Comitê de monitoramento de segurança

As intervenções neste estudo são de baixo risco e são adicionais aos cuidados padrão que os participantes continuarão a receber durante o período do estudo e após a conclusão do estudo; portanto, nenhuma placa de monitoramento de dados e segurança (DSMB) será formada. No entanto, haverá uma revisão externa da química clínica do participante e de quaisquer EAs do estudo na metade do estudo, quando todos os participantes tiverem concluído seu primeiro período de tratamento. Esta revisão será conduzida por um nefrologista de fora de Manitoba. Esta revisão monitorará evidências de danos ao tratamento, procurando tendências na química clínica e/ou aumentos de eventos inesperados, relacionados aos tratamentos e tomará as medidas apropriadas. Essas ações podem incluir a proposta de mudanças no protocolo, que podem incluir a interrupção precoce do estudo devido a danos claros de um tratamento, dependendo dos resultados da revisão.

De acordo com estudos relevantes, o cistanche é uma erva tradicional chinesa que tem sido usada há séculos para tratar várias doenças. Foi cientificamente comprovado que possui propriedades anti-inflamatórias, antienvelhecimento e antioxidantes. Estudos demonstraram que o cistanche é benéfico para pacientes que sofrem de doença renal. Os ingredientes ativos do cistanche são conhecidos por reduzir a inflamação, melhorar a função renal e restaurar as células renais prejudicadas. Assim, integrar cistanche em um plano de tratamento de doença renal pode oferecer grandes benefícios aos pacientes no gerenciamento de sua condição. Cistanche ajuda a reduzir a proteinúria, reduz os níveis de uréia e creatinina e diminui o risco de mais danos aos rins. Além disso, o cistanche também ajuda a reduzir os níveis de colesterol e triglicerídeos, que podem ser perigosos para pacientes que sofrem de doença renal.

Clique em benefícios rou cong rong

【Para mais informações: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Análise estatística

A bioinformática e as análises estatísticas dos dados do microbioma serão realizadas com o auxílio do Microbiome Insights e da plataforma Data Science do CHI; ele será atualizado com base nas recomendações e avanços tecnológicos entre agora e o processamento das amostras. Em geral, as configurações padrão do montador FLASH [22] serão usadas para mesclar os arquivos Illumina de ponta dupla sobrepostos. O algoritmo UPARSE [23] será usado para (a) filtragem de qualidade das leituras com base no valor máximo de erro esperado=1.0, (b) identificação de sequências únicas, (c) classificação de abundância e remoção de singletons, (d) agrupar as leituras em unidades taxonômicas operacionais (OTUs) com base no limite de identidade de 97 por cento, (e) verificação de quimera de novo e baseada em referência (contra o banco de dados GOLD [22]) e (f) construção de tabela OTU. A classificação taxonômica será então realizada usando a implementação QIIME [26] do UCLUST [24] e será alinhada contra o banco de dados Greengenes usando o algoritmo PyNAST [25]. Árvores filogenéticas foram construídas com FastTree [27] para posterior comparação entre as comunidades microbianas. Antes de realizar análises downstream, a tabela OTU resultante será filtrada para remover todas as amostras com baixa profundidade de sequenciamento. Os índices de riqueza e diversidade da comunidade serão então calculados usando o QIIME em uma dada profundidade uniforme por amostra. As métricas de diversidade filogenética (distâncias UniFrac ponderadas) e baseadas em abundância (dissimilaridade de Bray-Curtis) serão calculadas após a normalização da tabela OTU final usando a transformação de escala de soma cumulativa (CSS) [28]. A análise de coordenadas principais (PCoA) será aplicada às matrizes de distância resultantes para gerar gráficos bidimensionais usando as configurações padrão do software PRIMER-6 (PRIMER-E Ltd, Plymouth). A análise de agrupamento não supervisionada será realizada para relacionar os padrões de agrupamento de amostras à proporção das principais OTUs dentro de cada nicho (as principais OTUs são definidas como aquelas presentes em pelo menos 75 por cento das amostras em cada nicho). As abundâncias relativas das OTUs selecionadas serão normalizadas entre as amostras. As dissimilaridades de Bray-Curtis serão calculadas usando o pacote R "vegan" [29], e a matriz resultante será submetida a agrupamento hierárquico não supervisionado usando o pacote R "dendextend" [30] e será visualizada sobre o mapa de calor da matriz de abundância usando o pacote R "complex-heatmap" [31]. O procedimento UNIVARIATE do SAS será utilizado para testar a normalidade dos resíduos para medidas de -diversidade. Os dados não distribuídos normalmente serão transformados em log ou Box-Cox e, em seguida, submetidos a um teste de análise de variância (ANOVA) usando o procedimento MIXED do SAS. Todas as comparações pareadas entre os grupos serão testadas usando o ajuste de escala estudantil de Tukey. A análise de variância multivariada permutacional (PERMANOVA; implementada no software Primer6) será utilizada para detectar diferenças significativas entre as métricas de diversidade das comunidades microbianas. As abundâncias relativas de OTUs centrais selecionadas serão testadas para associações estatisticamente significativas com metadados disponíveis usando análise multivariada com modelagem linear (MaAsLin) [32] contabilizando todos os potenciais fatores de confusão (covariáveis) que podem estar associados ao perfil do microbioma (ou seja, sexo, idade, IMC) e participantes (tratados como um fator aleatório). Associações significativas serão consideradas abaixo de um limite de valor de 0,1. Para avaliar as mudanças na funcionalidade do microbioma, a análise de rede de correlação (CoNet, [33]) será usada para explorar relações de co-ocorrência/exclusão mútua microbiana e identificar hub OTUs que mostram o maior número de correlações positivas/negativas com outras OTUs em condições de tratamento.

