medicamentos, os pacientes são tratados sintomaticamente para melhora da qualidade de vida. Não existem terapias concretas modificadoras da doença disponíveis no momento.

4. Desafios da entrega de medicamentos cerebrais

A terapia atual para o manejo das DEs tem ajudado a controlar a progressão da doença, em vez de eliminar as causas profundas. O problema da neurodegeneração está por trás da BBB, e é aí que a maioria destas formulações falha.

A incapacidade de transportar doses suficientes para o cérebro limita o sucesso da intervenção dos DEs. A natureza avançada da BBB, juntamente com a baixa potência permeativa da maioria, se não de todos os medicamentos, é responsável pela falta de opções de tratamento adequadas para as DEs.

4.1. A barreira hematoencefálica (BBB)

A BBB foi descrita como uma barreira de difusão que impede que substâncias do sangue entrem no cérebro, permitindo a manutenção da homeostase e o funcionamento normal do cérebro [65].

Diferentes células no cérebro (células endoteliais microvasculares cerebrais, junções estreitas, neurônios, astrócitos e membranas basais) se fundem para construir um capilar cerebral fisicamente apertado na BBB (66). A ausência de fenestrações nas células endoteliais dos capilares cerebrais limita a difusão de pequenas moléculas e proteínas [67,68].

As células endoteliais estão ainda ligadas a uma barreira contínua através de junções interendoteliais, restringindo o transporte de substâncias solúveis em água [69,70]. Além disso, as células endoteliais são cercadas pela lâmina basal, astrócitos e pericitos, limitando o acesso às moléculas de drogas do sangue para o cérebro [71].

A força desta barreira é complementada por transportadores de efluxo localizados nos capilares cerebrais, e esses transportadores devolvem substâncias que entram no cérebro de volta à corrente sanguínea [72]. Além disso, a função de permeabilidade da BHE é ainda regulada pelas junções internet-endoteliais, que são complexos proteicos, incluindo junções apertadas, junções comunicantes e junções aderentes [65,73].

Moléculas que cruzam a BBB passam pela via paracelular ou transcelular [73]. As propriedades físico-químicas dos compostos que permitem seu transporte através da BHE incluem tamanho, peso molecular, atividade superficial, solubilidade lipídica e carga [74,75].

Algumas moléculas pequenas (como etanol, dióxido de carbono e barbitúricos) cruzam livremente a BBB por meio de difusão passiva [76,77]. Mecanismos de transporte mediados por receptor, incluindo o transportador de insulina, o receptor de transferrina e o transportador de glicose-1 (GLUT{ {4}}) [78] também auxiliam no transporte de moléculas hidrofílicas, como peptídeos e proteínas [76].

Além disso, sabe-se que alguns estados patológicos perturbam a rigidez da BHE, permitindo o vazamento de substâncias para o cérebro [79–82]. Finalmente, o uso de transportadores de medicamentos especializados, como nanopartículas, pode melhorar o transporte de carga através da BHE. Alguns desses casos são discutidos abaixo.

4.2. Princípios farmacocinéticos e seus efeitos na administração de medicamentos cerebrais

A eficácia dos medicamentos administrados sistematicamente é determinada principalmente pelas suas características farmacocinéticas [83]. Do ponto de administração até o local alvo (neste caso, o cérebro) é uma jornada angustiante que, na maioria dos casos, não favorece as moléculas terapêuticas.

O primeiro ponto de atenção é a presença de diversas proteínas plasmáticas incorporadas. Alguns medicamentos ligam-se fortemente a estas proteínas, limitando assim a quantidade do medicamento disponível em circulação e, em última análise, reduzindo o medicamento livre disponível para transporte para o cérebro [84].

Além disso, alguns medicamentos são eliminados pelos principais órgãos de eliminação a uma taxa significativa, deixando apenas alguns na corrente sanguínea. Além disso, a interação entre o fármaco e as células alvo limita a extensão da absorção do fármaco.

