Um mecanismo de circuito que liga a aprendizagem passada e futura por meio de mudanças na percepção, parte 1

A formação de memória de longo prazo é energeticamente dispendiosa. Os mecanismos neurais que orientam um animal para identificar associações frutíferas trazem, portanto, importantes benefícios de sobrevivência. Aqui, elucidamos um mecanismo de circuito em Lymnaea, que permite à memória moldar a formação de novas memórias através de mudanças na percepção. Especificamente, o condicionamento clássico forte conduz a uma mudança positiva na percepção que facilita a aprendizagem robusta de uma associação fraca subsequente e de outra forma ineficaz.

A memória de longo prazo é um dos tipos de memória mais importantes do cérebro humano. É a base para as pessoas aprenderem novos conhecimentos e experiências em seu dia a dia. Através da memória de longo prazo, as pessoas podem compreender e lidar melhor com vários problemas da vida e melhorar sua inteligência e capacidade de raciocínio. Memória é a capacidade do cérebro humano de operar a memória, o que determina a quantidade e a qualidade da informação que as pessoas podem lembrar e salvar.

Existe uma relação inseparável entre memória de longo prazo e memória. Somente com uma memória melhor as pessoas poderão utilizar e aplicar melhor a memória de longo prazo e adquirir melhor conhecimento e experiência a partir dela. Ao mesmo tempo, a memória de longo prazo também pode promover a melhoria da memória. Porque se as pessoas aprendem frequentemente novos conhecimentos ao longo da vida e continuam a acumular e aplicar novos conhecimentos, podem melhorar gradualmente o seu nível de memória.

Para fazer com que a memória de longo prazo e a memória funcionem de maneira mais eficaz, as pessoas precisam prestar atenção a alguns métodos. Em primeiro lugar, preste atenção aos detalhes e atenção, e preste atenção e lembre-se de informações importantes tanto quanto possível no estudo, no trabalho e na vida. Em segundo lugar, você pode melhorar sua memória através de treinamento contínuo, como leitura, jogos ou exercícios regulares para melhorar a capacidade de memória do cérebro. Além disso, manter uma atitude positiva e curiosa, e estar disposto a aceitar constantemente novos conhecimentos e experiências também são fatores importantes para melhorar a memória e a memória de longo prazo.

Resumindo, a memória de longo prazo e a memória são um par de fatores que se reforçam mutuamente. Somente aproveitando plenamente ambos poderemos nos beneficiar mais na vida e exercitar nossa inteligência e capacidade de raciocínio. Portanto, aprendamos ativamente, prestemos atenção aos detalhes, permaneçamos curiosos, aceitemos novos conhecimentos e experiências e melhoremos constantemente a nossa memória e as capacidades da memória de longo prazo. Percebe-se que precisamos melhorar nossa memória. Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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As abordagens de dissecção de circuitos revelam a rede de controle neural responsável, caracterizada por um motivo de inibição mútua. Isso define o estado perceptual e atua como o controlador mestre para gerar novos aprendizados. A manipulação do circuito farmacológico in vivo substitui totalmente a aprendizagem de paradigma forte, mudando a rede para um estado mais receptivo para permitir a subsequente aprendizagem de paradigma fraco.

Assim, a mudança perceptual fornece um canal para ligar o armazenamento da memória passada e futura. Propomos que este mecanismo alerte os animais sobre períodos ricos em aprendizagem, diminuindo o limiar para nova aquisição de memória.

INTRODUÇÃO

A aprendizagem e a formação da memória de longo prazo (LTM) são processos importantes, mas energeticamente dispendiosos, particularmente para animais com um orçamento metabólico limitado (1, 2). Como tal, as estratégias neurais que poderiam ajudar a identificar as associações mais relevantes ou frutíferas provavelmente serão altamente benéficas para a sobrevivência. Os mecanismos neuronais para apoiar essa aprendizagem guiada, no entanto, não estão estabelecidos. Um candidato para ajudar a instruir a formação de uma nova memória é a experiência anterior de um animal, mas a forma como a aprendizagem passada e futura pode estar ligada é pouco compreendida.