Os efeitos do tratamento nos desfechos lineares ao final de cada período serão analisados ​​pelo procedimento SAS MIXED (SAS 9.4). A sequência e o sexo serão incluídos no modelo como fatores fixos e os participantes serão incluídos como fatores repetidos. A normalidade da distribuição dos dados será feita pelo teste de Shapiro-Wilk, e as variáveis ​​não normais serão transformadas antes da análise. Os dados demográficos serão relatados como a média ± desvio padrão. Os resultados serão relatados como médias mínimas quadradas ± erro padrão da média (SEM), a menos que especificado de outra forma. A significância estatística será definida em p < 0,05 para todas as análises. A plataforma de ciência de dados no CHI fornecerá suporte de gerenciamento de dados, além de suporte de bioestatística para o projeto.

Randomização, blindagem e quebra de código

Os pacientes elegíveis (n=36) passarão por avaliações na linha de base e serão alocados aleatoriamente em 2 grupos, cada um composto por 18 participantes. A randomização será feita por um pesquisador independente na plataforma de bioestatística do George and Fay Yee Center for Healthcare Innovation (CHI) da Universidade de Manitoba. A randomização será realizada utilizando código escrito na linguagem de programação estatística R (versão 3.5.3). Os tratamentos serão atribuídos com uma proporção de 1:1. Será preparado um total de 48 cartões de randomização, um conjunto de 24 para cada sexo. O cronograma de randomização será transferido para conjuntos de envelopes selados opacos. Após a visita inicial do participante, a equipe do estudo abrirá um envelope lacrado que conterá a alocação do participante. A ordem das intervenções será cega tanto para os investigadores quanto para os participantes. Os tratamentos serão administrados em sachês lacrados; o conteúdo do sachê será ocultado por uma parte externa, entregue à equipe do estudo rotulado como A ou B e distribuído aos participantes de acordo com o período de tratamento. Os tratamentos não serão revelados até que as análises sejam concluídas, a menos que seja necessário devido a eventos adversos durante o ensaio clínico. Haverá também uma revisão intermediária dos dados clínicos do participante por um nefrologista independente que não será cegado (consulte a seção "Responsabilidades do investigador qualificado").

Cálculo do tamanho da amostra

Um tamanho de amostra final de 30 participantes neste estudo será capaz de detectar uma diferença entre os tratamentos no sulfato de p-cresol total de 17,5 μmol/L, ou ~ 15% de alteração, a uma potência de 0,88 (alfa {{6} 0,05, bilateral), dada uma correlação pessoal de 0,79 [23] e um desvio padrão estimado de 45 μmol/L [9] para o p-cresol sulfato total. Uma queda de 30% ou mais nos solutos urêmicos seria considerada clinicamente significativa, justificando ensaios adicionais investigando essa intervenção prebiótica na DRC, e estamos confiantes de que seríamos capazes de detectar tal mudança caso ela ocorresse. Para contabilizar a perda de energia devido às desistências, recrutaremos 36 participantes.