Mais especificamente, as moléculas de fármacos podem afetar as células, levando ao bloqueio de canais, a uma alteração no potencial de membrana ou mesmo a uma alteração na conformação celular. Este efeito transitório pode limitar o comportamento da célula em relação à molécula do medicamento administrado e sua absorção [85]. Em geral, pequenas moléculas lipofílicas do medicamento são adequadas para administração cerebral [86].

5. Nanopartículas e seu uso em NDs

As limitações causadas pela BBB e as desvantagens das terapias atuais, conforme mencionado acima, levaram à necessidade não atendida de novas abordagens terapêuticas para o tratamento de NDs [87].

Dentre as abordagens empregadas, a nanotecnologia emergiu como uma plataforma segura e promissora para entrega direcionada de medicamentos/genes ao SNC [88,89]. Essa tecnologia emprega materiais em nanoescala, geralmente variando de 1 a 1000 nm, e pode interagir com sistemas biológicos. em nível molecular [90].

Uma variedade de materiais, como polímeros naturais (proteínas e polissacarídeos), polímeros sintéticos (PLGA e PCL) e materiais inorgânicos (ouro, prata e cério) têm sido empregados para formular tenanopartículas.

Os nanocarreadores provaram ser transportadores de drogas/genes altamente adequados para o cérebro [91]. As características dos nanocarreadores que os tornam uma plataforma promissora para o gerenciamento e tratamento de NDs incluem alta capacidade de carga de medicamentos, baixa toxicidade sistêmica, melhor permeabilização de medicamentos e boa estabilidade física e química [88].

Nanopartículas com tamanhos, propriedades e funções variados foram desenvolvidas para administração de medicamentos ao cérebro; suas formas são fornecidas na Figura 2. No entanto, sua penetração através do BBB depende do tamanho, da química da superfície, do tipo e da polaridade dos nanocarreadores [92]. Além disso, o revestimento superficial com polissorbato pode ajudar a evitar sistemas de fluxo transmembranar, como bombas de glicoproteína P [92].

Nanopartículas lipossomais e poliméricas têm sido as mais exploradas para distribuição cerebral direcionada devido à facilidade de modificação da superfície com ligantes e peptídeos de penetração celular (CPPs) [78,93–96].

Figura 2. Tipos de nanopartículas mais comumente utilizadas no tratamento de doenças neurodegenerativas. nanopartícula lipídica sólida SLN; Nanopartícula de ouro AuNP, nanopartícula de prata AgNP, nanopartícula de óxido de cério CeO2 NP.

Aqui, discutimos as nanopartículas mais comumente estudadas para o manejo de DEs.

5.1. Nanopartículas Inorgânicas

As nanopartículas metálicas ganharam muito interesse devido à sua capacidade de atravessar facilmente a BBB e se acumular no cérebro [97,98]. Suas diversas propriedades, como tamanho, modificações de superfície e estabilidade, podem ser facilmente moduladas para um direcionamento cerebral eficiente [98].

Por exemplo, as nanopartículas metálicas são frequentemente funcionalizadas com vários ligantes direcionados ao cérebro, como anticorpos, proteínas e pequenas moléculas (por exemplo, manose) para melhorar a entrega do medicamento ao SNC.

Essas nanopartículas também são amplamente conhecidas por suas aplicações terapêuticas e de imagem [99,100]. Entre as várias nanopartículas metálicas, as nanopartículas de ouro, prata e cério têm sido as mais exploradas para entrega no SNC [97] e serão discutidas aqui.

Nanopartículas de ouro (AuNPs) têm sido amplamente utilizadas em imagens e direcionamentos do SNC (101). Seu núcleo possui propriedades plasmônicas (ou seja, a capacidade de interagir com a radiação eletromagnética devido à presença de elétrons livres), tornando-os ideais para aplicações de geração de imagens usando micro-tomografia computadorizada ou raios-X. Os AuNPs são superiores na absorção e redução dos raios X melhor que os agentes de contraste convencionais, o que permite maior contraste e visualização precisa das nanopartículas [100].

Em um estudo recente, o bisotiocianato de rodamina (RITC) e a poli-L-lisina (PLL) foram complexados com AuNPs de 40 nm. Essas modificações aumentaram a captação de nanopartículas em células-tronco mesenquimais humanas (hMSC).