Um insight potencial vem de estudos humanos que indicam que o aprendizado anterior ajusta a percepção por meio da modulação atencional, que orienta o processamento perceptivo em tarefas futuras e melhora o desempenho (3–5). Isto levanta a intrigante possibilidade de que as mudanças perceptivas possam ser um importante canal que serve para ligar a aprendizagem passada e a nova.

Modelos simples de invertebrados têm sido extensivamente explorados para elucidar mecanismos neurais fundamentais para aprendizagem e seleção de ações (6–14). Aqui, usamos Lymnaea, um sistema de moluscos estabelecido (15–22), para sondar diretamente a relação entre memória, percepção e novo aprendizado. Este animal pode formar rapidamente associações entre estímulos após uma única sessão de treino, com a memória resultante durando várias semanas (23, 24).

Os neurônios no sistema nervoso central são grandes, identificáveis ​​e acessíveis, e os circuitos subjacentes para a expressão da resposta condicionada foram extensivamente caracterizados (15, 25-27), tornando esta uma escolha atraente para estudos detalhados comportamentais e de nível de circuito. investigações. Aqui, submetemos os animais a dois tipos de paradigmas de condicionamento clássico apetitivo, um forte que induz um LTM estável e um fraco que não o faz. Quando apresentado sequencialmente (forte e depois fraco), o estímulo condicionado utilizado no paradigma de treino fraco produz subsequentemente uma resposta condicionada robusta.

Utilizando leituras comportamentais e eletrofisiológicas, demonstramos que, embora os estímulos utilizados durante o treinamento fraco sejam originalmente percebidos pelo animal como ambíguos/biestáveis ​​(tanto positivos quanto negativos), o forte aprendizado prévio muda essa percepção para um estado positivo estável. Identificamos também o microcircuito de controle responsável, demonstrando que ele funciona controlando as interações competitivas entre dois comportamentos alimentares antagônicos, permitindo que o limiar para associações positivas de aprendizagem seja alterado dinamicamente.

A replicação farmacológica da percepção alterada in vivo pode substituir totalmente a aquisição da memória forte, direcionando a rede para um estado mais receptivo para permitir novas associações positivas. Nosso estudo revela um mecanismo chave para acoplar a aprendizagem passada e futura através de mudanças na percepção. Nossa hipótese é que isso serve para sinalizar ao animal um ambiente potencialmente rico em aprendizagem, permitindo a formação de novas associações positivas com sinais que de outra forma seriam ignorados.

RESULTADOS

A aprendizagem anterior facilita a aquisição de novas memórias

Lymnaea forma memórias robustas e duradouras após apenas um único emparelhamento de um estímulo neutro e gratificante (23, 24). Aqui, exploramos esse sistema para examinar como diferentes eventos de aprendizagem interagem. Estabelecemos dois protocolos de treinamento diferentes: O primeiro utilizou um único pareamento de acetato de amila [AA; o estímulo condicionado (CS)] e 0,33% de sacarose [S; o estímulo incondicionado (US)], induzindo um LTM (17) que foi expresso como uma resposta alimentar aumentada ao CS testado 4 ou 24 horas após o treinamento (Fig. 1, A e B; fig. S1A; e filme S1).

Com base na robustez do resultado aprendido, classificamos este como um paradigma de treinamento “forte”. No segundo protocolo, pareamos um CS alternativo, gama-nonalactona (GNL), que não diferiu do AA em seu efeito como estímulo neutro (fig. S1B), com menor concentração de sacarose (s; {{2} },11%, EUA). Este emparelhamento foi insuficiente para induzir uma memória quando testado 1, 3, 4 ou 24 horas após o treino (Fig. 1C e Fig. S1C) e, portanto, foi classificado como um paradigma de treino "fraco". Em seguida, examinamos se as interações entre esses protocolos de treinamento poderiam influenciar o resultado da aprendizagem. Para isso, estabelecemos um paradigma de treinamento duplo no qual os animais recebiam o treinamento forte seguido, após um intervalo de 4-horas, pelo treinamento fraco (Fig. 1D). Notavelmente, usando este protocolo, descobrimos que um LTM robusto foi agora formado devido ao treinamento fraco (Fig. 1D e fig. S2A).