Inclusão na análise

A análise primária será conduzida usando o conjunto de análise Todos os participantes (intenção de tratar). A análise primária será repetida no conjunto de análise Completers. Os dados demográficos e todas as outras medições de linha de base serão analisados ​​no conjunto Todos os participantes, bem como no conjunto Concluídos.

Conjunto de análise de concluintes: todos os participantes que concluíram o estudo.

Conjunto de análise de todos os participantes: todos os participantes randomizados.

Descontinuação/retirada dos participantes do tratamento experimental 

Cada participante tem o direito de se retirar do ensaio a qualquer momento. Os participantes podem interromper a participação no estudo a qualquer momento e devem entrar em contato com um membro da equipe de pesquisa para informá-los sobre sua decisão. Além disso, os investigadores podem descontinuar um participante do estudo a qualquer momento se considerarem necessário por qualquer motivo, incluindo gravidez, inelegibilidade (surgida durante o estudo ou retrospectivamente negligenciada na triagem), desvio significativo de protocolo, não cumprimento do protocolo, progressão da doença que resulte na incapacidade de continuar a cumprir o protocolo, retirada do consentimento e perda do seguimento.

A retirada não resultará na exclusão dos dados desse participante da análise. Como a análise primária será baseada em uma intenção de tratar, também haverá uma análise completa realizada.

Se um participante for retirado nas primeiras 4 semanas do teste, ele será substituído. Em caso de desistência do participante substituto, não haverá substituição posterior.

O motivo da retirada será registrado no CRF, se fornecido.

Remuneração

Os participantes serão remunerados em $ 200 por cada período concluído ou o valor rateado se desistirem do teste. Cada participante receberá US$ 400 no total se concluir o teste completo.

Os nomes e endereços dos participantes serão usados ​​para preparar, imprimir, enviar e manter registros financeiros ou cheques de remuneração. Portes pré-pagos e um envelope serão fornecidos ao participante com um formulário a exigir a sua assinatura aquando da receção do cheque de remuneração. Os participantes serão solicitados a devolver o formulário ao CDIC. Este registro será mantido por no máximo 7 anos.

Discussão

A DRC tem sido associada a alterações na ecologia microbiana intestinal, ou "disbiose", que podem contribuir para a progressão da doença. Indivíduos e animais com DRC exibem alterações profundas no ambiente intestinal, incluindo mudanças na composição microbiana, aumento do pH fecal e aumento dos níveis sanguíneos de metabólitos derivados de micróbios intestinais. Estudos recentes têm focado em abordagens dietéticas para alterar favoravelmente a composição das comunidades microbianas intestinais como um método de tratamento para DRC. O amido resistente (AR), um prebiótico que promove a proliferação de bactérias intestinais, como bifidobactérias e lactobacilos, aumenta a produção de metabólitos, incluindo ácidos graxos de cadeia curta, que conferem vários benefícios à saúde. Estudos em modelos animais e indivíduos com DRC mostram que a suplementação com RS atenua as concentrações de solutos de retenção urêmica, incluindo indoxil sulfato e p-cresol sulfato. Foi demonstrado que o amido de milho tipo 2 resistente à amilose com alto teor de fibra dietética fermentável (HAMRS2) altera o meio intestinal em modelos de ratos com DRC, levando a uma melhora acentuada da função renal. O RPS, que é um amido resistente a R2-, demonstrou aumentar bactérias degradadoras de carboidratos, como Bifidobacteria, e diminuir bactérias com atividade proteolítica, como E. coli [14, 17, 18]. O RPS também demonstrou reduzir as concentrações de toxinas urêmicas derivadas do microbioma intestinal em porcos [19]. Embora estudos em animais e humanos envolvendo amido resistente tenham mostrado a capacidade de alterar a microbiota intestinal e reduzir o número de toxinas urêmicas, há estudos limitados em pacientes com DRC [14].