Este hMSC marcado com ouro foi injetado diretamente em cérebros de ratos e pode ser visualizado 30 minutos após a injeção usando o micro-CT (102). Em combinação com rastreamento e visualização celular, os AuNPs mostraram grande potencial no direcionamento e degradação de agregados -amilóides em condições in vitro (103). A apolipoproteína E3 (ApoE3) conjugada com o núcleo das AuNPs, promoveu sua interação com os agregados amilóides e aumentou a penetração no cérebro.

A curcumina foi usada como sonda para rastrear esses AuNPs. Após a ligação de agregados amilóides e AuNPs ApoE 3-, a ressonância plasmônica de superfície (SPR) dos AuNPs foi usada para dissociar os agregados amilóides em 60% (104). Em outro estudo, os AuNPs foram modificados na superfície com exossomos direcionados ao cérebro para uma entrega cerebral mais eficaz e aprimorada (105).

O tamanho subcelular, as propriedades físico-químicas e ópticas dependentes do tamanho, a adaptabilidade e a biocompatibilidade dos AuNPs os tornam transportadores adequados para a entrega de pequenas moléculas e biomacromoléculas direcionadas ao cérebro (106).

Em um relatório diferente, nanopartículas de ouro diferenciaram células-tronco embrionárias de camundongos em neurônios dopaminérgicos [107]. Nanopartículas de prata (AgNPs) também foram exploradas para administração de medicamentos direcionados ao cérebro.

Após a injeção intraperitoneal, as AgNPs atingiram e acumularam-se no hipocampo, que é conhecido por ser uma região essencial para NDs [108]. Observou-se que uma dose de 5 µg/mL dessas nanopartículas poderia induzir uma resposta de expressão gênica inflamatória e neurodegenerativa em células neurais de camundongos [98,109].

AgNPs têm sido usados ​​para fornecer uma infinidade de medicamentos ao cérebro, desde alisertib para glioblastoma [106] até medicamentos antiamebianos para tratar amebas comedoras de cérebro [110].

Outro estudo destacou as propriedades antiinflamatórias e antioxidantes dos AgNPs revestidos com citrato na microglia, as células imunológicas do cérebro. Esses AgNPs foram absorvidos especificamente pela microglia, o que por sua vez levou à expressão de enzimas que reduziram as espécies reativas de oxigênio e tinham propriedades antiinflamatórias [ 111].

No entanto, uma desvantagem evidenciada com AgNPs é o seu mecanismo de entrada no cérebro, que envolve a ruptura da BBB, enfraquecendo as junções estreitas.

Eles também parecem induzir degeneração e necrose neuronal ao acumular prata inerte no cérebro ao longo do período [112–114]. As nanopartículas de óxido de cério são mais conhecidas por seu papel na redução de espécies de oxigênio (ROS), ligadas à morte neuronal e NDs. A transição dos estados de oxidação entre Ce+3 e Ce+4 é a razão por trás das excelentes propriedades antioxidantes que essas nanopartículas apresentam [115].

Essas nanopartículas provaram retardar o efeito apoptótico da AD nas células neuronais, alterando a via de transdução do sinal do fator neurotrófico derivado do cérebro e mostraram o potencial de diminuir a agregação A quando combinadas com revestimentos de PEG ou quelantes metálicos (116).

Além disso, as nanopartículas de óxido de cério eliminaram efetivamente as ROS de peroxinitrito em modelos de acidente vascular cerebral isquêmico e restauraram a função motora dos membros em modelos de camundongos com esclerose múltipla e ELA (117).

Recentemente, várias formulações baseadas em nanopartículas foram documentadas com potencial de neurogênese. Zavvari et al., 2020explorou a eficácia da neurogênese de nanopartículas de dióxido de cério (CeO2).

Eles alegaram que a administração em dose única de nanopartículas de CeO2 foi suficiente para iniciar a neurogênese na região do hipocampo. Isto se deve à potência antiinflamatória e neuro-regenerativa do óxido de cério [118].

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