Este resultado não foi explicado pela generalização do estímulo, uma vez que o treinamento forte (AA + S) por si só não alterou a resposta do GNL em comparação com animais ingênuos (Fig. 1D e Fig. S2A). Além disso, a memória após treinamento forte (AA + S) não foi perturbada pelo treinamento fraco (GNL + s), confirmando que não ocorreu interferência retroativa entre as memórias (Fig. 1D e Fig. S2A). O efeito também não dependeu de qual CS foi utilizado no treinamento forte ou fraco; reverter o paradigma para usar GNL como CS no treinamento forte e AA como CS no treinamento fraco também produziu o mesmo resultado (fig. S2B). Num teste de persistência de memória de treino fraca após treino forte, demonstramos que o traço de memória ainda estava presente 48 horas depois (fig. S2C). A apresentação apenas do US forte 4 horas antes do treino fraco não aumentou a resposta GNL (fig. S2D), sugerindo que o efeito dependia especificamente da aquisição da memória forte anterior.

Para testar ainda mais a necessidade de aquisição prévia de memória forte, realizamos um paradigma de treinamento duplo no qual os animais receberam duas partes fracas de treinamento com 4 horas de intervalo (AA + s/ GNL + s ou GNL + s/AA + s) e descobrimos que havia não havia memória para nenhum dos CS (fig. S2E). A seguir, consideramos a importância do intervalo de tempo entre o treinamento forte e o fraco. Descobrimos que o treinamento fraco foi suficiente para induzir um LTM quando apresentado entre 30 minutos e 4 horas após um treinamento forte, sugerindo que existe uma janela de tempo pós-aprendizagem crítica na qual a nova aquisição de memória pode ser facilitada (fig. S3A).

Por último, determinamos a importância da ordem temporal do treinamento, especificamente se um treinamento forte poderia melhorar retroativamente um traço de memória induzido por um treinamento fraco. Descobrimos que o treinamento fraco foi insuficiente para induzir um LTM quando precedeu o treinamento forte em 4 horas (Fig. 1E e Fig. S3B), mostrando que a eficácia do treinamento fraco depende criticamente do treinamento forte anterior. Juntos, esses resultados sugerem que a aquisição e consolidação prévia de uma memória forte atuam para diminuir o limiar para uma nova aprendizagem apetitiva.

A aprendizagem anterior muda a percepção de um novo evento de aprendizagem

Como o forte aprendizado anterior melhora a formação de novas memórias? Dada a ordem estrita de treinamento necessária (forte seguido de fraco), levantamos a hipótese de que a memória forte pode estar mudando a percepção do animal da combinação CS + US durante o treinamento fraco subsequente, aumentando o valor positivo do treinamento fraco de tal forma que o a associação se torna aprimorada.

Para testar esta ideia, aproveitámos o facto de a percepção de um estímulo apresentado, de positivo a negativo, poder ser lida directamente em Lymnaea, quantificando o número de eventos de ingestão e egestão que ocorrem (Fig. 2A) (16) . Durante o emparelhamento CS + US no protocolo de treinamento fraco, os animais realizaram uma mistura de mordidas de ingestão e egestão, muitas vezes alternando entre os ataques dos dois comportamentos (Fig. 2B). Por outro lado, quando isto foi precedido por um treinamento forte, a proporção entre ingestão e ingestão foi significativamente maior (Fig. 2, C e D) e mais animais não realizaram nenhuma mordida de ingestão em resposta ao treinamento fraco (Fig. 2E).

Além disso, para examinar a estabilidade perceptiva durante o treinamento fraco, comparamos pares de mordidas provocadas durante a apresentação CS + US para determinar se eles alternavam entre os estados (ingerir/egest e egest/ingerir) ou permaneciam estáveis ​​(ingerir/ingerir e egest/egest) . Isto revelou uma redução significativa na probabilidade de transição entre estados, sugerindo que o treinamento anterior forte muda e estabiliza a percepção do treinamento (fig. S4, A a E). A apresentação do US de treinamento forte sozinho, 4 horas antes do treinamento fraco, não causou qualquer alteração nos comportamentos de ingestão/egestão em comparação aos animais que não receberam o US de treinamento forte, demonstrando que o valor energético da sacarose alta isoladamente durante o treinamento forte foi não é a fonte do preconceito em relação ao comportamento de ingestão (fig. S5, A a D).