Em um estudo realizado em indivíduos com DRC já em diálise, foi observada uma redução nas toxinas urêmicas após o consumo de amido de milho com alto teor de amilose por 6 semanas [20]. Amido de milho com alto teor de amilose é ~ 60 por cento de amido resistente por peso seco, enquanto o RPS a ser usado nesta proposta é ~ 70 por cento de amido resistente e ~ 10 por cento de outras fibras dietéticas [17]. Aqui, conduziremos um estudo randomizado duplo-cego cruzado de 2- período para investigar se o consumo de RPS como uma terapia adjuvante aos padrões atuais de tratamento da DRC reduzirá as toxinas urêmicas e os sintomas alterando a microbiota intestinal em pacientes com CKD.

Os resultados deste estudo aumentarão as evidências da eficácia do RPS em pacientes com DRC e formarão a base de um estudo multicêntrico randomizado controlado maior que testará o efeito do RPS no retardo da progressão da DRC e no início da diálise.

Gestão de dados

Dados de origem

Os documentos de origem são onde os dados são registrados pela primeira vez e de onde os dados do CRF dos participantes são obtidos. As entradas do CRF serão consideradas dados de origem se o CRF for o local da gravação original (por exemplo, não há outro registro escrito ou eletrônico de dados). Todos os documentos serão armazenados com segurança em condições confidenciais. Em todos os documentos específicos do estudo, além dos formulários de consentimento assinados, lista mestra e formulários de remuneração, o participante será referido pelo código do participante do estudo, não pelo nome.

Acesso aos dados

O acesso direto será concedido a representantes autorizados do patrocinador, da instituição anfitriã e das autoridades reguladoras para permitir monitoramento, auditorias e inspeções relacionadas ao estudo.

Gravação de dados e manutenção de registros

Todos os dados do estudo serão inseridos a partir do CRF em papel ou coletados por meio da plataforma REDCap da Universidade de Manitoba, e outros documentos de origem serão inseridos neste banco de dados REDCap. Os participantes serão identificados por um número e/ou código exclusivo específico do estudo neste banco de dados do REDCap. O nome do participante e qualquer outra informação de identificação não serão incluídos no banco de dados do REDCap, exceto o termo de consentimento livre e esclarecido assinado, formulário de remuneração e lista mestra do estudo. Os endereços residencial e de e-mail e números de telefone do participante serão coletados e vinculados à ID do estudo e ao nome do participante em uma lista principal de estudo físico/eletrônico que será usada para coordenar as atividades do estudo, como entregas em domicílio dos materiais do estudo, cheques de remuneração e comunicação com os participantes durante o julgamento. Essa lista principal será armazenada em um gabinete trancado no CDIC ou em uma unidade/computador compartilhado protegido por senha no CDIC. Os nomes e endereços dos participantes serão compartilhados com a equipe de entrega ou mensageiros durante o processo de entrega, bem como usados ​​para enviar cheques de remuneração para os participantes que não retirarem pessoalmente.

Os dados do estudo, sem identificar as informações pessoais dos participantes, serão armazenados em um ambiente de pesquisa seguro na Universidade de Manitoba usando o REDCap. O REDCap é implementado localmente pela plataforma Data Science no George & Fay Yee Center for Healthcare Innovation da Universidade de Manitoba. As visitas virtuais de estudo serão realizadas por meio da plataforma Microsoft Teams da Universidade de Manitoba, que é um serviço baseado em nuvem hospedado externamente. Os dados eletrônicos com informações pessoais de identificação do participante, como nome e informações de contato, serão protegidos por senha e armazenados em um arquivo Excel em um computador no CDIC. Registros eletrônicos de formulários de consentimento assinados serão armazenados no REDCap, bem como armazenados em um computador seguro protegido por senha/unidade compartilhada no CDIC ou em um armário trancado. Os formulários de consentimento assinados em papel serão armazenados em um armário trancado no CDIC. Outros registros de estudo serão organizados em um fichário resistente e mantidos no CDIC. O CDIC é protegido 24 horas por dia e tem acesso restrito.

Todos os registros de pesquisa experimental serão mantidos por 25 anos. Os CRFs em papel e os dados de origem serão mantidos em um recipiente de armazenamento trancado, além de qualquer informação de identificação pessoal no CDIC. Os arquivos em papel serão descartados pelo método de destruição de documentos confidenciais do CDIC.

Os dados eletrônicos serão desidentificados e retidos por 10 anos após o final do estudo. Os dados eletrônicos também podem ser compartilhados de forma não identificada com revistas acadêmicas para fins de publicação. Os dados podem ser armazenados pela revista acadêmica ou outros repositórios de acesso aberto sob uma política de acesso aberto, caso em que podem ser usados ​​por outros pesquisadores para análise de dados e fins de pesquisa. Os arquivos em papel serão descartados usando o método de destruição de documentos confidenciais.

Critérios para o encerramento do julgamento

O estudo continuará até que todos os participantes recrutados cheguem ao final de seu acompanhamento e os dados tenham sido coletados, processados ​​e limpos. Não há planos de rescisão antecipada.

Procedimento para contabilização de dados ausentes, não utilizados e espúrios

O número e a proporção de valores ausentes serão documentados no relatório do estudo clínico. Os valores ausentes não serão imputados, a menos que indicado de outra forma. As análises excluirão dados de participantes que tenham valores ausentes para qualquer variável necessária para a análise.

Quando os dados são observados como incomuns de uma forma que não pode ser explicada ou considerada errônea, as análises podem ser repetidas após a exclusão do registro envolvido. Essas análises adicionais serão apresentadas como análises de sensibilidade.

Procedimentos para relatar qualquer desvio(s) do plano estatístico original

Todos os desvios de protocolo documentados no banco de dados do ensaio clínico serão tabulados (se apropriado) e listados no relatório do estudo clínico.

Registro de eventos adversos

Dada a natureza da intervenção, é muito improvável que qualquer evento adverso esteja relacionado ao estudo. No entanto, todos os EAs ocorridos durante o estudo que forem observados pelos investigadores ou relatados pelo participante serão registrados no CRF, atribuídos ou não à intervenção do estudo.

As seguintes informações serão registradas: descrição, data de início e data final, gravidade e avaliação da relação com a intervenção do estudo. Informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário. Caso algum evento adverso seja relatado, os pacientes serão encaminhados para consulta na próxima visita clínica disponível ou dentro de 1 semana, o que ocorrer primeiro, e continuarão a ser acompanhados na clínica até que o EA seja resolvido.

A gravidade dos eventos será avaliada na seguinte escala: 1=leve, 2=moderada e 3=grave.

Os EAs considerados relacionados à intervenção do estudo, conforme julgado pelo investigador qualificado, serão seguidos até a resolução ou até que o evento seja considerado estável. Caso os EAs resultem na retirada do estudo, os pacientes que forem retirados devido a reação adversa ao tratamento também serão acompanhados pela clínica de DRC até que os EAs sejam resolvidos.

Relatórios de segurança

A equipe do estudo notificará EAs à Health Canada e aos chefes de departamento/instituição relevantes e ao REB da Universidade de Manitoba usando formulários de notificação apropriados.

Procedimentos de garantia de qualidade

O teste será conduzido pelo protocolo atualmente aprovado, GCP, regulamentos relevantes e procedimentos operacionais padrão.

O monitoramento regular pode ser realizado de acordo com o GCP. Os dados podem ser avaliados quanto à conformidade com o protocolo e precisão dos documentos de origem. Seguindo procedimentos operacionais padrão escritos, os monitores verificarão se o estudo clínico é conduzido e se os dados são gerados, documentados e relatados em conformidade com o protocolo, GCP e os requisitos regulatórios aplicáveis.

Abreviaturas

EA: Evento adverso; AR: Reação adversa; PI: Investigador principal; CRA: associado de pesquisa clínica; CRF: Formulário de Relato de Caso; GCP: Boas Práticas Clínicas; CT: Ensaios clínicos; TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido; REB: Conselho de Ética em Pesquisa; SAE: Evento adverso grave; SOP: procedimento operacional padrão

Agradecimentos

Gostaríamos de reconhecer e agradecer a Michelle DiNella, Sarah Curtis e à equipe do CDIC por apoiar a configuração deste estudo.

Declaração de Helsinque

O investigador/QI garantirá que este estudo seja conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki. NB. A Declaração de Helsinque de 2008 fornece detalhes sobre o que deve ser incluído em um protocolo: financiamento, patrocínio, afiliações e possíveis conflitos de interesse, incentivos para participar, compensação por danos e acesso pós-pesquisa a medicamentos e cuidados.