Além disso, o treino fraco anterior (AA + s) 4 horas antes também não alterou a percepção do treino fraco subsequente, confirmando que a aquisição de uma memória forte do passado é necessária para alterar a percepção do treino fraco (fig. S5, A a D). Também descartamos a possibilidade de que o treinamento anterior forte ou fraco estivesse simplesmente alterando a capacidade de resposta ao CS ou US utilizado no treinamento fraco (fig. S6, A a D). Juntas, nossas descobertas demonstram que animais ingênuos percebem o CS + US usado durante o treinamento fraco como um estímulo ambíguo/biestável e que o treinamento forte anterior muda a percepção do animal do treinamento fraco para um estado estável, distorcendo a expressão comportamental para positiva (ingestão) versus comportamento negativo (egestão).

Mudanças na percepção de treinamento fraco são impulsionadas por mudanças no estado da rede

Em seguida, pretendemos identificar as alterações neurais subjacentes à mudança na percepção do CS + US usado durante o treinamento fraco que está correlacionado com a nova aquisição de memória. Isto é facilmente alcançável em Lymnaea graças aos circuitos neurais altamente acessíveis e bem definidos que controlam o seu comportamento alimentar. Especificamente, fizemos registros intracelulares do motoneurônio de alimentação de comutação de fase, B11, que fornece uma leitura da atividade relativa nos circuitos de ingestão e ingestão e, portanto, serve como uma medida in vitro do estado da rede interna (Fig. 2F). Em cérebros isolados, onde as vias sensoriais estavam ausentes, comparamos esta leitura em ambos os animais ingênuos versus aqueles que haviam recebido anteriormente um forte treinamento.

Correspondendo às nossas descobertas in vivo, as preparações de animais ingênuos mostraram muitos padrões de atividade rítmica conhecidos por estarem subjacentes aos ciclos de ingestão (egestão fictícia), enquanto aqueles que experimentaram um treinamento forte foram quase exclusivamente tendenciosos para a expressão eletrofisiológica dos ciclos de ingestão (ingestão fictícia; Fig. 2). , G a J e fig. S7A). Além disso, examinando pares de ciclos, descobrimos que as preparações ingênuas transitam entre os ciclos de ingestão e egestão em uma taxa mais elevada do que as preparações que receberam treinamento forte (fig. S7, B a E). As preparações que receberam treinamento prévio fraco não mostraram diferença significativa em seus programas motores fictícios em comparação com as preparações ingênuas (fig. S7, F a K). Isto fornece evidências convincentes que sugerem que um treinamento forte provoca uma mudança e estabilização induzidas pela aprendizagem no estado da rede.

Em seguida, testamos se o treinamento intenso alterava a “responsividade” do circuito de alimentação. Para fazer isso, estimulamos o nervo labial medial (MLN), uma via de projeção que transporta informações quimiossensoriais das estruturas labiais para o sistema nervoso central (SNC) (28), que é conhecido por impulsionar uma forte alimentação fictícia (29). Esta estimulação não codifica informações específicas sobre a natureza do estímulo, mas ativa todas as projeções quimiossensoriais, permitindo-nos testar se o treinamento forte induziu um efeito de sensibilização generalizado, independentemente da sugestão apetitiva. Monitoramos isso no B9, um motoneurônio que fornece uma leitura dos ciclos de alimentação no circuito, e na célula gigante cerebral (CGC), um neurônio modulador chave identificado que recebe excitação de sinais apetitivos (30). Descobrimos que nem o número de ciclos de alimentação nem a frequência de pico de CGC foram significativamente diferentes entre as preparações ingênuas e treinadas (fig. S8, A a D) após a estimulação do nervo labial.

Juntos, estes resultados demonstram que o treinamento forte não provoca uma sensibilização generalizada do animal que aumenta as respostas aos estímulos apetitivos. Em vez disso, há uma mudança induzida pelo aprendizado no estado da rede após um forte treinamento que direciona a rede para a geração de ciclos de ingestão. Propomos que isto esteja subjacente à percepção alterada que é observada nestes animais, aumentando por sua vez a sua capacidade de adquirir novas memórias.

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