Comunicando

O investigador/QI deve enviar uma vez por ano durante o ensaio clínico um Relatório Anual de Progresso ao Conselho de Ética em Pesquisa em Saúde da Universidade de Manitoba. Além disso, uma notificação de fim do estudo será enviada ao Conselho de Ética em Pesquisa em Saúde da Universidade de Manitoba e à Health Canada.

Confidencialidade do participante

A equipe do estudo garantirá que o anonimato dos participantes seja mantido. Os participantes serão identificados apenas por um número de identificação do participante em todos os documentos do estudo e em qualquer banco de dados eletrônico, exceto no formulário de consentimento informado, lista mestra e formulário de remuneração. Todos os documentos serão armazenados de forma segura e acessíveis apenas pela equipe do estudo e pessoal autorizado. O julgamento cumprirá a Lei de Informações de Saúde Pessoal (PHIA) ou a Lei de Liberdade de Informação e Proteção da Privacidade (FIPPA) de Manitoba.

status de avaliação

Espera-se que este teste comece a recrutar em setembro de 2021 e continue até aproximadamente março de 2022. O número e a data do protocolo atual são a versão 3, 13 de junho de 2021.

Composição, funções e responsabilidades do centro coordenador

O PI (Dr. Mackay) e co-investigadores (Drs. Tangri e Mollard) serão responsáveis ​​pela supervisão. Um estudante de doutorado e um coordenador de pesquisa trabalharão juntos no dia-a-dia do estudo, incluindo recrutamento, triagem, agendamento, visitas de participantes, coleta de dados e entrada de dados. O Ph.D. o aluno se reportará diretamente ao PI (Dr. Mackay), e o coordenador da pesquisa estará em contato diário com o co-investigador que os supervisiona (Dr. Mollard). Um analista de dados será responsável por analisar os dados sob a supervisão dos Drs. Mackay e Tangri. O projeto será discutido com a equipe geral de pesquisa do CDIC durante uma reunião do grupo clínico a cada 2 semanas e durante reuniões quinzenais com a equipe de pesquisa do projeto para discutir detalhes específicos do projeto.

Contribuições dos autores

MS auxiliou na redação do manuscrito e na compilação de comentários e alterações de outros autores. KK ajudou na revisão do manuscrito. HW buscou aprovação ética e contribuiu com o manuscrito. RM, NT e DM elaboraram o protocolo do estudo e os critérios de seleção dos participantes, buscaram financiamento e aprovação ética, auxiliaram nas revisões do manuscrito e revisaram o manuscrito. Todos os autores contribuíram, leram, fizeram revisões críticas e aprovaram o manuscrito final antes da submissão.

Financiamento

Este estudo está sendo financiado pela Weston Family Microbiome Initiative e pelo Chronic Disease Innovation Center no Seven Oaks Hospital. Os produtos de tratamento usados ​​neste teste estão sendo fornecidos pela MSPrebiotic Inc. gratuitamente. Os financiadores não terão qualquer envolvimento no projeto, execução, análise de dados ou publicação do estudo. O patrocinador do estudo é a Universidade de Manitoba, da qual Dylan MacKay é a pessoa de contato.

Disponibilidade de dados e materiais

As publicações decorrentes deste estudo seguirão as recomendações do ICMJE para autoria. Os resultados deste estudo serão publicados em uma publicação revisada por pares e podem ser apresentados em conferências. Os resultados resumidos deste estudo serão carregados no registro ClinicalTrials.gov do estudo. Os dados não identificados serão disponibilizados a outros pesquisadores para atividades de síntese de conhecimento mediante solicitação razoável.

Declarações

Aprovação ética e consentimento para participar

O Bannatyne Campus Biomedical Research Board (BREB) em Winnipeg, Manitoba, Canadá, aprovou este protocolo de estudo (HS23161 (B2019:089). o protocolo está atualizado em ClinicalTrials.gov. A Health Canada emitiu o Aviso de Autorização para este estudo (arquivo nº 250522). Os participantes devem assinar pessoalmente e datar a versão aprovada mais recente do formulário de consentimento informado antes que qualquer procedimento específico do estudo seja realizado Este estudo está registrado em ClinicalTrials.gov (NCT04961164).

Consentimento para publicação 

Todos os participantes darão consentimento para publicar ou apresentar as informações coletadas durante o teste de forma que suas informações de identificação pessoal, como nome, endereço e número de telefone, não sejam reveladas.

Interesses competitivos

Todos os outros autores declaram que não têm interesses conflitantes.

Detalhes do autor

1 Centro de Inovação em Doenças Crônicas, Seven Oaks General Hospital, Winnipeg, MB, Canadá. 2 Departamento de Ciências da Nutrição Humana, Universidade de Manitoba, Winnipeg, MB, Canadá. 3 Departamento de Ciências da Saúde Comunitária, Universidade de Manitoba, Winnipeg, MB, Canadá. 4 Max Rady College of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canadá.

Referências

1. Arora P, Vasa P, Brenner D, Iglar K, McFarlane P, Morrison H, et al. Estimativas de prevalência de doença renal crônica no Canadá: resultados de uma pesquisa nacionalmente representativa. CMAJ. 2013;185(9):E417–23.

2. Ng JK, Li PK. Epidemia de doença renal crônica: como lidar com isso? Nefrologia (Carlton). 2018;23(Supl 4):116–20. PMID: 30298662.

3. Fujii H, Kono K, Nishi S. Características da doença arterial coronariana na doença renal crônica. Clin Exp Nefrol. 2019;23(6):725–32.

4. Collister D, Ferguson T, Komenda P, Tangri N. Os padrões, fatores de risco e previsão de progressão na doença renal crônica: uma revisão narrativa. Semin Nefrol. 2016;36(4):273–82. PMID: 27475658.

5. Beaudry A, Ferguson TW, Rigatto C, Tangri N, Dumanski S, Komenda P. Custo da terapia de diálise por modalidade em Manitoba. Jornal Clínico da Sociedade Americana de Nefrologia. 2018;13(8):1197–203. PMID: 30021819.

6. Aronov PA, Luo FJG, Plummer NS, Quan Z, Holmes S, Hostetter TH, et al. Contribuição colônica para solutos urêmicos. J Am Soc Nephrol. 2011;22(9):1769–76. PMID: 21784895.

7. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Papel do microbioma intestinal na uremia: um potencial alvo terapêutico. Jornal Americano de Doenças Renais. 2016;67(3):483–98. PMID: 26590448.

8. Simonsen E, Komenda P, Lerner B, Askin N, Bohm C, Shaw J, et al. Tratamento do prurido urêmico: uma revisão sistemática. Am J Kidney Dis. 2017; 70(5):638–55. PMID: 28720208.

9. Meijers BK, et al. P-Cresol e risco cardiovascular na doença renal leve a moderada. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(7):1182–9. PMID: 20430946.

10. Gao H, Liu S. Papel da toxina urêmica indoxil sulfato na progressão da doença cardiovascular. Ciências da Vida. 2017;185:23–9. PMID: 28754616.

11. Lisowska-Myjak B. Toxinas urêmicas e seus efeitos em múltiplos sistemas de órgãos. Nephron Clin Pract. 2014;128(3-4):303–11. PMID: 25531673.

12. Schulman G, Berl T, Beck GJ, Remuzzi G, Ritz E, Arita K, et al. Ensaios EPPIC randomizados controlados por placebo de AST-120 em CKD. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(7):1732–46. PMID: 25349205.

13. Hung SC, Kuo KL, Wu CC, Tarng DC. Sulfato de indoxil: um novo fator de risco cardiovascular na doença renal crônica. Jornal da Associação Americana do Coração. 2017;6(2):e005022. PMID: 28174171.

14. Snelson M, Kellow NJ, Coughlan MT. Modulação da microbiota intestinal por amido resistente como tratamento de doenças renais crônicas: evidências de eficácia e percepções mecanísticas. Adv Nutr. 2019;10(2):303–20. PMID: 30668615.

15. Birkett A, Muir J, Phillips J, Jones G, O'Dea K. O amido resistente reduz as concentrações fecais de amônia e fenóis em humanos. Am J Clin Nutr. 1996; 63(5):766–72. PMID: 8615362.

16. Smith EA, Macfarlane GT. Enumeração de bactérias colônicas humanas produtoras de compostos fenólicos e indólicos: efeitos do pH, disponibilidade de carboidratos e tempo de retenção no metabolismo de aminoácidos aromáticos dissimilatórios. J Appl Bacteriol. 1996;81(3):288–302. PMID: 8810056.

17. Alfa MJ, Strang D, Tappia PS, Graham M, van Domselaar G, Forbes JD, et al. Um estudo randomizado para determinar o impacto de uma composição de amido resistente à digestão no microbioma intestinal em adultos mais velhos e de meia-idade. Clin Nutr. 2018;37(3):797–807.

18. Baxter NT, Schmidt AW, Venkataraman A, Kim KS, Waldron C, Schmidt TM, et al. Dinâmica da microbiota intestinal humana e ácidos graxos de cadeia curta em resposta a intervenções dietéticas com três fibras fermentáveis. MBio. 2019. PMID: 30696735;10(1):e02566–18.

19. Losel D, Claus R. Efeitos dependentes da dose de amido de batata resistente na dieta na formação de escatol intestinal e acúmulo de tecido adiposo no porco. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2005;52(5):209–12. PMID: 15943603.

20. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Efeito do aumento da fibra dietética nos níveis plasmáticos de solutos derivados do cólon em pacientes em hemodiálise. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(9):1603–10. PMID: 25147155.

21. Pretorius CJ, McWhinney BC, Sipinkoski B, Johnson LA, Rossi M, Campbell KL, et al. Intervalos de referência e variação biológica de indoxil sérico total e livre e p-cresil sulfato medidos com um método rápido de detecção de fluorescência UPLC. Clin Chim Acta. 2013;419:122–6. PMID: 23428591.

22. Magoc T, Salzberg SL. FLASH: ajuste rápido de comprimento de leituras curtas para melhorar as montagens do genoma. Bioinformática. 2011;27(21):2957–63. PMID: 21903629.

23. Edgar RC. UPARSE: sequências OTU altamente precisas de leituras de amplicons microbianos. Métodos Nat. 2013;10(10):996–8. PMID: 23955772.

24. Edgar RC. Pesquise e agrupe ordens de magnitude mais rápido que o BLAST. Bioinformática. 2010;26(19):2460–1. PMID: 20709691.

25. Caporaso JG, Bittinger K, Bushman FD, DeSantis TZ, Andersen GL, Knight R. PyNAST: uma ferramenta flexível para alinhar sequências a um modelo de alinhamento. Bioinformática. 2010;26(2):266–7. PMID: 19914921.

26. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, et al. O QIIME permite a análise de dados de sequenciamento de comunidades de alto rendimento. Métodos Nat. 2010;7(5):335–6. PMID: 20383131.

27. Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree 2 – aproximadamente árvores de probabilidade máxima para grandes alinhamentos. PLOS UM. 2010;5(3):e9490. PMID: 20224823.

28. Paulson JN, Stine OC, Bravo HC, Pop M. Análise de abundância diferencial para pesquisas de genes marcadores microbianos. Métodos da Natureza. 2013;10(12):1200. PMID: 24076764–2.

29. Jari Oksanen FGB, Friendly M, Kindt R, Legendre P, McGlinn D, Minchin PR, et al. O pacote vegano, no pacote de ecologia comunitária; 2019.

30. Galili T. dendextend: um pacote R para visualizar, ajustar e comparar árvores de agrupamento hierárquico. Bioinformática. 2015;31(22):3718–20. PMID: 26209431.

31. Gu Z, Eils R, mapas de calor complexos de Schlesner M. revelam padrões e correlações em dados genômicos multidimensionais. Bioinformática. 2016;32(18): 2847–9. PMID: 27207943.

32. Morgan XC, Tickle TL, Sokol H, Gevers D, Devaney KL, Ward DV, et al. Disfunção do microbioma intestinal na doença inflamatória intestinal e tratamento. Genoma Biol. 2012;13(9):R79. PMID: 23013615.

33. Faust K, Sathirapongsasuti JF, Izard J, Segata N, Gevers D, Raes J, et al. Relações de co-ocorrência microbiana no microbioma humano. PLoS Comput Biol. 2012;8(7):e1002606. PMID: 22807668

Nota do editorA Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

【Para mais informações: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】